藥理學(xué)-第二章-藥代動(dòng)力學(xué)課件

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Chapter2Pharmacokinetics

體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律是應(yīng)用藥物體內(nèi)ADME過(guò)程藥物體內(nèi)ADME過(guò)程體內(nèi)過(guò)程的分類吸收absorption分布distribution代謝

metabolism排泄elimination體內(nèi)過(guò)程的分類吸收absorption藥物體內(nèi)過(guò)程的意義：TherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物體內(nèi)過(guò)程的意義：TherapeuticPrincipl藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化組織器官SYSTEMIC游離型藥結(jié)合型藥吸第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：（一）濾過(guò)（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）特點(diǎn)：——影響轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素：脂溶性（極性、解離性）①無(wú)需載體②無(wú)需耗能③無(wú)飽和現(xiàn)象④無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象⑤膜兩側(cè)濃度達(dá)平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：①無(wú)需載離子障的原理

非離子型藥物易于通過(guò)生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)。

離子障的原理非離子型藥物易于通過(guò)生物膜，而離子型藥物則被簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）脂質(zhì)雙分子層簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）脂質(zhì)雙分子層影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：藥物所在環(huán)境的PH值在酸性環(huán)境中解離度減小在堿性環(huán)境中解離度減小影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：藥物所在環(huán)境的PH值在酸性環(huán)境中解離度減pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受pKa值及所在溶液的pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：特點(diǎn)：2、易化擴(kuò)散：特點(diǎn)：①需載體②需耗能③有飽和現(xiàn)象④有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象⑤膜一側(cè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止。①需載體②不耗能

③有飽和現(xiàn)象④有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象⑤膜兩側(cè)濃度達(dá)平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡。（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：特點(diǎn)：①需載體(四)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）(四)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)二、影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜的因素（一）藥物的解離度和體液的酸堿度（二）藥物的濃度差以及細(xì)胞膜的通透性、面積和厚度（四）血流量（五）細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)厚度二、影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜的因素（一）藥物的解離度和體液的酸堿度第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收(Absorption)指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收(Absorption)吸收血管內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚吸收血管內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程（一）口服——主要吸收部位在小腸首過(guò)消除（firstpasselimination）口服藥物在吸收過(guò)程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶的滅活代謝，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少的現(xiàn)象。Inferiormesentericvein（一）口服——主要吸收部位在小腸首過(guò)消除（firstpas其他給藥途徑（二）吸入（三）局部用藥（四）舌下給藥（五）注射給藥其他給藥途徑（二）吸入藥物在血循環(huán)中存在的形式：游離型藥物*結(jié)合型藥物（藥物-蛋白）藥物在血循環(huán)中存在的形式：游離型藥物*二、分布(Distribution)影響因素（一）血漿蛋白結(jié)合率特點(diǎn)：結(jié)合疏松可逆競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象（二）器官血流量（三）組織細(xì)胞結(jié)合（四）體液PH值和藥物的解離度血漿蛋白二、分布(Distribution)影響因素（一）血漿蛋白

（五）體內(nèi)屏障

1.血腦屏障2.胎盤屏障3.血眼屏障

（五）體內(nèi)屏障

1.血腦屏障2.胎盤屏障3.血眼屏障AChEP-450三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(biotransformation)1、轉(zhuǎn)化方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結(jié)合2、代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導(dǎo)↓抑制AChEP-450三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(biotransf細(xì)胞色素P450單氧化酶系細(xì)胞色素P450單氧化酶系四、排泄(Excretion)藥物的排泄途徑２、膽汁排泄

肝腸循環(huán)３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、淚水１、腎排泄腎小球?yàn)V過(guò)腎小管主動(dòng)分泌腎小管被動(dòng)重吸收四、排泄(Excretion)藥物的排泄途徑２、膽汁排泄第三節(jié)房室模型（compartmentmodels）根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點(diǎn)對(duì)機(jī)體進(jìn)行抽象進(jìn)行劃分。目前常用房室模型有：1、開(kāi)放性一室模型

(openonecompartmentmodel)2、開(kāi)放性二室模型

(opentwocompartmentmodel)3、開(kāi)放性多室模型

(openmulti-compartmentmodel)第三節(jié)房室模型（compartmentmodels）根據(jù)外周室一室模型與二室模型比較OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10外周室一室模型與二室模型比較Onecompartment靜注一室模型時(shí)-量關(guān)系曲線積分得：取對(duì)數(shù)CtlgCtke/2.303****靜注一室模型時(shí)-量關(guān)系曲線積分得：取對(duì)數(shù)CtlgCtke/2靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgc消除項(xiàng)分布項(xiàng)Aβα靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時(shí)間變化而改變，此動(dòng)態(tài)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程，稱為動(dòng)力學(xué)過(guò)程或速率過(guò)程。第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程導(dǎo)致在不同器官、組速率類型

