移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件

移植免疫

TransplantationImmunity彭延文移植免疫

TransplantationImmun1本章內(nèi)容移植免疫學(xué)的發(fā)展移植免疫相關(guān)概念同種異體移植排斥的機(jī)制同種異型移植排斥的類型同種異型移植排斥反應(yīng)的防治移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題本章內(nèi)容移植免疫學(xué)的發(fā)展2移植：在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織或器官，以維持和重建機(jī)體的生理功能，這種治療方法稱為移植。移植排斥反應(yīng)：移植手術(shù)后，移植物或受者體內(nèi)的免疫細(xì)胞受刺激后而發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。移植：在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的3器官與組織移植器官與組織移植4移植免疫學(xué)的發(fā)展史1596年，意大利外科醫(yī)生成功進(jìn)行最早一次成功的自體組織移植.19世紀(jì)初，嘗試異體皮膚移植,但因排斥而失敗。1940年，Medewar證實(shí)了同種異體移植排斥是一種免疫現(xiàn)象.1954年，美國(guó)醫(yī)生Murray在單卵雙生姐妹間進(jìn)行腎移植獲得成功。1962年，應(yīng)用HLA分型技術(shù)選擇合適的供體，第一次用無(wú)親緣關(guān)系的供體腎進(jìn)行異體移植，獲得成功。移植免疫學(xué)的發(fā)展史1596年，意大利外科醫(yī)生成功5器官移植的現(xiàn)狀與發(fā)展

1963、美國(guó)哈迪進(jìn)行首例肺移植。1980年以后肺移植有突破性成功。

1966、美國(guó)凱利醫(yī)生進(jìn)行首例胰腺移植

1967、南非南開普頓大學(xué)醫(yī)院巴那德醫(yī)生實(shí)行首例心臟移植手術(shù)

1971、美國(guó)唐納托馬斯率先成功進(jìn)行骨髓移植

1987、美國(guó)醫(yī)學(xué)家成功的同時(shí)移植心臟和胰腺兩個(gè)器官1963、美國(guó)托馬斯斯塔澤爾進(jìn)行首例肝移植器官移植的現(xiàn)狀與發(fā)展1963、美國(guó)哈迪進(jìn)行首例肺移植。196世界上第一個(gè)成功地實(shí)施人心臟移植手術(shù)的

南非開普敦大學(xué)教授巴納德

世界上第一個(gè)成功地實(shí)施人心臟移植手術(shù)的

南非開普7我國(guó)器官移植起步較晚但發(fā)展較快20世紀(jì)70年代至今涉及到28種以上的器官移植，是器官移植技術(shù)在器官應(yīng)用種類上最廣泛的國(guó)家之一。器官移植已成為治療多種終末期疾病的有效手段。我國(guó)器官移植起步較晚但發(fā)展較快8移植免疫相關(guān)概念根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)分：器官移植、組織移植、細(xì)胞移植、基因移植根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異分：自體移植（autotransplantation）同系移植（isotransplantation）同種異體移植（allotransplantation）異種移植（xenotransplantation）移植免疫相關(guān)概念根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)分：9移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件10移植免疫相關(guān)概念移植物(graft):被移植的部分供者（donor）：提供移植物的個(gè)體受者(recipient):接受移植物的個(gè)體移植免疫相關(guān)概念移植物(graft):被移植的部分11移植免疫不同個(gè)體間移植常引起受者對(duì)移植物的免疫排斥應(yīng)答，這種免疫現(xiàn)象稱為移植免疫移植免疫學(xué)是研究排斥反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制，如何防治排斥反應(yīng)的發(fā)生以維持移植物的正常功能和長(zhǎng)期存活的學(xué)科。移植免疫不同個(gè)體間移植常引起受者對(duì)移植物的免疫排斥應(yīng)答，這種12

排斥反應(yīng)的機(jī)制

排斥反應(yīng)的本質(zhì)：T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對(duì)移植抗原的免疫應(yīng)答

