移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病

移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病

北京大學(xué)人民醫(yī)院血研所黃曉軍

提綱發(fā)生機(jī)理:與EBV感染有關(guān)臨床表現(xiàn):復(fù)雜診斷:病理

免疫組化治療:移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病不是單一疾病綜合征:包括異常增生(炎性或反響性)和淋巴細(xì)胞惡性增生,可以為良性自限性也可能為侵襲性,廣泛彌散性疾病約90%為B細(xì)胞來(lái)源BMT多源自供者,實(shí)體器官移植多來(lái)自受者90%~95%包含EBVPTLD分類1.早期病變反響性漿細(xì)胞過(guò)度增生傳染性單核細(xì)胞增多癥樣2.多形性PTLD3.單形性PTLD〔據(jù)淋巴瘤類型分類〕B細(xì)胞腫瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤〔免疫母細(xì)胞性、中心母細(xì)胞性、間變性〕Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤漿細(xì)胞淋巴瘤漿細(xì)胞瘤樣病變T細(xì)胞腫瘤周圍T細(xì)胞淋巴瘤，無(wú)其他特征4.霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤樣PTLD

T-細(xì)胞腫瘤：3~12.5%

皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤肝脾-T細(xì)胞淋巴瘤NK/T細(xì)胞淋巴瘤T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病周圍T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多因素參與EBV感染(原發(fā)或激活)是主要的因素受者因素為免疫監(jiān)視功能受損來(lái)自移植物的慢性抗原刺激也起作用高危因素:特殊的移植器官;種類,免疫移植劑的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間;急性排斥的發(fā)生和嚴(yán)重程度不同類型移植中PTLD的發(fā)生率移植類型發(fā)生率(%)腎1~4肝2心臟2~10心肺聯(lián)合5~9腸19骨髓受者1~2T細(xì)胞清除24BMT患者PTLD的高危因素EBV-PTLDRR抗CD3抗體43.2T-cell去除12.7ATG6.4URD或>=2MMRD4.1aGVHD:II-IV1.9

PTLD發(fā)生時(shí)間

１個(gè)月內(nèi)至數(shù)年47%<6m,62%<1yr,90%<5yrs.最晚+25yrs晚期較少EBV(+),50%ofEBV(+)在<+6m,EBV(-)PTLDs至+５年缺乏50%T-cellPTLDs不常見(jiàn)，多發(fā)生較晚臨床特點(diǎn)與初次EBV感染相關(guān)的多數(shù)腫瘤發(fā)生在移植后6-12個(gè)月內(nèi),多伴IM-LIKE發(fā)熱,全身或局部淋巴腺病

而EBV血清(+)多在移植數(shù)年后出現(xiàn)結(jié)外腫瘤PTLD臨床特點(diǎn)與普通淋巴瘤不同PTLD臨床表現(xiàn)各種各樣發(fā)熱,全身淋巴腺體腫大,更嚴(yán)重的上呼吸道病癥,包括梗阻,呼吸衰竭,數(shù)天內(nèi)進(jìn)展為多器官功能衰竭發(fā)生在1年以后的,腫瘤多為局部和更惰性診斷活檢病理免疫組化:病毒抗原,LMP-1或EBNA-2不能做為是否與病毒有關(guān)的證據(jù);有時(shí)只表達(dá)EBNA-1(未普遍開(kāi)展)流氏細(xì)胞分析:CD19+,CD20+,限制性輕鏈表達(dá)早期病變特點(diǎn)不同程度保存了受累組織的結(jié)構(gòu)PH為大量漿細(xì)胞增生,極少免疫母細(xì)胞IM-like具有IM典型的形態(tài)學(xué)特征多發(fā)生在年輕人\兒童和未感染過(guò)EB的患者,多侵犯淋巴結(jié)或扁桃腺,很少結(jié)外，扁桃腺腫大多見(jiàn)可自然消退或隨著減免疫抑制劑而消退也可以致命,有的進(jìn)展為多形或單形PTLD單形性B細(xì)胞PTLD按組織結(jié)構(gòu)破壞和細(xì)胞形態(tài)足可診斷淋巴瘤,并表達(dá)B細(xì)胞抗原,按照淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)分類在診斷時(shí)要顯示出PTLD結(jié)構(gòu)破壞／浸潤(rùn)，結(jié)外瘤性生長(zhǎng)，并變形細(xì)胞聚集認(rèn)識(shí)到變異的細(xì)胞形態(tài)各樣是很重要的，奇異或多核，漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化中單形性并非指細(xì)胞完全一致，而指絕大多數(shù)細(xì)胞是變異的霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤樣PTLD診斷依據(jù)經(jīng)典的形態(tài)和免疫分型診斷EBV-DNA拷貝高病毒負(fù)荷檢測(cè)可以用全血\血清或血漿,細(xì)胞外游離的DNA是否反響感染病毒的存在或只是死細(xì)胞釋放出的DNA尚不清楚血清EBV-DNA檢測(cè)可以用來(lái)檢測(cè)EBV相關(guān)腫瘤的療效治療停免疫抑制劑：BMT中效果差抗病毒藥:抑制裂解的病毒復(fù)制,對(duì)潛伏感染無(wú)效