藥物體內(nèi)過(guò)程轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Michaelis-Menten公式（酶反應(yīng)動(dòng)力學(xué)）Ficks定律零級(jí)速率米-曼速率一級(jí)速率速率類型藥物體內(nèi)過(guò)程轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Michael1、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)2、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)3、米-曼動(dòng)力學(xué)1、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)2、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)3、米-曼動(dòng)力學(xué)米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（一）

此時(shí)：C<<Km（一級(jí)動(dòng)力學(xué)）當(dāng)藥物濃度極小時(shí):米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（一）此時(shí)：C<<K米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（二）

此時(shí)：C>>Km（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）當(dāng)體內(nèi)藥物濃度極大時(shí)米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（二）此時(shí)：C>>K一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。即血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多。

dC/dt=－keC1=－keC

ke為消除速率常數(shù)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定比消除）

（first-ordereli一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定比消除血中藥物消除速率與血中藥物濃度的一次方成正比。（2）半衰期恒定

t1/2=0.693/ke（3）按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)5個(gè)

t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時(shí)量曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定比消除血中藥物消除速率與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級(jí)方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)。dC/dt=－k0C=－k0

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定量消除）

（zero-orderelim零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它與初始血藥濃度

(給藥量）有關(guān)，劑量越大，t1/2

越長(zhǎng)。t1/2=0.5C0/k0。（3）時(shí)量曲線下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定量消除第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系時(shí)間代謝排泄相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相一、一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系時(shí)間代謝排泄相Cmax潛由時(shí)-量曲線與坐標(biāo)橫軸圍成的面積稱為曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)，它與藥物吸收的總量成正比。時(shí)間血藥濃度(mg/L)由時(shí)-量曲線與坐標(biāo)橫軸圍成的面積稱為曲線下面積(ar一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積血管內(nèi)給藥一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積血管內(nèi)給藥?kù)o注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgct消除項(xiàng)分布項(xiàng)βAα靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgct消除項(xiàng)分布二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度t

Css.maxt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2c

Css.min二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度tCss.maxt1/2t1/2第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)第六節(jié)藥物代謝動(dòng)學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（half-life，t1/2）lgCtke/2.303****絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級(jí)速率消除Blgct消除項(xiàng)分布項(xiàng)βAα一室模型二室模型第六節(jié)藥物代謝動(dòng)學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（half-lift1/2的意義反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；一次用藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物基本清除干凈；按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長(zhǎng)效為8～24h，超長(zhǎng)效為>24h；肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。t1/2的意義反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，血濃度（或體存量）

已接近達(dá)到最大值的97%，可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時(shí)間與每次用藥劑量不影響達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。即經(jīng)1half-life…………..達(dá)50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的半衰期積分得：1、半衰期(half-lifetime，t1/2)

指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的半衰期積分得：1、半衰期(half-life零級(jí)速率消除藥物的半衰期積分得：因此，按零級(jí)速率消除的藥物，t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變。零級(jí)速率消除藥物的半衰期積分得：因此，按零級(jí)速率消除的藥物，StoppingdrugswithdifferenthalflivesDrugconcentrationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYZoneofpotentialreplicationStoppingdrugswithdifferent二、清除率(CL)血漿清除率(plasmaclearance，CL)是肝、腎和其他器官的藥物清除率的總和，指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿的藥物被清除干凈。二、清除率(CL)血漿清除率(plasmaclear三、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)2、

指體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到的藥物占據(jù)的體液容積（單位為:L或L/kg)。Vd的意義：反映藥物分布到體內(nèi)各部位的能力；反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，用于藥量計(jì)算；

三、表觀分布容積(apparentvolumeofdiVd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10—20L表示藥物分布于全身體液Vd>40L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)Vd值與藥物分布范圍Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd值與藥物分布范圍Vd值與藥物分布范圍藥物Vd(L/kg)分布范圍甘露醇0.06血液內(nèi)鏈霉素0.25細(xì)胞外液異煙肼0.67全身體液氯喹115在部分組織（臟器）中蓄積A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd值與藥物分布范圍藥物Vd(L/kg)分布范圍甘露醇Vd用于給藥方案設(shè)計(jì)及調(diào)整

對(duì)于某一具體藥物而言，Vd為已知常量，而治療所需的有效濃度（C）也是清楚的，所以可以據(jù)此計(jì)算或調(diào)整所需治療劑量。Vd用于給藥方案設(shè)計(jì)及調(diào)整對(duì)于某一具體藥物而言，V四、生物利用度(F)生物利用度(bioavailability，F(xiàn))是指藥物經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)。絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度四、生物利用度(F)生物利用度(bioavailabilit第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化在靜脈滴注給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)：