排斥反應(yīng)的機(jī)制

排斥反應(yīng)的本質(zhì)：T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對(duì)移植13引起同種異體移植排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原：次要組織相容性抗原：與性別相關(guān)的mH抗原由常染色體編碼的mH抗原：HA-1～5其它參與排斥反應(yīng)的抗原：人類ABO血型抗原組織特異性抗原引起同種異體移植排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原：14同種異型抗原的識(shí)別機(jī)制直接識(shí)別（directrecognition）：受者T細(xì)胞識(shí)別移植物APC表面同種異型MHC分子。間接識(shí)別（indirectrecognition）：受者T細(xì)胞識(shí)別由受者APC加工處理、來(lái)源于供者的MHC分子肽。供、受者的APC均可遞呈抗原供受者T細(xì)胞識(shí)別。這類可特異性識(shí)別同種異型抗原的T細(xì)胞稱為同種異型反應(yīng)性T細(xì)胞（alloreactiveTcell）。同種異型抗原的識(shí)別機(jī)制直接識(shí)別（directrecogni15受受16直接識(shí)別在同種異型移植中，可激活大量受者T細(xì)胞形成同種異型反應(yīng)性T細(xì)胞在急性排斥反應(yīng)早期發(fā)揮重要作用同種移植所特有的抗原遞呈與識(shí)別方式直接識(shí)別機(jī)制：（1）TCR識(shí)別MHC-肽復(fù)合物（2）TCR識(shí)別的交叉反應(yīng)性直接識(shí)別在同種異型移植中，可激活大量受者T細(xì)胞形成同種異型反17同種異型MHC抗原屬一種“非己”抗原，也可如普通外來(lái)蛋白抗原一樣被遞呈?！苷逜PC進(jìn)入移植物—攝取脫落的同種異型的MHC分子—經(jīng)溶酶體途徑呈遞給受體CD4+T細(xì)胞—TDH、活化CTL和B細(xì)胞，導(dǎo)致免疫排斥在急性排斥反應(yīng)中、晚期以及慢性排斥中起重要作用間接識(shí)別同種異型MHC抗原屬一種“非己”抗原，也可如普通外來(lái)蛋白抗原18受受19直接識(shí)別和間接識(shí)別的比較、CD4+Th直接識(shí)別和間接識(shí)別的比較、CD4+Th20移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫應(yīng)答①產(chǎn)生趨化因子→單核細(xì)胞浸潤(rùn)→炎癥②釋放炎性因子→Ⅳ型超敏反應(yīng)③CD8+CTL直接殺傷體液免疫應(yīng)答：調(diào)理、粘附、ADCC等

移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫應(yīng)答21移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制非特異性免疫應(yīng)答①機(jī)械損傷②手術(shù)中的缺血缺氧③缺血-再灌注損傷移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制非特異性免疫應(yīng)答22同種異型移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制

同種異型移植排斥反應(yīng)包括：宿主抗移植物反應(yīng)（hostversusgraftreaction，HVGR）

移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）

根據(jù)移植排斥反應(yīng)發(fā)生快慢分：超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection）

急性排斥反應(yīng)（acuterejection）

慢性排斥反應(yīng)（chronicrejection）同種異型移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制

同種異型移植排斥反應(yīng)包括23超急性排斥反應(yīng)(hyperacuterejection)器官移植術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)受者體內(nèi)存在天然（預(yù)存）Ab常見于：供、受者間ABO血型不相容受者血液中含有抗供者HLA抗體機(jī)制：①Ag-Ab結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)②過(guò)敏毒素引起血管通透性增加，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致出血、水腫和血栓形成，導(dǎo)致移植器官壞死超急性排斥反應(yīng)(hyperacuterejection)器24移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件25移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件26急性排斥反應(yīng)（acuterejection）最常見，使用免疫抑制劑可緩解多發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)天至2周，三個(gè)月后強(qiáng)度逐漸減弱病理特征表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)性細(xì)胞壞死并伴有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)為急性血管炎和急性間質(zhì)炎急性排斥反應(yīng)（acuterejection）最常見，使用免27移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件28移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件29移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件30急性排斥反應(yīng)（acuterejection)發(fā)生過(guò)程：過(guò)客APC直接識(shí)別間接識(shí)別同種異型反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞Th1細(xì)胞移植排斥CD8+CTL急性排斥反應(yīng)（acuterejection)發(fā)生過(guò)程：31急性排斥反應(yīng)（acuterejection)組織損傷的效應(yīng)機(jī)制：CTL的直接殺傷作用：Th1細(xì)胞的致炎作用：產(chǎn)生IL-1、IFN-γ、TNF-α活化炎性細(xì)胞IV型超敏反應(yīng)體液免疫效應(yīng)：抗alloantigen抗體和抗血管內(nèi)皮表面分子的抗體+AgIC急性血管炎激活補(bǔ)體，損害血管急性排斥反應(yīng)（acuterejection)組織損傷的效應(yīng)32慢性排斥反應(yīng)(chronicrejection)發(fā)生于移植后數(shù)月、甚至數(shù)年是影響移植器官長(zhǎng)期存活的主要障礙病變特征:組織結(jié)構(gòu)損傷、纖維增生和血管平滑肌細(xì)胞增生移植器官功能進(jìn)行性喪失慢性排斥反應(yīng)(chronicrejection)發(fā)生于移植33發(fā)生機(jī)制免疫學(xué)機(jī)制：①反復(fù)發(fā)作的急性排斥反應(yīng)①慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)非免疫學(xué)機(jī)制：①手術(shù)損傷②并發(fā)癥：感染、高血壓、高血脂③免疫抑制藥物毒副作用發(fā)生機(jī)制免疫學(xué)機(jī)制：34移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件35移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件36移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件37移植物抗宿主反應(yīng)移植物中的同種異型反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，識(shí)別宿主同種異型抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)，為移植物抗宿主反應(yīng)(graftversushostreaction,GVHR)GVHR可損傷宿主組織和器官，引起移植物抗宿主病(GVHD)GVHD的臨床和病理特點(diǎn)是：皮膚、肝臟、腸道上皮細(xì)胞壞死急性難逆轉(zhuǎn)，可致命移植物抗宿主反應(yīng)移植物中的同種異型反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，識(shí)別宿主同38移植物抗宿主反應(yīng)GVHR的發(fā)生條件：供、受者間HLA型別不合移植物中含足夠數(shù)量成熟的淋巴細(xì)胞宿主的免疫功能狀態(tài)低下GVHR主要見于骨髓移植后，是影響骨髓移植成功的首要因素，也可見于胸腺、小腸、脾臟和肝移植以及免疫缺陷個(gè)體接受大量輸血時(shí)移植物抗宿主反應(yīng)GVHR的發(fā)生條件：39移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件40GVHR發(fā)生機(jī)制：宿主mH

