靶向時(shí)代晚期NSCLC二線治療的選擇-課件

靶向時(shí)代晚期NSCLC二線治療的選擇

靶向時(shí)代晚期NSCLC二線治療的選擇

一、前言：驅(qū)動(dòng)基因－精確治療之基礎(chǔ)1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知中國(guó)肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFRM+40%未知29%一、前言：驅(qū)動(dòng)基因－精確治療之基礎(chǔ)1.Lietal.J2014

NCCN指南推薦更新

EGFR檢測(cè)更為重要2014NCCN指南與既往不同在：腺癌/NOS/大細(xì)胞癌患者均需要做檢測(cè)（I類(lèi)證據(jù)）/推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學(xué)鱗癌也可以檢測(cè)EGFR突變NCCN2014V1;2014NCCN指南推薦更新

EGFR檢測(cè)更為重要2014EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一線維持治療未使用)

EGFR突變型EGFR野生型二、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)明確者二線的選擇EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMOEGFR突變既是預(yù)測(cè)性因素又是預(yù)后性因素EGFR

突變一種可反映從治療中可能獲益信息的臨床或生物學(xué)特征。預(yù)測(cè)指標(biāo)EGFR突變具有預(yù)測(cè)和預(yù)后的價(jià)值一種可客觀測(cè)量且可反映未治療的患者可能結(jié)局信息的臨床或生物學(xué)特征。預(yù)后指標(biāo)ItalianoA.JournalofClinicalOncology.2011；29(35):4718-4718.EGFR突變既是預(yù)測(cè)性因素又是預(yù)后性因素EGFR一種可反映西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究(SLCG):肺癌EGFR突變篩查研究PFS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時(shí)間(月)PFS13.0OS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時(shí)間(月)OS27.0特羅凱二線突變特羅凱二線突變西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etaPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大樣本匯總分析：

一線以外EGFR突變患者，TKI的PFS優(yōu)于化療92項(xiàng)研究，3521例EGFR突變NSCLC患者Paz-AresL,etal.2012ESMOA引發(fā)出的一點(diǎn)考慮：一線TKI的PFS研究藥物對(duì)照組ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7:4.6月22.728.9月（HR0.16）（HR1.04）EGFR突變患者若一線治療未使用TKI，二線應(yīng)盡早使用TKI

√一線、二線應(yīng)用TKI的PFS究竟如何？引發(fā)出的一點(diǎn)考慮：一線TKI的PFS研究藥物對(duì)照組ORREGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.72(0.55–0.94)Log-rankp=0.012.4月2.9月PFSTAILOROS5.4月8.2月調(diào)整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10EGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的Docetaxel(nEGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時(shí)間(月)CTONG0806研究二線治療藥物選擇EGFR突變：首選TKI，盡早應(yīng)用EGFR野生：首選化療EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標(biāo)本EGFR檢測(cè)面臨諸多挑戰(zhàn)個(gè)體化治療需要進(jìn)行大量的病理檢測(cè)(如EGFR&ALK&MET等），對(duì)于較晚期的患者標(biāo)本取得困難，標(biāo)本量不夠標(biāo)本取材方法要求高

標(biāo)本檢測(cè)周期較長(zhǎng)

若反復(fù)活檢從操作或倫理角度都有困難三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標(biāo)EGFR無(wú)法檢測(cè)：如何推測(cè)EGFR突變可能性？通過(guò)臨床病理學(xué)特征的優(yōu)勢(shì)人群選擇藥物?EGFR無(wú)法檢測(cè)：如何推測(cè)EGFR突變可能性？通過(guò)臨床病理學(xué)中國(guó)腺癌EGFR突變率約50.2%不吸煙腺癌EGFR突變率約60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162.腺癌是EGFRTKI療效優(yōu)勢(shì)人群

（PIONEER研究）中國(guó)腺癌EGFR突變率約50.2%YankaiShiet亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學(xué)特征(PIONEER)ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.EGFR突變陽(yáng)性男性EGFR突變陽(yáng)性女性交互P=0.384患者比例(%)未吸煙(n=184)(n=577)曾吸煙(n=277)(n=24)偶爾吸煙(n=60)(n=4)習(xí)慣性吸煙(n=301)(n=23)患者比例(%)0-10(n=288)(n=594)交互P=0.338校正包/年后性別間P值=0.107>10-30(n=264)(n=24)>30(n=262)(n=10)吸煙狀態(tài)吸煙包/年變量對(duì)比估計(jì)回歸系數(shù)SE估計(jì)OR(95%CI)P值截距0.4310.075種族印度vs中國(guó)-1.4370.3030.24(0.13-0.43)<0.001泰國(guó)vs中國(guó)0.1350.2021.14(0.77-1.70)越南人vs中國(guó)0.7170.2122.05(1.35-3.10)菲律賓人vs中國(guó)0.070.2741.07(0.63-1.83)包/年>10-30vs0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)<0.001>30vs0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學(xué)特征(PIONEER)Sh靶向時(shí)代晚期NSCLC二線治療的選擇-課件TRUST：中國(guó)患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達(dá)到8.05個(gè)月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位PFS(月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性別

男性(n=296)4.83.98-6.27

女性(n=223)9.176.9-10.91吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)9.27.82-10.94

曾/正吸煙(n=235)4.143.38-5.09組織學(xué)

鱗癌(n=95)3.092.76-3.98

腺癌(n=381)8.056.6-9.36支氣管肺泡癌(n=20)13.3351.97-22.7

大細(xì)胞癌(n=3)1.410.36-6.54

其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST：中國(guó)患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達(dá)到TRUST中國(guó)患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達(dá)到15.67個(gè)月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位OS(月)95%CI所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性別

男性(n=296)13.311.56-14.72

女性(n=223)18.469.46-13.93吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)18.7615.64=20.7

曾/正吸煙(n=235)11.999.46-13.93組織學(xué)

鱗癌(n=95)8.576.14-13.4

腺癌(n=381)15.6714.65-18.79支氣管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA

大細(xì)胞癌(n=3)4.530.36-11.27

其他(n=20)15.694.57-22.7TRUST中國(guó)患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達(dá)到15臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長(zhǎng)概率5.17.21.00.80.60.40.20時(shí)間(月) 0 10 20 30 40特羅凱?(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長(zhǎng)概率5.FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55臺(tái)灣研究：

腺癌亞組特羅凱?DCR更高DCR(%)P=0.025P=0.02?EGFR狀態(tài)不明對(duì)于肺腺癌，尤其女性、不吸煙患者EGFR突變可能性超過(guò)50%，二線用藥首選TKI具有合理性尤其對(duì)于化療耐受性較差、一線化療效果不理想的患者有理由首先考慮特羅凱FanWC,etal.JThoracOncol四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NSCLC患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究EGFRTKIPD“獲得性耐藥”7–21天洗脫期臨床研究61例患者14例疾病激增47例完全洗脫中位19個(gè)月23%住院或在洗脫期間死亡ChaftJE,etal.ClinCancerRes2011;17(19):6298-6303.四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NS

TKI耐藥的三種臨床模式Y(jié)angJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.臨床癥狀評(píng)分基于5項(xiàng)與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)與一項(xiàng)轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如骨轉(zhuǎn)移疼痛)組成無(wú)癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀?lèi)夯蛐掳l(fā)均為2分。NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評(píng)分≤1快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分：2局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分≤1TKI耐藥的三種臨床模式Y(jié)angJJ,etal.L三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKI加局部干預(yù)YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評(píng)分≤1快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分：2局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分≤1三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKIYangNCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后：有癥狀的患者可以選擇局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI無(wú)癥狀的患者可以繼續(xù)使用TKINCCN2014V2.局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI繼續(xù)使用TKINCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本進(jìn)展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)進(jìn)展后生存(Post-progressionsurviva進(jìn)展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的治療結(jié)果研究中心數(shù)據(jù)庫(kù)回顧178化療+厄洛替尼vs化療持續(xù)厄洛替尼有ORR與PFS獲益日本患者病史回顧性分析2

335吉非替尼vs無(wú)吉非替尼持續(xù)吉非替尼有OS獲益日本患者病史回顧性分析3

64EGFRTKIvs化療持續(xù)EGFR-TKI有OS獲益需要在前瞻性研究中驗(yàn)證這些結(jié)果1.GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.2.NambaY,etal.2012ESMOAbstract1253.3.NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.進(jìn)展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的ASPIRATION：探索理想的TKI治療時(shí)間正在進(jìn)行中的研究：針對(duì)一線EGFRTKI進(jìn)展后醫(yī)生判斷：癥狀進(jìn)展、多處進(jìn)展、對(duì)主要器官產(chǎn)生危險(xiǎn)等1.ParkK,etal.2012ASOAbstractTPS7614.2.NCT01544179.厄洛替尼150mg/d年齡≥18歲IV期/復(fù)發(fā)的NSCLC,≥1個(gè)可測(cè)量病灶(≥10mm),ECOGPS0-2EGFR突變陽(yáng)性根據(jù)RECIST的PD根據(jù)醫(yī)生判斷*的PD厄洛替尼150mg/d主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn)：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索理想的TKI治療時(shí)間PFS2PFS1IMPRESS2(PI:TonyMok):探索進(jìn)展后聯(lián)合治療的價(jià)值EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PD一線吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/鉑類(lèi)培美曲塞/鉑類(lèi)主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn)：ORRDCROS安全性ASPIRATION：探索理想的TKI治療時(shí)間正在進(jìn)行中的研TKI持續(xù)應(yīng)用聯(lián)合局部治療

－－局部進(jìn)展與局部治療25例EGFR突變、ALK陽(yáng)性克唑替尼TKIs治療PFS110.0月有限部位惡化（含腦轉(zhuǎn)移）繼續(xù)克唑替尼TKIs治療PFS26.2月PD2012ASCOAbstractNo:7526、752718例EGFR突變TKIs治療PFS119.0月繼續(xù)TKIs治療PFS210月PD有限部位惡化（除腦轉(zhuǎn)移）局部治療（放療、手術(shù)）局部治療（放療、手術(shù)）TKI持續(xù)應(yīng)用聯(lián)合局部治療

－－局部進(jìn)展與局部治療25例克唑ALK陽(yáng)性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患者OuSH,etal.AnnOncol2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治療進(jìn)展后的中位OS：16.4月vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.17–0.42;P<0.0001克唑替尼初始治療的中位OS：29.6月vs.10.8月HR=0.30;95%CI:0.19–0.46;P<0.0001繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時(shí)間(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時(shí)間(月)ALK陽(yáng)性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患一線TKI治療失敗后處理策略小結(jié)盡管有指南、有共識(shí)，但缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，難做標(biāo)準(zhǔn)TKI不同的失敗模式，必然內(nèi)含不同的機(jī)制不但需要前瞻性、大樣本的臨床隨機(jī)研究，更需基礎(chǔ)研究確定其不同的分子機(jī)制，有目的地進(jìn)行干預(yù)目前的策略，只能作為臨床實(shí)踐的一種參考一線TKI治療失敗后處理策略小結(jié)盡管有指南、有共識(shí)，但缺乏強(qiáng)五、如何選擇更具優(yōu)勢(shì)性的TKI類(lèi)型名稱(chēng)療效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib+++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZD9291+++？?+CO-1686+++？?+五、如何選擇更具優(yōu)勢(shì)性的TKI類(lèi)型名稱(chēng)療效副作用第一代TKI驅(qū)動(dòng)基因、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制：難分高下厄洛替尼羅氏吉非替尼阿斯利康(AZ)埃克替尼浙江貝達(dá)阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib

輝瑞成分名厄洛替尼吉非替尼埃克替尼阿法替尼

(BIBW2992)Tomtovok?Dacomitinib(PF-00299804)靶點(diǎn)EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4劑量150mg/天,口服250mg/天,口服125mg每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹瀉皮疹、腹瀉皮疹，腹瀉腹瀉,皮疹腹瀉,皮疹NSCLC適應(yīng)癥EGFRMut+*，維持治療，化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者，化療失敗后的2/3L治療化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者的1L治療化療和/或可逆性EGFR-TKIs失敗后的2/3L治療dataonfileEGFRTKI與ATP競(jìng)爭(zhēng)可逆或不可逆地結(jié)合于EGFR胞內(nèi)區(qū)TK的ATP結(jié)合部位*，Elotinib已經(jīng)在被FDA和EMA批準(zhǔn)Mut+1L適應(yīng)癥，中國(guó)NDA申請(qǐng)已遞交驅(qū)動(dòng)基因、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制：難分高下厄洛替尼吉非替尼?？颂鍹edianPFS(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doubletchemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160GefitinibIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURETarcevaEUSmPC2013;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013療效：III期研究數(shù)據(jù)一/二代EGFRTKIs無(wú)明顯差異