二、維持量一、靶濃度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化在靜脈滴注給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)：二、三、負(fù)荷劑量（loadingdose）以固定間隔連續(xù)分次給藥時(shí)：負(fù)荷劑量=Ass.max

當(dāng)給藥間隔為t1/2時(shí)，負(fù)荷劑量=2D0三、負(fù)荷劑量（loadingdose）以固定間隔連續(xù)分次給藥理學(xué)-第二章-藥代動(dòng)力學(xué)課件ct(css)max(css)minτττττMECMTC首劑給負(fù)荷劑量ct(css)max(css)minτττττMECMTC四、個(gè)體化治療根據(jù)：F、CL、Vss和T1/2普奈洛爾：血藥濃度相差4-25倍。制定合理的給藥方案：①確定靶濃度②給據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和病理生理特點(diǎn)③計(jì)算④給據(jù)計(jì)算所得給藥⑤根據(jù)計(jì)算，估計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)血濃度⑥根據(jù)臨床反應(yīng)，修訂靶濃度⑦修正靶濃度后，再?gòu)蘑圩銎?。四、個(gè)體化治療根據(jù)：F、CL、Vss和T1/2第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Chapter2Pharmacokinetics

體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律是應(yīng)用藥物體內(nèi)ADME過(guò)程藥物體內(nèi)ADME過(guò)程體內(nèi)過(guò)程的分類吸收absorption分布distribution代謝

metabolism排泄elimination體內(nèi)過(guò)程的分類吸收absorption藥物體內(nèi)過(guò)程的意義：TherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物體內(nèi)過(guò)程的意義：TherapeuticPrincipl藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化組織器官SYSTEMIC游離型藥結(jié)合型藥吸第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：（一）濾過(guò)（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）特點(diǎn)：——影響轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素：脂溶性（極性、解離性）①無(wú)需載體②無(wú)需耗能③無(wú)飽和現(xiàn)象④無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象⑤膜兩側(cè)濃度達(dá)平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：①無(wú)需載離子障的原理

非離子型藥物易于通過(guò)生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)。

離子障的原理非離子型藥物易于通過(guò)生物膜，而離子型藥物則被簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）脂質(zhì)雙分子層簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）脂質(zhì)雙分子層影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：藥物所在環(huán)境的PH值在酸性環(huán)境中解離度減小在堿性環(huán)境中解離度減小影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：藥物所在環(huán)境的PH值在酸性環(huán)境中解離度減pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受pKa值及所在溶液的pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：特點(diǎn)：2、易化擴(kuò)散：特點(diǎn)：①需載體②需耗能③有飽和現(xiàn)象④有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象⑤膜一側(cè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止。①需載體②不耗能

③有飽和現(xiàn)象④有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象⑤膜兩側(cè)濃度達(dá)平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡。（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：特點(diǎn)：①需載體(四)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）(四)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)二、影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜的因素（一）藥物的解離度和體液的酸堿度（二）藥物的濃度差以及細(xì)胞膜的通透性、面積和厚度（四）血流量（五）細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)厚度二、影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜的因素（一）藥物的解離度和體液的酸堿度第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收(Absorption)指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收(Absorption)吸收血管內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚吸收血管內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程（一）口服——主要吸收部位在小腸首過(guò)消除（firstpasselimination）口服藥物在吸收過(guò)程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶的滅活代謝，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少的現(xiàn)象。Inferiormesentericvein（一）口服——主要吸收部位在小腸首過(guò)消除（firstpas其他給藥途徑（二）吸入（三）局部用藥（四）舌下給藥（五）注射給藥其他給藥途徑（二）吸入藥物在血循環(huán)中存在的形式：游離型藥物*結(jié)合型藥物（藥物-蛋白）藥物在血循環(huán)中存在的形式：游離型藥物*二、分布(Distribution)影響因素（一）血漿蛋白結(jié)合率特點(diǎn)：結(jié)合疏松可逆競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象（二）器官血流量（三）組織細(xì)胞結(jié)合（四）體液PH值和藥物的解離度血漿蛋白二、分布(Distribution)影響因素（一）血漿蛋白

（五）體內(nèi)屏障

1.血腦屏障2.胎盤屏障3.血眼屏障

（五）體內(nèi)屏障

1.血腦屏障2.胎盤屏障3.血眼屏障AChEP-450三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(biotransformation)1、轉(zhuǎn)化方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結(jié)合2、代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導(dǎo)↓抑制AChEP-450三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(biotransf細(xì)胞色素P450單氧化酶系細(xì)胞色素P450單氧化酶系四、排泄(Excretion)藥物的排泄途徑２、膽汁排泄