激活移植物中成熟T細(xì)胞

增殖分化效應(yīng)T細(xì)胞

血對(duì)宿主發(fā)動(dòng)免疫攻擊GVHR發(fā)生機(jī)制：41移植物抗宿主反應(yīng)急性GVHD主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細(xì)胞壞死臨床表現(xiàn):皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸黏膜剝落，導(dǎo)致死亡慢性GVHD引起一個(gè)或多個(gè)器官纖維化和萎縮，導(dǎo)致器官功能進(jìn)行性喪失為確保骨髓移植術(shù)成功，術(shù)前須進(jìn)行嚴(yán)格的HLA配型，或預(yù)先清除供者骨髓中成熟T細(xì)胞移植物抗宿主反應(yīng)急性GVHD主要引起皮膚、肝臟42GVHDGVHD43移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件44移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件45移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件46同種異型移植排斥反應(yīng)的防治供者與受者間HLA盡可能相符，以降低移植物組織抗原的免疫原性使用免疫抑制劑，抑制受者的免疫應(yīng)答誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的特異性免疫耐受。同種異型移植排斥反應(yīng)的防治供者與受者間HLA盡可能相符，以降47選擇組織型別相配的供者ABO血型抗原配型HLA抗原配型HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A檢測(cè)預(yù)存抗體術(shù)前取受者血清與供者淋巴細(xì)胞進(jìn)行交叉細(xì)胞毒試驗(yàn)交叉配型：混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)選擇組織型別相配的供者ABO血型抗原配型48對(duì)移植物進(jìn)行預(yù)處理移植術(shù)前宜充分清除移植物中的過(guò)客白細(xì)胞，以減輕排斥反應(yīng)在HLA基因型不完全相合的骨髓移植中，可預(yù)先清除骨髓移植物中成熟的T細(xì)胞，以預(yù)防GVHR發(fā)生術(shù)前給受著輸特異性血小板，血漿置換，脾切除，免疫抑制劑等對(duì)移植物進(jìn)行預(yù)處理移植術(shù)前宜充分清除移植物中的過(guò)客白細(xì)胞，以49免疫抑制治療免疫抑制藥物：包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢酶素A(CsA)、FK506和雷帕霉素、麥考酚酸酯CsA：應(yīng)用最為廣泛，毒性強(qiáng)，阻斷IL-2基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細(xì)胞增殖其他抗免疫細(xì)胞表面抗原的McAb可用于抑制相應(yīng)免疫細(xì)胞活化及功能（如抗CD25、CD3、CD4、CD8、ICAM-1、VACM-1、LFA-1的McAb等）移植后的免疫檢測(cè)：淋巴細(xì)胞亞群，免疫分子水平免疫抑制治療免疫抑制藥物：包括糖皮質(zhì)激素、50免疫抑制藥物的作用機(jī)制免疫抑制藥物的作用機(jī)制51誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的免疫耐受移植耐受（transplatationtolerance）是指將供者器官、組織移植給受者后，在不使用免疫抑制藥物的情況下，受者免疫系統(tǒng)對(duì)同種異型移植物不產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，但對(duì)其他抗原的應(yīng)答保持正常誘導(dǎo)受者產(chǎn)生移植耐受的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及免疫清除、免疫失能、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)等誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的免疫耐受移植耐受（transpla52已開展的若干實(shí)驗(yàn)方案封閉同種反應(yīng)性TCR阻斷共刺激通路供者特異性輸血過(guò)繼輸注Treg細(xì)胞過(guò)繼輸注或誘導(dǎo)未成熟DC定向調(diào)控Th1/Th2分化阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn)體外輸入活性擴(kuò)增的MSCs細(xì)胞可以抑制GVHD已開展的若干實(shí)驗(yàn)方案封閉同種反應(yīng)性TCR53MSC輸注對(duì)移植物抗宿主?。℅VHD）的影響

