醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)藥物遺傳課件

第十一章藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)

藥物遺傳學(xué)是生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支，它是研究遺傳因素對藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中得作用。遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致了藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。藥物遺傳學(xué)—從單個(gè)基因出發(fā)，研究藥物與遺傳之間的關(guān)系。臨床上使用某些藥物的時(shí)候，必須遵循因人而異的原則。因?yàn)樵谌后w中，不同個(gè)體對某一藥物產(chǎn)生的反應(yīng)可能是不同的，甚至可以出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，這種現(xiàn)象稱為個(gè)體對藥物的特應(yīng)性(idiosyncracy)。而特應(yīng)性產(chǎn)生的原因相當(dāng)一部分取決于個(gè)體的遺傳背景。藥物的吸收——分布——代謝——排泄。此過程中許多環(huán)節(jié)都與酶和受體的作用有關(guān)。1959年，Vogel提出了藥物遺傳學(xué)概念(pharmacogenetics)，指出藥物代謝與酶和受體的遺傳學(xué)關(guān)系。藥物基因組學(xué)—從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，根據(jù)不同人群設(shè)計(jì)和制造藥物，達(dá)到個(gè)體化治療目標(biāo)。藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-------）排泄大部分結(jié)構(gòu)基因藥物的吸收:

一些藥物的吸收需借助膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，若膜蛋白異常就會影響藥物吸收。藥物的分布：許多藥物在血液中與特殊的血漿蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白的異常會影響藥物在體內(nèi)的分布。藥物與靶細(xì)胞相互作用：主要是通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而使藥物產(chǎn)生某種效應(yīng)。受體異常就會使藥物不能產(chǎn)生正常的藥效反應(yīng)。藥物的轉(zhuǎn)化和分解：大部分藥物在肝臟經(jīng)酶的分解代謝而失去活性或者被激活，因此酶的活性對藥物的作用至關(guān)重要。酶活性降低，藥物或中間代謝產(chǎn)物貯積，損害正常生物功能；酶活性異常升高，降解速度過快，也可造成毒性物質(zhì)的堆積。多基因個(gè)體數(shù)對不同藥物的各種反應(yīng)方式通過分析群體用藥后的反應(yīng)便可以了解控制藥物代謝的基因是單基因還是多基因。對不同藥物的各種反應(yīng)方式單基因單基因RRRrrrRRRrrr個(gè)體數(shù)個(gè)體數(shù)有異常藥物反應(yīng)的遺傳性狀性狀或缺乏的酶受累系統(tǒng)藥物或作用因素性狀頻率臨床影響周期性麻痹？細(xì)胞膜胰島素、腎上腺素稀有麻痹高鐵血紅蛋白先天性高鐵血紅蛋白還原酶缺乏紅細(xì)胞氨苯砜、伯氨喹啉等多變白血癥不穩(wěn)定血紅蛋白紅細(xì)胞黃胺類、氧化劑稀有溶血惡性高熱？肌肉神經(jīng)麻醉劑稀有寒戰(zhàn)高熱Parkinson綜合癥腦左旋多巴稀有舞蹈樣動(dòng)作異煙酸+乙酰肼在肝臟中異煙肼+CH3CO～SCoA乙?；悷熾?HSCoA乙酰化酶在體內(nèi)VB6發(fā)生反應(yīng)，是VB6失活，從而導(dǎo)致VB6缺乏引起得神經(jīng)損害。對肝臟有毒害，可以產(chǎn)生肝壞死?；蚨ㄎ唬?p23.1-21.3，AR遺傳慢失活者80%發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎。人群中有兩種類型：快滅活者：半衰期45—110min慢滅活者：半衰期2—4.5hrs乙?；溉狈φ邽槁郎缁钫撸簉r乙?；刚Ｕ邽榭鞙缁钫撸篟R雜合子：Rr滅活速度中等不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同：歐美人群有50%為慢失活者；東方人<20%。埃及人：83%白種人：50%黃種人：10%～30%愛斯基摩人：5%快失活者（RR）容易發(fā)生異煙肼肝炎。因?yàn)楫悷熾略诟闻K內(nèi)會被N－乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰成為乙酰異煙肼，再進(jìn)一步被降解為異煙酸和乙酰肼，后者在肝臟內(nèi)又形成乙酰作用物質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致肝組織壞死。而快失活者肝內(nèi)有較多乙酰異煙肼，易產(chǎn)生較多的乙酰肼而導(dǎo)致異煙肼肝炎。慢滅活者（rr）體內(nèi)過高的異煙肼濃度有兩個(gè)效應(yīng)：