阿爾法干擾素放療和化療或手術(shù)免疫治療：CTL抗CD20抗體,CD21抗體,CD24抗體,抗il-6抗體化療無(wú)最正確方案基于傳統(tǒng)NHL的方案存活率低于20%CHOP,ProMACE-CytaBOMorEPOCH，緩解率達(dá)75%R和R－CHOP比較研究在進(jìn)行中〔德國(guó)，法國(guó)等，多中心〕抗B細(xì)胞抗體

CD21+CD24BMTCR61-75%,OS35%,實(shí)體器官50–58%

Rituximab

用于32例實(shí)體器官移植后PTLD，有效率65%,停藥中位７個(gè)月２例復(fù)發(fā)Rituximab-預(yù)防性治療入組條件：去T異基因移植；移植后血漿EBV-DNA≥1000拷貝/毫升檢測(cè)的49例患者，17例EBV-DNA≥1000拷貝/ml。15/17例預(yù)防，中位時(shí)間113天〔41-202天〕；14/15達(dá)CR，中位有效時(shí)間8天〔1-46天〕；1/15無(wú)效，在2次rituximab治療和DLI后達(dá)CR。2/17例預(yù)防前已發(fā)生PTLD，2次Rituximab治療后達(dá)CR。與歷史對(duì)照組相比，PTLD明顯降低〔18%±9%vs.49%±11%〕，消除了PTLD死亡率〔0%vs.26%±10%〕Blood.2002;99:4364-4369EBV特異性CTL預(yù)防及治療114例101例預(yù)防13例治療90例由于采用去T移植，另11例由于具有發(fā)生PTLD的高危因素，如XLP或EBV淋巴瘤病史移植后活檢確診，或EBV-DNA水平升高伴淋巴瘤的病癥、體征或影像學(xué)證據(jù)〔如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、影像學(xué)改變或LDH增高〕Blood.2023;115:925-935中位隨訪期10.5年101例預(yù)防組患者，0例發(fā)生PTLD。42例未預(yù)防的對(duì)照組患者有5例〔11%〕發(fā)生了PTLD。13例治療組患者，11例達(dá)CR，隨訪期無(wú)復(fù)發(fā)；2例無(wú)效死于EBV相關(guān)性淋巴瘤；1例死于治療8天后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Blood.2023;115:925-935Rituximab與EBV特異性CTL對(duì)1999-2023年所發(fā)表的文章、摘要和會(huì)議資料進(jìn)行總結(jié)分析TransplInfectDis2023;11:383-392治療方法總例數(shù)有效率Rituximab預(yù)防性治療341306（89.7%）Rituximab的應(yīng)用常聯(lián)合其他治療Rituximab治療PTLD14692（63%）CTL預(yù)防性治療135127（94.1%）大部分的病例是單一治療CTL治療PTLD1715（88.2%）其他治療方法TransplInfectDis2023;11:383-392治療方法總例數(shù)有效率免疫抑制劑減量7643（56.6%）大部分都聯(lián)合其它治療措施治療DLI3916（41.0%）大部分都聯(lián)合其它治療措施化療154（26.7%）大部分都聯(lián)合其它治療措施西多福韋聯(lián)合Rituximab預(yù)防性治療4237（92.5%）所有的病例都聯(lián)合其他治療措施抗病毒藥物6221（34.4%）患者1M/18，B-ALLCR1父供子半相合HSCT+71d發(fā)熱多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大咽無(wú)紅腫及白苔胸部CT：縱膈新發(fā)淋巴結(jié)腫大EBV抗原+，肝腎功能正常常規(guī)抗感染無(wú)效淋巴結(jié)活檢淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞，可見(jiàn)大片出血壞死，期間可見(jiàn)彌漫浸潤(rùn)的淋巴樣細(xì)胞，細(xì)胞小至中等大小，染色質(zhì)細(xì)膩。免疫組化染色結(jié)果：CD3〔-〕CD20〔+〕CD43〔+〕CD45RO(-)Ki-67〔40%+〕TDT(-)CD79a〔+〕MPO〔-〕EBV(LMP1)局部細(xì)胞+，EBER局部細(xì)胞+診療經(jīng)過(guò)淋巴結(jié)腫大DLIDLIDex7.5mgDex5mg淋巴結(jié)縮小Dex3mg2次DLIMNC各為0.07、0.09×108/Kg患者215/MALLCR1父供子半相合HSCT+5m復(fù)發(fā)MTX1g+DLICR+172dDLI+7d發(fā)熱T38-39℃咳痰扁桃體腫大+184dDLI+19d腹股溝疼痛+186dDLI+21d頸部、下頜腫脹四肢充血性斑丘疹B超示多發(fā)淋巴結(jié)腫大PO257mmHgEBV-DNA+肝腎功能正常胸片：右肺野見(jiàn)大片狀高密度影常規(guī)抗感染無(wú)效