MSC輸注對(duì)移植物抗宿主?。℅VHD）的影響5424歲女性患者移植后發(fā)生廣泛性cGVHD，同時(shí)合并肺部真菌感染。常規(guī)抗感染及免疫抑制治療效果不佳，予以單用MSCs治療。病例2007年6月2007年7月2009年3月肺部GVHD合并真菌感染肺功能好轉(zhuǎn)24歲女性患者移植后發(fā)生廣泛性cGVHD，同時(shí)合并肺部真菌感55移植免疫學(xué)相關(guān)的領(lǐng)域異種移植:

(解決供體器官不足的問(wèn)題):超急性排斥（存在多糖抗體）同樣存在急性排斥現(xiàn)行的免疫抑制方案無(wú)效組織工程生物材料和移植細(xì)胞種子細(xì)胞的選擇、免疫原性修飾、誘導(dǎo)免疫耐受移植免疫學(xué)相關(guān)的領(lǐng)域異種移植:(解決供體器官不足的問(wèn)題):56干細(xì)胞的應(yīng)用

細(xì)胞治療與組織工程的種子細(xì)胞干細(xì)胞的應(yīng)用細(xì)胞治療與組織工程的種子細(xì)胞57移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件58移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件59經(jīng)中山大學(xué)倫理道德委員會(huì)和廣東省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)，2004年完成國(guó)際上首例臍帶血干細(xì)胞移植治療DMD的臨床應(yīng)用，目前患兒狀況良好，肌肉活檢已顯示有外源細(xì)胞植入。該項(xiàng)研究成果已引起國(guó)內(nèi)外的關(guān)注，它為一些致死性遺傳病的治療提供了新的治療方法。

晚期DMD患者照片

干細(xì)胞移植治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥經(jīng)中山大學(xué)倫理道德委員會(huì)和廣東省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)，200460胚胎干細(xì)胞（ES）的定向分化與移植應(yīng)用核轉(zhuǎn)移技術(shù)，人體體細(xì)胞核可被植入去核卵母細(xì)胞中，通過(guò)胚泡的發(fā)育階段，獲取內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，建成ES細(xì)胞系有多向分化潛能，能定向分化成各種細(xì)胞可得到來(lái)自病人的已分化細(xì)胞，通過(guò)移植進(jìn)行治療來(lái)自ES細(xì)胞系的活細(xì)胞和組織的細(xì)胞核來(lái)自患者自身則可以免受排斥。胚胎干細(xì)胞（ES）的定向分化與移植應(yīng)用核轉(zhuǎn)移技術(shù)，人體體細(xì)61胚胎干細(xì)胞（ES）胚胎干細(xì)胞（ES）62SpinalcordinjuryAmyotrophiclateralsclerosis(ALS)Alzheimer’sdisease

SpinalcordinjuryAmyotrophic63BanonhumanembryonicstemcellresearchandtherapyBanonhumancloningBanonhumanembryonicstemce64動(dòng)物試驗(yàn)美國(guó)得克薩斯大學(xué)研究人員在老鼠胚胎中發(fā)現(xiàn)了控制胚胎長(zhǎng)出頭部的基因，他們將這些基因從老鼠胚胎中去除，并將處理后的1000多個(gè)老鼠胚胎植入老鼠子宮中，最后有4只“無(wú)頭老鼠”生了出來(lái)。由于沒(méi)有頭部和呼吸系統(tǒng)，這些“無(wú)頭老鼠”立即死去了。一些科學(xué)家認(rèn)為“無(wú)頭人”可以成為“人體零件工廠”。

動(dòng)物試驗(yàn)美國(guó)得克薩斯大學(xué)研究人員在老鼠胚胎中發(fā)現(xiàn)了控制胚胎長(zhǎng)65移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件66新進(jìn)展美國(guó)生物學(xué)家愛德華·劉易斯為了弄清生物的體型結(jié)構(gòu)與基因之間的關(guān)系，從單個(gè)受精細(xì)胞開始，證實(shí)生物體要發(fā)展成為含有數(shù)以億計(jì)的特化細(xì)胞的軀體，從蠅、蛙到人的動(dòng)物都擁有幾乎相同的一套基因這套基因是動(dòng)物形態(tài)藍(lán)圖的設(shè)計(jì)師，它行使一個(gè)主控制功能去引導(dǎo)動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程。在胚胎生長(zhǎng)過(guò)程中，每個(gè)細(xì)胞中的各種基因的開和關(guān)造成了細(xì)胞的特別功能。新進(jìn)展美國(guó)生物學(xué)家愛德華·劉易斯為了弄清生物的體型結(jié)構(gòu)與基因67異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題人體內(nèi)存在針對(duì)動(dòng)物細(xì)胞表面多糖分子的天然IgM抗體，導(dǎo)致超急排斥反應(yīng)解決方案

通過(guò)向豬受精卵導(dǎo)入人衰變加速因子（DAF）編碼基因，培育出表達(dá)這一人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的轉(zhuǎn)基因豬，成功地克服異種移植超急排斥反應(yīng)。異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題人體內(nèi)存在針對(duì)動(dòng)物細(xì)胞表面多糖分子的68移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件69異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題遲發(fā)性異種移植排斥反應(yīng):可能由NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，涉及大量參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞和因子，及相關(guān)基因的激活和表達(dá)。解決方案:

通過(guò)向豬受精卵導(dǎo)入人NK細(xì)胞抑制性受體的配體基因，已證明可大幅度降低排斥反應(yīng)。異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題遲發(fā)性異種移植排斥反應(yīng):可能由NK70異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題急性及慢性異種移植排斥反應(yīng):主要由T細(xì)胞介導(dǎo)異種移植的特殊免疫學(xué)問(wèn)題急性及慢性異種移植排斥反應(yīng):主要由71異種器官移植的意義每年都有成千上萬(wàn)的人在等待器官移植過(guò)程中死亡?？寺⌒∝i給豬器官移植到人體中帶來(lái)希望，小豬的器官與人體器官尺寸上類似異種器官移植的意義每年都有成千上萬(wàn)的人在等待器官移植過(guò)程中死72異種器官移植的意義異種移植中，供器官的近交系豬種一旦確立，供受者間的組織相容性問(wèn)題即被簡(jiǎn)化為豬和人種間的MHC差異，不需要反復(fù)配型，一勞永逸地解決不相容性問(wèn)題?？梢栽谡w水平對(duì)異種移植供體動(dòng)物進(jìn)行基因操作，即根據(jù)需要繁殖經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)基因和基因剔除的供豬。并有利于以產(chǎn)業(yè)化方式提供大量成本低廉并符合要求的移植供體器官。異種器官移植的意義異種移植中，供器官的近交系豬種一旦確立，供73移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件74本章小結(jié)1、掌握移植免疫的基本概念2、掌握同種異型排斥反應(yīng)的特點(diǎn)和識(shí)別機(jī)制3、掌握HVGR的類型及其主要機(jī)制4、熟悉GVHR的發(fā)生機(jī)制5、熟悉防治同種異型移植排斥的基本原則6、了解移植免疫與組織工程的研究進(jìn)展本章小結(jié)1、掌握移植免疫的基本概念75移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件76移植免疫

TransplantationImmunity彭延文移植免疫

TransplantationImmun77本章內(nèi)容移植免疫學(xué)的發(fā)展移植免疫相關(guān)概念同種異體移植排斥的機(jī)制同種異型移植排斥的類型同種異型移植排斥反應(yīng)的防治移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題本章內(nèi)容移植免疫學(xué)的發(fā)展78移植：在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織或器官，以維持和重建機(jī)體的生理功能，這種治療方法稱為移植。移植排斥反應(yīng)：移植手術(shù)后，移植物或受者體內(nèi)的免疫細(xì)胞受刺激后而發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。移植：在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的79器官與組織移植器官與組織移植80移植免疫學(xué)的發(fā)展史1596年，意大利外科醫(yī)生成功進(jìn)行最早一次成功的自體組織移植.19世紀(jì)初，嘗試異體皮膚移植,但因排斥而失敗。1940年，Medewar證實(shí)了同種異體移植排斥是一種免疫現(xiàn)象.1954年，美國(guó)醫(yī)生Murray在單卵雙生姐妹間進(jìn)行腎移植獲得成功。1962年，應(yīng)用HLA分型技術(shù)選擇合適的供體，第一次用無(wú)親緣關(guān)系的供體腎進(jìn)行異體移植，獲得成功。移植免疫學(xué)的發(fā)展史1596年，意大利外科醫(yī)生成功81器官移植的現(xiàn)狀與發(fā)展

1963、美國(guó)哈迪進(jìn)行首例肺移植。1980年以后肺移植有突破性成功。

1966、美國(guó)凱利醫(yī)生進(jìn)行首例胰腺移植

1967、南非南開普頓大學(xué)醫(yī)院巴那德醫(yī)生實(shí)行首例心臟移植手術(shù)

1971、美國(guó)唐納托馬斯率先成功進(jìn)行骨髓移植

1987、美國(guó)醫(yī)學(xué)家成功的同時(shí)移植心臟和胰腺兩個(gè)器官1963、美國(guó)托馬斯斯塔澤爾進(jìn)行首例肝移植器官移植的現(xiàn)狀與發(fā)展1963、美國(guó)哈迪進(jìn)行首例肺移植。1982世界上第一個(gè)成功地實(shí)施人心臟移植手術(shù)的

南非開普敦大學(xué)教授巴納德

世界上第一個(gè)成功地實(shí)施人心臟移植手術(shù)的

南非開普83我國(guó)器官移植起步較晚但發(fā)展較快20世紀(jì)70年代至今涉及到28種以上的器官移植，是器官移植技術(shù)在器官應(yīng)用種類上最廣泛的國(guó)家之一。器官移植已成為治療多種終末期疾病的有效手段。我國(guó)器官移植起步較晚但發(fā)展較快84移植免疫相關(guān)概念根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)分：器官移植、組織移植、細(xì)胞移植、基因移植根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異分：自體移植（autotransplantation）同系移植（isotransplantation）同種異體移植（allotransplantation）異種移植（xenotransplantation）移植免疫相關(guān)概念根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)分：85移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件86移植免疫相關(guān)概念移植物(graft):被移植的部分供者（donor）：提供移植物的個(gè)體受者(recipient):接受移植物的個(gè)體移植免疫相關(guān)概念移植物(graft):被移植的部分87移植免疫不同個(gè)體間移植常引起受者對(duì)移植物的免疫排斥應(yīng)答，這種免疫現(xiàn)象稱為移植免疫移植免疫學(xué)是研究排斥反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制，如何防治排斥反應(yīng)的發(fā)生以維持移植物的正常功能和長(zhǎng)期存活的學(xué)科。移植免疫不同個(gè)體間移植常引起受者對(duì)移植物的免疫排斥應(yīng)答，這種88

排斥反應(yīng)的機(jī)制

排斥反應(yīng)的本質(zhì)：T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對(duì)移植抗原的免疫應(yīng)答

排斥反應(yīng)的機(jī)制

排斥反應(yīng)的本質(zhì)：T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對(duì)移植89引起同種異體移植排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原：次要組織相容性抗原：與性別相關(guān)的mH抗原由常染色體編碼的mH抗原：HA-1～5其它參與排斥反應(yīng)的抗原：人類ABO血型抗原組織特異性抗原引起同種異體移植排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原：90同種異型抗原的識(shí)別機(jī)制直接識(shí)別（directrecognition）：受者T細(xì)胞識(shí)別移植物APC表面同種異型MHC分子。間接識(shí)別（indirectrecognition）：受者T細(xì)胞識(shí)別由受者APC加工處理、來(lái)源于供者的MHC分子肽。供、受者的APC均可遞呈抗原供受者T細(xì)胞識(shí)別。這類可特異性識(shí)別同種異型抗原的T細(xì)胞稱為同種異型反應(yīng)性T細(xì)胞（alloreactiveTcell）。同種異型抗原的識(shí)別機(jī)制直接識(shí)別（directrecogni91受受92直接識(shí)別在同種異型移植中，可激活大量受者T細(xì)胞形成同種異型反應(yīng)性T細(xì)胞在急性排斥反應(yīng)早期發(fā)揮重要作用同種移植所特有的抗原遞呈與識(shí)別方式直接識(shí)別機(jī)制：（1）TCR識(shí)別MHC-肽復(fù)合物（2）TCR識(shí)別的交叉反應(yīng)性直接識(shí)別在同種異型移植中，可激活大量受者T細(xì)胞形成同種異型反93同種異型MHC抗原屬一種“非己”抗原，也可如普通外來(lái)蛋白抗原一樣被遞呈?！苷逜PC進(jìn)入移植物—攝取脫落的同種異型的MHC分子—經(jīng)溶酶體途徑呈遞給受體CD4+T細(xì)胞—TDH、活化CTL和B細(xì)胞，導(dǎo)致免疫排斥在急性排斥反應(yīng)中、晚期以及慢性排斥中起重要作用間接識(shí)別同種異型MHC抗原屬一種“非己”抗原，也可如普通外來(lái)蛋白抗原94受受95直接識(shí)別和間接識(shí)別的比較、CD4+Th直接識(shí)別和間接識(shí)別的比較、CD4+Th96移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫應(yīng)答①產(chǎn)生趨化因子→單核細(xì)胞浸潤(rùn)→炎癥②釋放炎性因子→Ⅳ型超敏反應(yīng)③CD8+CTL直接殺傷體液免疫應(yīng)答：調(diào)理、粘附、ADCC等

移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫應(yīng)答97移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制非特異性免疫應(yīng)答①機(jī)械損傷②手術(shù)中的缺血缺氧③缺血-再灌注損傷移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制非特異性免疫應(yīng)答98同種異型移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制

同種異型移植排斥反應(yīng)包括：宿主抗移植物反應(yīng)（hostversusgraftreaction，HVGR）

移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）

根據(jù)移植排斥反應(yīng)發(fā)生快慢分：超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection）

急性排斥反應(yīng)（acuterejection）

慢性排斥反應(yīng)（chronicrejection）同種異型移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制

同種異型移植排斥反應(yīng)包括99超急性排斥反應(yīng)(hyperacuterejection)器官移植術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)受者體內(nèi)存在天然（預(yù)存）Ab常見于：供、受者間ABO血型不相容受者血液中含有抗供者HLA抗體機(jī)制：①Ag-Ab結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)②過(guò)敏毒素引起血管通透性增加，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致出血、水腫和血栓形成，導(dǎo)致移植器官壞死超急性排斥反應(yīng)(hyperacuterejection)器100移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件101移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件102急性排斥反應(yīng)（acuterejection）最常見，使用免疫抑制劑可緩解多發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)天至2周，三個(gè)月后強(qiáng)度逐漸減弱病理特征表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)性細(xì)胞壞死并伴有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)為急性血管炎和急性間質(zhì)炎急性排斥反應(yīng)（acuterejection）最常見，使用免103移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件104移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件105移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件106急性排斥反應(yīng)（acuterejection)發(fā)生過(guò)程：過(guò)客APC直接識(shí)別間接識(shí)別同種異型反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞Th1細(xì)胞移植排斥CD8+CTL急性排斥反應(yīng)（acuterejection)發(fā)生過(guò)程：107急性排斥反應(yīng)（acuterejection)組織損傷的效應(yīng)機(jī)制：CTL的直接殺傷作用：Th1細(xì)胞的致炎作用：產(chǎn)生IL-1、IFN-γ、TNF-α活化炎性細(xì)胞IV型超敏反應(yīng)體液免疫效應(yīng)：抗alloantigen抗體和抗血管內(nèi)皮表面分子的抗體+AgIC急性血管炎激活補(bǔ)體，損害血管急性排斥反應(yīng)（acuterejection)組織損傷的效應(yīng)108慢性排斥反應(yīng)(chronicrejection)發(fā)生于移植后數(shù)月、甚至數(shù)年是影響移植器官長(zhǎng)期存活的主要障礙病變特征:組織結(jié)構(gòu)損傷、纖維增生和血管平滑肌細(xì)胞增生移植器官功能進(jìn)行性喪失慢性排斥反應(yīng)(chronicrejection)發(fā)生于移植109發(fā)生機(jī)制免疫學(xué)機(jī)制：①反復(fù)發(fā)作的急性排斥反應(yīng)①慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)非免疫學(xué)機(jī)制：①手術(shù)損傷②并發(fā)癥：感染、高血壓、高血脂③免疫抑制藥物毒副作用發(fā)生機(jī)制免疫學(xué)機(jī)制：110移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件111移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件112移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件113移植物抗宿主反應(yīng)移植物中的同種異型反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，識(shí)別宿主同種異型抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)，為移植物抗宿主反應(yīng)(graftversushostreaction,GVHR)GVHR可損傷宿主組織和器官，引起移植物抗宿主病(GVHD)GVHD的臨床和病理特點(diǎn)是：皮膚、肝臟、腸道上皮細(xì)胞壞死急性難逆轉(zhuǎn)，可致命移植物抗宿主反應(yīng)移植物中的同種異型反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，識(shí)別宿主同114移植物抗宿主反應(yīng)GVHR的發(fā)生條件：供、受者間HLA型別不合移植物中含足夠數(shù)量成熟的淋巴細(xì)胞宿主的免疫功能狀態(tài)低下GVHR主要見于骨髓移植后，是影響骨髓移植成功的首要因素，也可見于胸腺、小腸、脾臟和肝移植以及免疫缺陷個(gè)體接受大量輸血時(shí)移植物抗宿主反應(yīng)GVHR的發(fā)生條件：115移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件116GVHR發(fā)生機(jī)制：宿主mH