肝腸循環(huán)３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、淚水１、腎排泄腎小球?yàn)V過(guò)腎小管主動(dòng)分泌腎小管被動(dòng)重吸收四、排泄(Excretion)藥物的排泄途徑２、膽汁排泄第三節(jié)房室模型（compartmentmodels）根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點(diǎn)對(duì)機(jī)體進(jìn)行抽象進(jìn)行劃分。目前常用房室模型有：1、開(kāi)放性一室模型

(openonecompartmentmodel)2、開(kāi)放性二室模型

(opentwocompartmentmodel)3、開(kāi)放性多室模型

(openmulti-compartmentmodel)第三節(jié)房室模型（compartmentmodels）根據(jù)外周室一室模型與二室模型比較OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10外周室一室模型與二室模型比較Onecompartment靜注一室模型時(shí)-量關(guān)系曲線積分得：取對(duì)數(shù)CtlgCtke/2.303****靜注一室模型時(shí)-量關(guān)系曲線積分得：取對(duì)數(shù)CtlgCtke/2靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgc消除項(xiàng)分布項(xiàng)Aβα靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時(shí)間變化而改變，此動(dòng)態(tài)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程，稱為動(dòng)力學(xué)過(guò)程或速率過(guò)程。第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程導(dǎo)致在不同器官、組速率類型

藥物體內(nèi)過(guò)程轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Michaelis-Menten公式（酶反應(yīng)動(dòng)力學(xué)）Ficks定律零級(jí)速率米-曼速率一級(jí)速率速率類型藥物體內(nèi)過(guò)程轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Michael1、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)2、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)3、米-曼動(dòng)力學(xué)1、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)2、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)3、米-曼動(dòng)力學(xué)米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（一）

此時(shí)：C<<Km（一級(jí)動(dòng)力學(xué)）當(dāng)藥物濃度極小時(shí):米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（一）此時(shí)：C<<K米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（二）

此時(shí)：C>>Km（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）當(dāng)體內(nèi)藥物濃度極大時(shí)米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（二）此時(shí)：C>>K一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。即血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多。

dC/dt=－keC1=－keC

ke為消除速率常數(shù)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定比消除）

（first-ordereli一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定比消除血中藥物消除速率與血中藥物濃度的一次方成正比。（2）半衰期恒定

t1/2=0.693/ke（3）按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)5個(gè)

t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時(shí)量曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定比消除血中藥物消除速率與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級(jí)方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)。dC/dt=－k0C=－k0

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定量消除）

（zero-orderelim零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它與初始血藥濃度

(給藥量）有關(guān)，劑量越大，t1/2

越長(zhǎng)。t1/2=0.5C0/k0。（3）時(shí)量曲線下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定量消除第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系時(shí)間代謝排泄相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相一、一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系時(shí)間代謝排泄相Cmax潛由時(shí)-量曲線與坐標(biāo)橫軸圍成的面積稱為曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)，它與藥物吸收的總量成正比。時(shí)間血藥濃度(mg/L)由時(shí)-量曲線與坐標(biāo)橫軸圍成的面積稱為曲線下面積(ar一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積血管內(nèi)給藥一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積血管內(nèi)給藥?kù)o注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgct消除項(xiàng)分布項(xiàng)βAα靜注二室模型時(shí)-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgct消除項(xiàng)分布二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度t

Css.maxt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2c

Css.min二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度tCss.maxt1/2t1/2第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)第六節(jié)藥物代謝動(dòng)學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（half-life，t1/2）lgCtke/2.303****絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級(jí)速率消除Blgct消除項(xiàng)分布項(xiàng)βAα一室模型二室模型第六節(jié)藥物代謝動(dòng)學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（half-lift1/2的意義反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；一次用藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物基本清除干凈；按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長(zhǎng)效為8～24h，超長(zhǎng)效為>24h；肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。t1/2的意義反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，血濃度（或體存量）

已接近達(dá)到最大值的97%，可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時(shí)間與每次用藥劑量不影響達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。即經(jīng)1half-life…………..達(dá)50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的半衰期積分得：1、半衰期(half-lifetime，t1/2)

指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的半衰期積分得：1、半衰期(half-life零級(jí)速率消除藥物的半衰期積分得：因此，按零級(jí)速率消除的藥物，t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變。零級(jí)速率消除藥物的半衰期積分得：因此，按零級(jí)速率消除的藥物，StoppingdrugswithdifferenthalflivesDrugconcentrationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYZoneofpotentialreplicationStopp