西樂葆基礎(chǔ)知識(shí)

西樂葆的基礎(chǔ)知識(shí)2目錄NSAIDs發(fā)展簡(jiǎn)史NSAIDs臨床藥理作用及分類COX-1與COX-2的生理作用西樂葆藥物基本信息西樂葆療效及安全性綜述NSAID發(fā)展簡(jiǎn)史公元前2000年古希臘人:用番石榴煎液或柳樹葉煎液來緩解緩解傷口引起的疼痛和炎癥。6世紀(jì):含秋水仙堿的秋藏紅花提取物已被用來治療急性痛風(fēng)1763年：EdwardStone向英國皇家學(xué)會(huì)報(bào)告了用柳皮粉醫(yī)治發(fā)1838年：從柳樹皮種提取到水楊酸，1860年：德國拜耳公司化學(xué)合成了水楊酸1875年：首次將水楊酸鈉用于治療，這便是最早的一種NSAIDs1899年：德國拜耳公司FelixHoffman合成了乙酰水楊酸（阿司匹林）4NSAIDs大事記1949年：苯保泰松上市，用于抗炎鎮(zhèn)痛，第一次將它定義為非甾類抗炎藥，以區(qū)別甾類激素1965年：吲哚美辛上市1971年：英國生理學(xué)家JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使前列腺素產(chǎn)生減少(JohnVane因此獲得1982年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))。丙酸類、苯乙酸類、昔康類NSAIDs相繼推出。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶COX1和COX21998年：根據(jù)COX理論研制的首個(gè)昔布類選擇性COX-2抑制劑塞來昔布誕生NSAIDs:非甾體抗炎藥COX:環(huán)氧化酶COX-2酶晶體結(jié)構(gòu)--美麗的蝴蝶型蛋白NSAIDs的臨床藥理作用--解熱作用細(xì)菌毒素病毒等粒細(xì)胞吞噬、處理產(chǎn)生、釋放內(nèi)熱原中樞神經(jīng)系統(tǒng)PG合成與釋放體溫調(diào)定點(diǎn)>370C發(fā)熱NSAIDsNSAIDs通過抑制PGE2的合成而減弱發(fā)熱反應(yīng)，而促使體溫恢復(fù)正常。PG:前列腺素NSAIDs的臨床藥理作用--鎮(zhèn)痛作用局部釋放致痛物質(zhì)緩激肽、組胺、P物質(zhì)、PGE2等（+）痛覺感受器痛覺敏化疼痛NSAIDs組織損傷局部炎癥NSAIDs主要為外周鎮(zhèn)痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制，PG可易化突出沖動(dòng)的傳導(dǎo)，可減弱痛覺敏感性。NSAIDs的臨床藥理作用--抗炎作用

免疫和炎癥反應(yīng)由多種化學(xué)介質(zhì)調(diào)控:前列腺素、組胺、P物質(zhì)等

炎癥表現(xiàn)紅腫熱痛功能障礙NSAIDs抑制前列腺素的合成，從而能緩解炎癥。NSAID按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類昔布類塞來昔布（西樂葆）依托考昔（安康信）“百年傳統(tǒng)NSAID歷史的革命”NSAIDsFDA

分類奈普生布洛芬(芬必得)雙氯芬酸(扶他林)美洛昔康(莫比可)吲哚美辛(消炎痛)。。。羅非昔布(萬絡(luò))塞來昔布(西樂葆)依托考昔(安康信)帕瑞昔布(特耐)。。。NSAIDs選擇性COX2NSAIDs藥物非選擇性NSAIDs藥物兩種形式的環(huán)氧化酶

(COX)生理性酶參與合成正常細(xì)胞活動(dòng)所需生理性前列腺素保護(hù)和調(diào)節(jié)以下功能:

–

胃粘膜

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腎臟

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血小板

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血管內(nèi)皮COX-1可誘導(dǎo)性酶

(在絕大多數(shù)炎性組織中)參與合成各類介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱反應(yīng)等的病理性前列腺素主要在炎癥部位由細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生生理表達(dá)主要在:

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腦

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腎COX-2DuBoisRN,etal.FASEBJ.1998;12:1063–1073.非選擇性NSAIDs同時(shí)抑制COX-1和COX-2

抗炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)影響血小板活性，引發(fā)GI不良反應(yīng)PGsPGs徐建國等，《疼痛藥物治療學(xué)》2007:132花生四烯酸COX-1(結(jié)構(gòu)酶)COX-2(炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生)ns-NSAIDsGI保護(hù)作用血小板活性疼痛炎癥發(fā)熱胃腸道

-消化不良、腹痛、潰瘍、出血、穿孔

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胃鏡下的潰瘍發(fā)生率:10－20%-有癥狀的潰瘍或合并癥:2－4%/年

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80％的病人出血前并無先兆癥狀血小板

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影響凝血機(jī)制、增加出血對(duì)腎臟的不良影響

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高血壓

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水腫非選擇性NSAIDs的多系統(tǒng)副作用NSAID主要副作用以胃腸道為主選擇性COX-2抑制劑直擊疼痛炎癥PGsPGs花生四烯酸COX-1(結(jié)構(gòu)酶)COX-2(炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生)ns-NSAIDsGI保護(hù)作用血小板活性疼痛炎癥發(fā)熱選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2抑制劑選擇性抑制COX-2達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的目的1,避免了抑制COX-1而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。徐建國等，《疼痛藥物治療學(xué)》2007:132西樂葆的誕生,解決了

傳統(tǒng)NSAIDs百年難題認(rèn)定COX-2基因:1991年臨床前開發(fā)起始: 1994年6月第一次用于人:1995年3月

FDA批準(zhǔn): 1998年12月

SFDA批準(zhǔn)： 2000年8月

中國上市 2001年1月

西樂葆基本信息【藥品名稱】通用名：塞來昔布膠囊商品名：西樂葆CELEBREX英文名：CelecoxibCapsules【成份】化學(xué)名稱：4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氫-1-吡唑-1基]苯磺酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C17H14F3N3O2S分子量：381.38.【性狀】本品為膠囊劑,內(nèi)容物為白色粉末?！疽?guī)格】0.2g國藥準(zhǔn)字J20080059【貯藏】密閉，25oC以下保存【包裝】鋁塑包裝6粒/盒；【有效期】36個(gè)月【生產(chǎn)企業(yè)】PfizerPharmaceuticalsLLC(PPLLC)【國內(nèi)分包裝廠】輝瑞制藥有限公司地址：大連市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)大慶路22號(hào)郵政編碼:116600西樂葆基本信息第1天首劑400mg，必要時(shí)可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日2次，每次200mg用法用量緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征

200mg每日1次口服緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征

200mg每日2次口服西樂葆?說明書治療急性疼痛緩解強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征

200mgQD或者BID口服西樂葆的禁忌癥本品禁用于對(duì)塞來昔布過敏者。本品不可用于已知對(duì)磺胺過敏者。本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。本品禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療。本品禁用于有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血的患者。本品禁用于重度心力衰竭患者。WOMAC和VAS評(píng)分結(jié)果均顯示塞來昔布200mgQD可顯著緩解OA疼痛快速起效，持續(xù)緩解疼痛顯著改善患者軀體功能塞來昔布與非選擇性NSAIDs療效相當(dāng)，包括

：塞來昔布治療OA與最大劑量雙氯芬酸療效相當(dāng)塞來昔布治療OA與萘普生療效相當(dāng)塞來昔布療效優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚西樂葆療效綜述--骨關(guān)節(jié)炎OA塞來昔布200BID與治療劑量的雙氯芬酸/萘普生治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效相當(dāng)塞來昔布可持續(xù)緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎觸痛/關(guān)節(jié)痛與雙氯芬酸療效相當(dāng)與萘普生療效相當(dāng)塞來昔布可顯著改善患者日常功能并提高生活質(zhì)量穿衣/梳頭、站立、行走、伸展塞來昔布對(duì)比雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康不良反應(yīng)更少*西樂葆療效綜述--類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)A*不良反應(yīng)主要涉及胃腸道、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚藥疹等。首劑400mg，28分鐘快速起效，作用持久有效治療急性踝扭傷、急性肩腱炎/滑囊炎、腰背痛急性發(fā)作中重度疼痛協(xié)同降低阿片用量達(dá)４０％有效抑制術(shù)后炎癥反應(yīng)，顯著降低運(yùn)動(dòng)痛顯著改善術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，可增加關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍達(dá)１２－１５度不影響術(shù)后和術(shù)后出血西樂葆療效綜述—急性疼痛*不良反應(yīng)主要涉及胃腸道、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚藥疹等。上消化道安全性：塞來昔布胃腸道潰瘍發(fā)生率與安慰劑相似對(duì)比非選擇性NSAIDs，塞來昔布顯著降低OA患者潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率約7倍服用塞來昔布者與雙氯芬酸+奧美拉唑聯(lián)合用藥患者的潰瘍性出血復(fù)發(fā)率相似下消化道治療2周后，應(yīng)用塞來昔布患者小腸粘膜損傷平均數(shù)量對(duì)比萘普生+奧美拉唑下降9倍（PPI并不能充分保護(hù)非選擇性NSAID所致的下消化道損害）塞來昔布血色素下降≥20g/L不良事件發(fā)生率顯著低于非選擇性NSAIDs全消化道塞來昔布在上和下胃腸道的臨床不良反應(yīng)事件發(fā)生率顯著低于雙氯芬酸加奧美拉唑西樂葆療效綜述—胃腸道安全性*不良反應(yīng)主要涉及胃腸道、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚藥疹等。

41項(xiàng)薈萃分析：西樂葆CV安全性與傳統(tǒng)NSAIDs相似

Graham研究：與傳統(tǒng)NSAIDs相比，西樂葆的心梗風(fēng)險(xiǎn)值最小與未用藥相當(dāng)

Solomon研究：與未用藥或傳統(tǒng)NSAIDs相比，西樂葆不增加心梗風(fēng)險(xiǎn)

Mamdani研究：與未用NSAIDs相比，西樂葆不增加充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)，傳統(tǒng)

NSAIDs和羅非昔布均有不同程度的明顯增高美國FDA（2005年4月）發(fā)表聲明：心血管風(fēng)險(xiǎn)是非選擇性NSAIDs和選則性COX-2抑制劑的類效應(yīng)。最新BMJ發(fā)表的網(wǎng)式薈萃分析顯示NSAIDs的總體CV事件發(fā)生率并不高，任何一種NSAIDs均有CV風(fēng)險(xiǎn)，其中：布洛芬和雙氯芬酸的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)最高依托考昔和雙氯芬酸心血管源性死亡風(fēng)險(xiǎn)最高布洛芬APTC復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)最高西樂葆療效綜述—心血管安全性塞來昔布的特點(diǎn)總結(jié)療效非選擇性NSAIDs上+下消化道心血管風(fēng)險(xiǎn)=