激活移植物中成熟T細(xì)胞

增殖分化效應(yīng)T細(xì)胞

血對(duì)宿主發(fā)動(dòng)免疫攻擊GVHR發(fā)生機(jī)制：117移植物抗宿主反應(yīng)急性GVHD主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細(xì)胞壞死臨床表現(xiàn):皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸黏膜剝落，導(dǎo)致死亡慢性GVHD引起一個(gè)或多個(gè)器官纖維化和萎縮，導(dǎo)致器官功能進(jìn)行性喪失為確保骨髓移植術(shù)成功，術(shù)前須進(jìn)行嚴(yán)格的HLA配型，或預(yù)先清除供者骨髓中成熟T細(xì)胞移植物抗宿主反應(yīng)急性GVHD主要引起皮膚、肝臟118GVHDGVHD119移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件120移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件121移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件122同種異型移植排斥反應(yīng)的防治供者與受者間HLA盡可能相符，以降低移植物組織抗原的免疫原性使用免疫抑制劑，抑制受者的免疫應(yīng)答誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的特異性免疫耐受。同種異型移植排斥反應(yīng)的防治供者與受者間HLA盡可能相符，以降123選擇組織型別相配的供者ABO血型抗原配型HLA抗原配型HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A檢測(cè)預(yù)存抗體術(shù)前取受者血清與供者淋巴細(xì)胞進(jìn)行交叉細(xì)胞毒試驗(yàn)交叉配型：混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)選擇組織型別相配的供者ABO血型抗原配型124對(duì)移植物進(jìn)行預(yù)處理移植術(shù)前宜充分清除移植物中的過(guò)客白細(xì)胞，以減輕排斥反應(yīng)在HLA基因型不完全相合的骨髓移植中，可預(yù)先清除骨髓移植物中成熟的T細(xì)胞，以預(yù)防GVHR發(fā)生術(shù)前給受著輸特異性血小板，血漿置換，脾切除，免疫抑制劑等對(duì)移植物進(jìn)行預(yù)處理移植術(shù)前宜充分清除移植物中的過(guò)客白細(xì)胞，以125免疫抑制治療免疫抑制藥物：包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢酶素A(CsA)、FK506和雷帕霉素、麥考酚酸酯CsA：應(yīng)用最為廣泛，毒性強(qiáng)，阻斷IL-2基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細(xì)胞增殖其他抗免疫細(xì)胞表面抗原的McAb可用于抑制相應(yīng)免疫細(xì)胞活化及功能（如抗CD25、CD3、CD4、CD8、ICAM-1、VACM-1、LFA-1的McAb等）移植后的免疫檢測(cè)：淋巴細(xì)胞亞群，免疫分子水平免疫抑制治療免疫抑制藥物：包括糖皮質(zhì)激素、126免疫抑制藥物的作用機(jī)制免疫抑制藥物的作用機(jī)制127誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的免疫耐受移植耐受（transplatationtolerance）是指將供者器官、組織移植給受者后，在不使用免疫抑制藥物的情況下，受者免疫系統(tǒng)對(duì)同種異型移植物不產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，但對(duì)其他抗原的應(yīng)答保持正常誘導(dǎo)受者產(chǎn)生移植耐受的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及免疫清除、免疫失能、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)等誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的免疫耐受移植耐受（transpla128已開展的若干實(shí)驗(yàn)方案封閉同種反應(yīng)性TCR阻斷共刺激通路供者特異性輸血過(guò)繼輸注Treg細(xì)胞過(guò)繼輸注或誘導(dǎo)未成熟DC定向調(diào)控Th1/Th2分化阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn)體外輸入活性擴(kuò)增的MSCs細(xì)胞可以抑制GVHD已開展的若干實(shí)驗(yàn)方案封閉同種反應(yīng)性TCR129MSC輸注對(duì)移植物抗宿主病（GVHD）的影響

MSC輸注對(duì)移植物抗宿主?。℅VHD）的影響13024歲女性患者移植后發(fā)生廣泛性cGVHD，同時(shí)合并肺部真菌感染。常規(guī)抗感染及免疫抑制治療效果不佳，予以單用MSCs治療。病例2007年6月2007年7月2009年3月肺部GVHD合并真菌感染肺功能好轉(zhuǎn)24歲女性患者移植后發(fā)生廣泛性cGVHD，同時(shí)合并肺部真菌感131移植免疫學(xué)相關(guān)的領(lǐng)域異種移植:

(解決供體器官不足的問(wèn)題):超急性排斥（存在多糖抗體）同樣存在急性排斥現(xiàn)行的免疫抑制方案無(wú)效組織工程生物材料和移植細(xì)胞種子細(xì)胞的選擇、免疫原性修飾、誘導(dǎo)免疫耐受移植免疫學(xué)相關(guān)的領(lǐng)域異種移植:(解決供體器官不足的問(wèn)題):132干細(xì)胞的應(yīng)用

細(xì)胞治療與組織工程的種子細(xì)胞干細(xì)胞的應(yīng)用細(xì)胞治療與組織工程的種子細(xì)胞133移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件134移植免疫中山大學(xué)免疫學(xué)課件135經(jīng)中山大學(xué)倫理道德委員會(huì)和廣東省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)，2004年完成國(guó)際上首例臍帶血干細(xì)胞移植治療DMD的臨床應(yīng)用，目前患兒狀況良好，肌肉活檢已顯示有外源細(xì)胞植入。該項(xiàng)研究成果已引起國(guó)內(nèi)外的關(guān)注，它為一些致死性遺傳病的治療提供了新的治療方法。

晚期DMD患者照片

干細(xì)胞移植治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥經(jīng)中山大學(xué)倫理道德委員會(huì)和廣東省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)，2004136胚胎干細(xì)胞（ES）的定向分化與移植應(yīng)用核轉(zhuǎn)移技術(shù)，人體體細(xì)胞核可被植入去核卵母細(xì)胞中，通過(guò)胚泡的發(fā)育階段，獲取內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，建成ES細(xì)胞系有多向分化潛能，能定向分化成各種細(xì)胞可得到來(lái)自病人的已分化細(xì)胞，通過(guò)移植進(jìn)行治療來(lái)自ES細(xì)胞系的活細(xì)胞和組織的細(xì)胞核來(lái)自患者自身則可以免受排斥。胚胎干細(xì)胞（ES）的定向分化與移植應(yīng)用核轉(zhuǎn)移技術(shù)，人體體細(xì)137胚胎干細(xì)胞（ES）胚胎干細(xì)胞（ES）138SpinalcordinjuryAmyotrophiclateralsclerosis(ALS)Alzheimer’sdisease