臨床考慮：PTLD？診療經(jīng)過(guò)腹股溝痛、頸部下頜腫脹Dex5mgDLI+Dex2mg淋巴結(jié)迅速縮小至消失DLI+Dex3mg×3d后減量PO286mmHg，咳痰減輕扁桃體腫大PO257mmHg，咳痰2次DLIMNC均為0.5×108/Kg患者329/FPh+B-ALLCR1同胞半相合HSCT+29d發(fā)熱T38.5-39.9℃無(wú)其他不適多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大肝腎功能正常EBV抗原+，AdV抗原－，CMV抗原+外周血免疫分型異常淋系表型：1、表達(dá)CD7st,CD2,CD3dim，CD5,CD8dim,CD4,CD45dim，但CD117,CD33,TdT,CD10,CD19均陰性細(xì)胞占6.81%2、表達(dá)CD7,CD2,CD3dim,CD5,CD8dim，但CD117,CD33,CD34，TdT,CD10,CD19均陰性細(xì)胞占42.42%上述兩種均似為異常T淋巴細(xì)胞

診療經(jīng)過(guò)常規(guī)抗感染DLI可耐淺表淋巴結(jié)縮小MNC1.08×108/Kg

供者淋巴細(xì)胞輸注治療異基因造血干細(xì)胞移植后EBV相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖性疾病黃曉軍*劉開(kāi)彥許蘭平劉代紅陳歡韓偉王昱王婧石紅霞方法非體外去THSCT，CSA+MTX+MMF臨床或病理診斷PTLD首選原供者，次選直系親緣供者控制單個(gè)核細(xì)胞〔PBMC〕在8/kg采集的靜態(tài)淋巴細(xì)胞或凍存的PBSC原根底免疫抑制劑預(yù)防GVHDsexage疾病預(yù)處理供者1M16B-ALL-CR1BUCY/ATG父供子3/62F29Ph+-ALL-CR1BUCY/ATG堂妹供姐3/63F16B-AL-CR2BUCY/ATG母供女3/64M15ALLBUCY/ATG父供子4/65M18ALLBUCY/ATG父供子3/66M29Ph+-ALLBUCY/ATG同胞3/67F31T-ALLBUCY/ATG母女供4/68*M9AML-M2BUCY/ATGCBT9*F17B-ALLBUCY/ATGURD*半相合親緣供者的淋巴細(xì)胞患者一般資料時(shí)間癥狀血EBV1+180高熱,頸淋巴結(jié)大(+)2+29高熱，多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大(+)3+70高熱，多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大，肺(+)4+172高熱，頸淋巴結(jié)大，扁桃腺腫大，肺(+)5*+71高熱,頸淋巴結(jié)大,縱隔淋巴結(jié)大,腹瀉(-)6+41高熱,多發(fā)淺淋巴結(jié)大,肺部影象改變,胸水,下肢痛(+)7+130高熱，咳嗽，腹瀉(+)8**+97d高熱，頸淋巴結(jié)大，扁桃腺腫大，肺,脾,胃,腸(+)9+40高熱，頸淋巴結(jié)大，扁桃腺腫大，肝功異常，異淋(+)*病理：EBV(LMP1)局部細(xì)胞+，EBER局部細(xì)胞+多形性PTLD**病理：彌漫大B-NHL患者臨床表現(xiàn)結(jié)果9例PTLD患者輸注PBMC13例次輸入細(xì)胞中位數(shù)：