厄洛替尼吉非替尼阿法替尼含鉑雙藥MedianPFS(months)TarcevaOPTI不良反應(yīng)：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽視PatientswithAE(%)Rosell,etal.LancetOncol2012;Wu,etal.WCLC2013;Zhou,etal.LancetOncol2011

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013皮疹腹瀉甲溝炎1009080706050403020100EURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibNRNRNRGrade1–2Grade3–4不良反應(yīng)：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽視Pa第二代與第一代TKI的頭對(duì)頭對(duì)比研究晚期NSCLC腺癌EGFR突變+一線治療PS0-1阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11N=264隨機(jī)ARCHER1050晚期NSCLC腺癌EGFR外顯子19/21突變一線治療PS0-1隨機(jī)Dacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11N=440第二代的EGFR-TKI療效如何，有待于臨床研究的驗(yàn)證第二代與第一代TKI的頭對(duì)頭對(duì)比研究晚期NSCLC阿法替尼三代不可逆EGFRTKIs：

AZD9291、CO16861.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.2.SoriaJCetal.2013WCLCO03.06.15/35位患者部分緩解(證實(shí)+未證實(shí))9/18位T790M+的患者部分緩解(證實(shí)+未證實(shí))T790M+的患者給予900mgBID的CO-1686緩解率為67%9個(gè)患者中有8個(gè)在接受CO-1686治療之前為T(mén)KI快速進(jìn)展的患者%變化T790M陰性T790M陰性突變狀態(tài)未知n=34AZD929140200-20-40-60-80-100既往EGFRTKI治療線數(shù)繼續(xù)治療，未進(jìn)展進(jìn)展(1例患者進(jìn)展后繼續(xù)治療)自基線變化(%)治療時(shí)間(周)*CO-1686治療前立即給予EGFR抑制劑CO1686100806040200-20-40-60-80-1001222422116221524181182130********三代不可逆EGFRTKIs：

AZD9291、CO16研究N(EGFRm+)EGFR突變類(lèi)型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013八項(xiàng)隨機(jī)研究

確立EGFR-TKI一線治療EGFR突變陽(yáng)性患者地位無(wú)論一代還是二代TKI，無(wú)論中國(guó)還是外國(guó)，都在重復(fù)訴說(shuō)：對(duì)于EGFR突變患者TKI在RR、PFS比化療具有顯著優(yōu)勢(shì)但我們是否也應(yīng)該注意到隱含的故事：目前的EGFR-TKI的RR、PFS是否達(dá)到了平臺(tái)？EGFR-TKI療效的決定因素在于EGFR驅(qū)動(dòng)基因，耐藥機(jī)制多樣化，更廣泛地抑制基因種類(lèi)究竟會(huì)有多大價(jià)值？研究NEGFR突變類(lèi)型ORR(%)PFS(月)HRP二線治療總結(jié)21一線初始化療失敗后一線初始TKI治療失敗后明確EGFR突變狀態(tài)人群EGFR狀態(tài)未知腺癌人群13二線治療TKI的選擇突變型盡早使用TKI；野生型化療優(yōu)選使用TKI似乎獲益更大根據(jù)不同的耐藥模式而定，繼續(xù)使用TKI特羅凱PFS較長(zhǎng)并且不良反應(yīng)比新一代TKI更輕二線治療總結(jié)21一線初始化療失敗后一線初始TKI治療失敗后謝謝謝謝

靶向時(shí)代晚期NSCLC二線治療的選擇

靶向時(shí)代晚期NSCLC二線治療的選擇

一、前言：驅(qū)動(dòng)基因－精確治療之基礎(chǔ)1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知中國(guó)肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFRM+40%未知29%一、前言：驅(qū)動(dòng)基因－精確治療之基礎(chǔ)1.Lietal.J2014

NCCN指南推薦更新

EGFR檢測(cè)更為重要2014NCCN指南與既往不同在：腺癌/NOS/大細(xì)胞癌患者均需要做檢測(cè)（I類(lèi)證據(jù)）/推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學(xué)鱗癌也可以檢測(cè)EGFR突變NCCN2014V1;2014NCCN指南推薦更新

EGFR檢測(cè)更為重要2014EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一線維持治療未使用)

EGFR突變型EGFR野生型二、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)明確者二線的選擇EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMOEGFR突變既是預(yù)測(cè)性因素又是預(yù)后性因素EGFR

突變一種可反映從治療中可能獲益信息的臨床或生物學(xué)特征。預(yù)測(cè)指標(biāo)EGFR突變具有預(yù)測(cè)和預(yù)后的價(jià)值一種可客觀測(cè)量且可反映未治療的患者可能結(jié)局信息的臨床或生物學(xué)特征。預(yù)后指標(biāo)ItalianoA.JournalofClinicalOncology.2011；29(35):4718-4718.EGFR突變既是預(yù)測(cè)性因素又是預(yù)后性因素EGFR一種可反映西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究(SLCG):肺癌EGFR突變篩查研究PFS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時(shí)間(月)PFS13.0OS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時(shí)間(月)OS27.0特羅凱二線突變特羅凱二線突變西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etaPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大樣本匯總分析：

一線以外EGFR突變患者，TKI的PFS優(yōu)于化療92項(xiàng)研究，3521例EGFR突變NSCLC患者Paz-AresL,etal.2012ESMOA引發(fā)出的一點(diǎn)考慮：一線TKI的PFS研究藥物對(duì)照組ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7:4.6月22.728.9月（HR0.16）（HR1.04）EGFR突變患者若一線治療未使用TKI，二線應(yīng)盡早使用TKI

√一線、二線應(yīng)用TKI的PFS究竟如何？引發(fā)出的一點(diǎn)考慮：一線TKI的PFS研究藥物對(duì)照組ORREGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.72(0.55–0.94)Log-rankp=0.012.4月2.9月PFSTAILOROS5.4月8.2月調(diào)整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10EGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的Docetaxel(nEGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時(shí)間(月)CTONG0806研究二線治療藥物選擇EGFR突變：首選TKI，盡早應(yīng)用EGFR野生：首選化療EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標(biāo)本EGFR檢測(cè)面臨諸多挑戰(zhàn)個(gè)體化治療需要進(jìn)行大量的病理檢測(cè)(如EGFR&ALK&MET等），對(duì)于較晚期的患者標(biāo)本取得困難，標(biāo)本量不夠標(biāo)本取材方法要求高

標(biāo)本檢測(cè)周期較長(zhǎng)

若反復(fù)活檢從操作或倫理角度都有困難三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標(biāo)EGFR無(wú)法檢測(cè)：如何推測(cè)EGFR突變可能性？通過(guò)臨床病理學(xué)特征的優(yōu)勢(shì)人群選擇藥物?EGFR無(wú)法檢測(cè)：如何推測(cè)EGFR突變可能性？通過(guò)臨床病理學(xué)中國(guó)腺癌EGFR突變率約50.2%不吸煙腺癌EGFR突變率約60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162.腺癌是EGFRTKI療效優(yōu)勢(shì)人群

（PIONEER研究）中國(guó)腺癌EGFR突變率約50.2%YankaiShiet亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學(xué)特征(PIONEER)ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.EGFR突變陽(yáng)性男性EGFR突變陽(yáng)性女性交互P=0.384患者比例(%)未吸煙(n=184)(n=577)曾吸煙(n=277)(n=24)偶爾吸煙(n=60)(n=4)習(xí)慣性吸煙(n=301)(n=23)患者比例(%)0-10(n=288)(n=594)交互P=0.338校正包/年后性別間P值=0.107>10-30(n=264)(n=24)>30(n=262)(n=10)吸煙狀態(tài)吸煙包/年變量對(duì)比估計(jì)回歸系數(shù)SE估計(jì)OR(95%CI)P值截距0.4310.075種族印度vs中國(guó)-1.4370.3030.24(0.13-0.43)<0.001泰國(guó)vs中國(guó)0.1350.2021.14(0.77-1.70)越南人vs中國(guó)0.7170.2122.05(1.35-3.10)菲律賓人vs中國(guó)0.070.2741.07(0.63-1.83)包/年>10-30vs0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)<0.001>30vs0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學(xué)特征(PIONEER)Sh靶向時(shí)代晚期NSCLC二線治療的選擇-課件TRUST：中國(guó)患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達(dá)到8.05個(gè)月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位PFS(月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性別

男性(n=296)4.83.98-6.27

女性(n=223)9.176.9-10.91吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)9.27.82-10.94

曾/正吸煙(n=235)4.143.38-5.09組織學(xué)

鱗癌(n=95)3.092.76-3.98

腺癌(n=381)8.056.6-9.36支氣管肺泡癌(n=20)13.3351.97-22.7

大細(xì)胞癌(n=3)1.410.36-6.54

其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST：中國(guó)患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達(dá)到TRUST中國(guó)患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達(dá)到15.67個(gè)月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位OS(月)95%CI所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性別

男性(n=296)13.311.56-14.72

女性(n=223)18.469.46-13.93吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)18.7615.64=20.7

曾/正吸煙(n=235)11.999.46-13.93組織學(xué)

鱗癌(n=95)8.576.14-13.4

腺癌(n=381)15.6714.65-18.79支氣管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA

大細(xì)胞癌(n=3)4.530.36-11.27

其他(n=20)15.694.57-22.7TRUST中國(guó)患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達(dá)到15臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長(zhǎng)概率5.17.21.00.80.60.40.20時(shí)間(月) 0 10 20 30 40特羅凱?(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長(zhǎng)概率5.FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55臺(tái)灣研究：

腺癌亞組特羅凱?DCR更高DCR(%)P=0.025P=0.02?EGFR狀態(tài)不明對(duì)于肺腺癌，尤其女性、不吸煙患者EGFR突變可能性超過(guò)50%，二線用藥首選TKI具有合理性尤其對(duì)于化療耐受性較差、一線化療效果不理想的患者有理由首先考慮特羅凱FanWC,etal.JThoracOncol四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NSCLC患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究EGFRTKIPD“獲得性耐藥”7–21天洗脫期臨床研究61例患者14例疾病激增47例完全洗脫中位19個(gè)月23%住院或在洗脫期間死亡ChaftJE,etal.ClinCancerRes2011;17(19):6298-6303.四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NS

TKI耐藥的三種臨床模式Y(jié)angJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.臨床癥狀評(píng)分基于5項(xiàng)與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)與一項(xiàng)轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如骨轉(zhuǎn)移疼痛)組成無(wú)癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀?lèi)夯蛐掳l(fā)均為2分。NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評(píng)分≤1快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分：2局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分≤1TKI耐藥的三種臨床模式Y(jié)angJJ,etal.L三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKI加局部干預(yù)YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評(píng)分≤1快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分：2局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分≤1三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKIYangNCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后：有癥狀的患者可以選擇局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI無(wú)癥狀的患者可以繼續(xù)使用TKINCCN2014V2.局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI繼續(xù)使用TKINCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本進(jìn)展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)進(jìn)展后生存(Post-progressionsurviva進(jìn)展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的治療結(jié)果研究中心數(shù)據(jù)庫(kù)回顧178化療+厄洛替尼vs化療持續(xù)厄洛替尼有ORR與PFS獲益日本患者病史回顧性分析2

335吉非替尼vs無(wú)吉非替尼持續(xù)吉非替尼有OS獲益日本患者病史回顧性分析3

64EGFRTKIvs化療持續(xù)EGFR-TKI有OS獲益需要在前瞻性研究中驗(yàn)證這些結(jié)果1.GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.2.NambaY,etal.2012ESMOAbstract1253.3.NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.進(jìn)展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的ASPIRATION：探索理想的TKI治療時(shí)間正在進(jìn)行中的研究：針對(duì)一線EGFRTKI進(jìn)展后醫(yī)生判斷：癥狀進(jìn)展、多處進(jìn)展、對(duì)主要器官產(chǎn)生危險(xiǎn)等1.ParkK,etal.2012ASOAbstractTPS7614.2.NCT01544179.厄洛替尼150mg/d年齡≥18歲IV期/復(fù)發(fā)的NSCLC,≥1個(gè)可測(cè)量病灶(≥10mm),ECOGPS0-2EGFR突變陽(yáng)性根據(jù)RECIST的PD根據(jù)醫(yī)生判斷*的PD厄洛替尼150mg/d主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn)：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索理想的TKI治療時(shí)間PFS2PFS1IMPRESS2(PI:TonyMok):探索進(jìn)展后聯(lián)合治療的價(jià)值EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PD一線吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/鉑類(lèi)培美曲塞/鉑類(lèi)主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn)：ORRDCROS安全性ASPIRATION：探索理想的TKI治療時(shí)間正在進(jìn)行中的研TKI持續(xù)應(yīng)用聯(lián)合局部治療

－－局部進(jìn)展與局部治療25例EGFR突變、ALK陽(yáng)性克唑替尼TKIs治療PFS110.0月有限部位惡化（含腦轉(zhuǎn)移）繼續(xù)克唑替尼TKIs治療PFS26.2月PD2012ASCOAbstractNo:7526、752718例EGFR突變TKIs治療PFS119.0月繼續(xù)TKIs治療PFS210月PD有限部位惡化（除腦轉(zhuǎn)移）局部治療（放療、手術(shù)）局部治療（放療、手術(shù)）TKI持續(xù)應(yīng)用聯(lián)合局部治療

－－局部進(jìn)展與局部治療25例克唑ALK陽(yáng)性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患者OuSH,etal.AnnOncol2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治療進(jìn)展后的中位OS：16.4月vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.17–0.42;P<0.0001克唑替尼初始治療的中位OS：29.6月vs.10.8月HR=0.30;95%CI:0.19–0.46;P<0.0001繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時(shí)間(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時(shí)間(月)ALK陽(yáng)性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患一線TKI治療失敗后處理策略小結(jié)盡管有指南、有共識(shí)，但缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，難做標(biāo)準(zhǔn)TKI不同的失敗模式，必然內(nèi)含不同的機(jī)制不但需要前瞻性、大樣本的臨床隨機(jī)研究，更需基礎(chǔ)研究確定其不同的分子機(jī)制，有目的地進(jìn)行干預(yù)目前的策略，只能作為臨床實(shí)踐的一種參考一線TKI治療失敗后處理策略小結(jié)盡管有指南、有共識(shí)，但缺乏強(qiáng)五、如何選擇更具優(yōu)勢(shì)性的TKI類(lèi)型名稱(chēng)療效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib+++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZD9291+++？?+CO-1686+++？?+五、如何選擇更具優(yōu)勢(shì)性的TKI類(lèi)型名稱(chēng)療效副作用第一代TKI驅(qū)動(dòng)基因、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制：難分高下厄洛替尼羅氏吉非替尼阿斯利康(AZ)?？颂婺嵴憬愡_(dá)阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib

輝瑞成分名厄洛替尼吉非替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺?/p>

(BIBW2992)Tomtovok?Dacomitinib(PF-00299804)靶點(diǎn)EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4劑量150mg/天,口服250mg/天,口服125mg每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹瀉皮疹、腹瀉皮疹，腹瀉腹瀉,皮疹腹瀉,皮疹NSCLC適應(yīng)癥EGFRMut+*，維持治療，化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者，化療失敗后的2/3L治療化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者的1L治療化療和/或可逆性EGFR-TKIs失敗后的2/3L治療dataonfileEGFRTKI與ATP競(jìng)爭(zhēng)可逆或不可逆地結(jié)合于EGFR胞內(nèi)區(qū)TK的ATP結(jié)合部位*，Elotinib已經(jīng)在被FDA和EMA批準(zhǔn)Mut+1L適應(yīng)癥，中國(guó)NDA申請(qǐng)已遞交驅(qū)動(dòng)基因、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制：難分高下厄洛替尼吉非替尼?？颂鍹edianPFS(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doubletchemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160GefitinibIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURETarcevaEUSmPC2013;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013療效：III期研究數(shù)據(jù)一/二代EGFRTKIs無(wú)明顯差異

厄洛替尼吉非替尼阿法替尼含鉑雙藥MedianPFS(months)TarcevaOPTI不良反應(yīng)：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽視PatientswithAE(%)Rosell,etal.LancetOncol2012;Wu,etal.WCLC2013;Zhou,etal.LancetOncol2011

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,et