1）異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，導(dǎo)致VitB6缺乏；

2）異煙肼能抑制苯妥英鈉羥化酶活性。二、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、新生兒黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。也是病毒性肝炎、流感、肺炎、傷寒和腮腺炎的遺傳背景。GRGSSHGSHGSHPXH2OH2O2谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽還原酶無氧糖酵解葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸乳酸紅細(xì)胞的戊糖代謝途徑核酸代謝

葡萄糖酸-6-磷酸5-磷酸核酮糖NADPNADPHNADPNADPHG6PD6PGD葡萄糖G6PD缺乏，NADPH生成不足，則紅細(xì)胞GSH含量減少，H2O2可迅速將GSH破壞，過多的H2O2氧化Hbβ鏈表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4條肽鏈接觸面不穩(wěn)定而散開，Hb內(nèi)部的SH也被氧化，導(dǎo)致Hb變性。變性的珠蛋白附著于紅細(xì)胞膜上，在顯微鏡下可觀察到，即變性珠蛋白小體(Heinz小體)。此外，H2O2還可以氧化紅細(xì)胞表面的–SH基，所以這種紅細(xì)胞容易在血管中破壞。最近得研究表明，NADPH的減少，本身也降低了紅細(xì)胞對H2O2的抵抗作用。由于上述原因，紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾（或者肝）竇，而遭遇阻牛破壞，引起血管內(nèi)、或者血管外溶血。G-6-PD缺乏還原型谷胱甘肽降低紅細(xì)胞穩(wěn)定性降低紅細(xì)胞易被破壞而溶血

G6PD變異型分類：Ⅰ類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性＜10%），伴有非代償性慢性溶血。特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性中度或顯著缺乏（活性＜60%），表現(xiàn)代償性溶血性貧血特點(diǎn)：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度降低或升高（活性60～150%，或>150%），表型基本正常女性雜合子（攜帶者）如果含有正常基因的X染色體失活，則表現(xiàn)為隱性純合子表型（顯示雜合子）。一般說溶血的嚴(yán)重程度與G6PD缺乏程度相關(guān)。

表顯示了中國人G6PD基因突變類型，據(jù)統(tǒng)計(jì)，已知的突變類型達(dá)200多種。中國人G6PD基因突變型類型堿基突變氨基酸改變發(fā)生地區(qū)C11376G→T459精→亮大陸、臺灣C21388G→A436精→組大陸、臺灣C31311C→T無大陸、臺灣C4392G→T131甘→纈大陸、臺灣C51024C→T341亮→苯丙大陸、臺灣C695A→G32精→組大陸、臺灣C7592C→T198精→半胱大陸、臺灣CT1835A→T297蘇→絲美籍華人CT21360C→T454精→半胱大陸、臺灣CT3493A→G165冬胺→天冬臺灣1004C→A335丙→天冬大陸類型順序(cDAN)堿基改變氨基酸置換Ch11376G→T精→亮Ch21388G→A精→組Ch31311C→T無Ch4392G→T甘→纈Ch51024C→T亮→苯丙Ch695A→G精→組Ch7592C→T精→半胱“chinese1”835A→T蘇→絲“chinese2”360G→T精→半胱“chinese3”493A→G冬?！於珻T2487G→A甘→絲中國人G6PD缺乏者中的11種點(diǎn)突變G6PD缺乏癥患者禁用的藥物：抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯喹?；前奉悾夯前?、乙?；前?、磺胺吡啶、TMP-SMZ等。砜類藥：氨苯砜、普洛明。止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。殺蟲藥：萘酚、銻波酚、來銳達(dá)唑(nitridazole)抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊酸其他：蠶豆、丙磺舒、bal、大量的Vk等三、苯硫脲(PTC)味盲嘗味者：0.15mmol/L味盲：不能嘗味味盲在漢族中占12%，少數(shù)民族較高（30-40%）據(jù)調(diào)查和推斷，新疆有含PTC的苦豆子，牛羊吃后，奶中含有PTC，人長期吃牛羊奶后，因PTC抑制甲狀腺功能而得甲狀腺腫。四、琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿(succinylcholine,suxamethonium)是一種肌肉松弛劑，早期作為外科醉品使用，他不僅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹2—3分鐘，但極少數(shù)人（1/2000）在用藥后呼吸停止可持續(xù)一小時(shí)以上，如果不立即進(jìn)行人工呼吸往往導(dǎo)致死亡。若立即輸血，呼吸可以很快恢復(fù)。為什么？

琥珀酰膽堿敏感（ＡＲ）偽膽堿酯酶基因CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（無活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef）呼吸暫停延長琥珀酰膽堿敏感性屬于AR。其基因?yàn)镋1、E2。共有5種變異型：琥珀酰膽堿降解為無毒的物質(zhì)假膽堿酯酶活性最低0~5%較為常見，活性也較低35%五、惡心高熱惡性高熱（malignanthyperthermia）是麻醉時(shí)發(fā)生的一種并發(fā)癥。當(dāng)患者使用全身性吸入麻醉劑（乙醚、甲氯氟烷、黃丙烷等）或使用肌肉松弛劑（琥珀酰膽堿等）麻醉劑時(shí)，出現(xiàn)體溫升高（可達(dá)攝氏42度）、肌肉強(qiáng)直、心動(dòng)過速、呼吸困難、呼吸性和代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥、低鈣血癥）、了中出現(xiàn)肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等變化本病發(fā)病原理不清楚。惡性高熱為AD，有遺傳異質(zhì)性?；蚨ㄎ慌c19q13。第三節(jié)毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)

生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）是研究群體中不同基因型對各種因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳學(xué)分制科學(xué)。因此毒物遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)度可以歸入生態(tài)遺傳學(xué)的范疇。毒物與藥物之間，沒有嚴(yán)格的界限，藥物過量可以引起中毒，少量毒物也可以作為藥物使用。環(huán)境中的某些誘變劑、致癌劑、或者致畸劑在群體中引起不同的個(gè)體反應(yīng)，某些個(gè)體對這些有害因子表現(xiàn)出易感傾向。為什么？

一、成人低乳糖酶癥成人低乳糖酶癥是指年長的]兒童和成人進(jìn)食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳談不能被水解而貯留在腸內(nèi)，通過滲透機(jī)理吸收水分，在結(jié)腸內(nèi)被分解為乳酸、氫和CO2,，造成腸累集氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等乳糖不耐受癥狀。該病遺傳方式不清楚。二、酒精中毒人類對酒精的來受性有種族和個(gè)體的差異。黃種人敏感者：80%白種人敏感者：5%敏感者飲酒后的反應(yīng)：攝入0.3~0.5ml/kg體重乙醇時(shí)，即可以表現(xiàn)為面紅耳赤、皮溫升高、脈率加快等。C2H5OH+NADCH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD+H2OCH3COOH+NADH+H+

ADHALDHADH：乙醇脫氫酶ALDH：乙醛脫氫酶乙醛——可以刺激腎上腺、去甲腎上腺素的分泌，從而引起面紅耳赤、心律加快、皮溫升高等癥狀。

ADH1ADH

ADH2

ADH3大多數(shù)白種人為：，11活性為1大多數(shù)黃種人為：，22活性為100成人主要是鏈的二聚體ADH2有多態(tài)性，：由11組成：由22

組成第47位胱氨酸組氨酸ALDH1活性低ALDHALDH2活性高黃種人有三種表型：普通型ALDH1與ALDH2均有。常見的非經(jīng)典型ALDH1------。罕見的非經(jīng)典型------ALDH2。白種人全部為：普通型ALDH1與ALDH2。具有、ALDH1對乙醇最敏感、ALDH1次之、ALDH2最不敏感ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶

22酶ADH21ADH2222酶活性＞11酶

ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH2

酒精中毒

癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快-------CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素三、吸煙慢性阻塞性肺疾患慢性支氣管炎(chronicbronchitis)合并肺氣腫(emphysema)或者支氣管哮喘(bronchialasthma)統(tǒng)稱為慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。臨床癥狀：肺泡破壞、融合、呼吸面減少導(dǎo)致缺氧，甚至肺心病為其主要特征。大量調(diào)查表明，COPD的發(fā)生于吸煙有關(guān)。這是由于吸煙刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，從而分解肺彈性蛋白的緣故。但是，并不是所有吸煙者都會成為COPD患者。這說明COPD的產(chǎn)生有一定的遺傳基礎(chǔ)。遺傳基礎(chǔ)：人類組織中存在一組能夠抑制蛋白酶活性的墮胎，成為蛋白酶抑制物(proteinaseinhibitor)，廣泛分布于各種組織，以內(nèi)分泌腺和血漿中含量最高。-抗胰蛋白酶(-antitrypsin，-AT)多種蛋白酶（－）血清中主要蛋白抑制因子-AT基因定位于14q32·1。長102.26kb，5個(gè)外顯子，編碼394個(gè)氨基酸。-AT是一種急性反應(yīng)性蛋白。主要功能是保護(hù)組織免受蛋白酶的分解。正常時(shí)-AT的反應(yīng)中心處于暴露位置，當(dāng)與蛋白酶作用時(shí)，第358位的甲硫氨酸（反應(yīng)中心）與359位的絲氨酸之間的肽鏈發(fā)生斷裂，環(huán)狀結(jié)構(gòu)被破壞，與蛋白酶形成一穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使其失去活性。PiM常見基因頻率：0.886~0.996PiS罕見基因頻率：0.11~0.12PiZ極為罕見基因頻率：0.01~0.02表型53位