MNC0.8(0.16-1.03)x108/kgCD3+T淋巴細(xì)胞4.2(1.6-5.7)x107/kg

細(xì)胞來(lái)源：7例采用了原親緣供者2例URD采用了直系半相合供者

患者時(shí)間MNCX108/kgCD3+X107/kg療效1+265PBMC0.782.0CR2+41PBMC0.16NTCR3+80+81PBMCPBMC0.291.031.65.7CR4+202+205PBMCPBMC0.50.52.02.0CR5+77d+78dPBMCPBMC0.520.82.74.2CR6+41+54PBSCPBSC1.01.04.44.4CR7+130PBSC1.04.2PR8+167PBMC1.05.3NE9+70+73PBMCPBMC0.870.554.12.6NE供者淋巴細(xì)胞輸注及療效患者起效時(shí)間及其描述

血

EBV1+3d天T下降，+4d正常，LN縮小EBV（-）224hrsT正常，2周LN縮小

EBV（-）324hrs下降，+4d

T正常，LN縮小EBV（-）胸腔積液消失，咳嗽減輕424hrsT正常，LN縮小，一周LN正常+4dEBV(-)

胸片和血氧改善548hrsT降至正常，11dLN縮小EBV仍（-）6+5dT下降，+7d正常，+8dLN消失，+2dEBV(-)7+48hrsT下降，+4dLN縮小

EBV未轉(zhuǎn)陰848hrs高峰T下降，72hrs正常，扁桃腺有縮小，EBV未復(fù)查924hrsT正常，肝功正常，LN稍小，第三天T上升，+3dEBV(+)療效結(jié)果半相合HSCT7例有效100%(7/7)，CR率85.7%(6/7)退熱時(shí)間中位2d〔1-5d〕淋巴結(jié)縮小時(shí)間中位6d〔1-14d〕GVHD發(fā)生率85.7%(6/7)，均為輕中度無(wú)病存活3例，時(shí)間分別為DLI+40m、25m、5m結(jié)果非親緣HSCT2例采用了半相合供者的外周血白細(xì)胞僅獲得短暫局部療效一例死亡，一例失訪DLI相關(guān)毒性DLI輸注過(guò)程中無(wú)不良反響可評(píng)估GVHD的7例患者,發(fā)生GVHD6例〔I度1例，II度4例，局限慢性1例〕，發(fā)生率85.7%〔6/7〕，均得到滿意控制隨訪5例患者死亡,3例死于白血病復(fù)發(fā)，1例死于顱內(nèi)感染放棄，1例死于消化道出血放棄1例失訪3例患者存活〔3/9，33.3%〕，存活時(shí)間分別為DLI+40m，25m和5mPBMC輸注治療HSCT后EBV-PTLD

MRD4例，URD1例，均體外免疫毒素去TATG+MP預(yù)防排斥，無(wú)預(yù)防GVHD措施病理證實(shí)PTLD5例，均為單形性惡性淋巴瘤供者來(lái)源，B細(xì)胞來(lái)源，EBV(+)診斷PTLD后〔+93~140d〕予原供者約1x106/kg