病毒性腦炎的診斷治療新進展

病毒性腦炎診斷治療及新進展第1頁，共52頁。前言病毒性腦炎診斷思路病毒性腦炎治療指南內(nèi)容123第2頁，共52頁。前言內(nèi)容1第3頁，共52頁。前言隨著醫(yī)學影像學和病毒學檢測技術(shù)的進步，以及有效的抗病毒藥物的應用，病毒性腦炎的治療得到了革命性的進展然而仍有一些治療的誤區(qū)存在，例如診斷不及時導致治療效果差；普遍的抗生素應用，而不考慮患者的致病原因；并且越來越多的免疫力低下的人群罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的幾率增加也給臨床醫(yī)生提出了新的挑戰(zhàn)因此,本次報告的內(nèi)容主要是探討如何能更及時的診斷和更正確的治療病毒性腦炎第4頁，共52頁。病原學

病毒性腦炎致病病毒（按病毒種屬分類）皰疹病毒

單純皰疹病毒1&2，水痘帶狀皰疹病毒,EB病毒,巨細胞病毒,人類皰疹病毒types6&7腸道病毒

柯薩奇病毒,腸道病毒70&71,?？刹《?脊髓灰質(zhì)炎病毒副黏液病毒

麻疹病毒,流行性腮腺炎病毒其它(rarercauses)

流感病毒,腺病毒,風疹病毒

第5頁，共52頁。概念區(qū)分兩個名詞：

腦炎腦病引發(fā)腦病的常見病因：

代謝性疾病藥物過量和酒精中毒

鑒別點：

一般缺少發(fā)熱病史腦脊液缺乏特異性改變影像學無相關(guān)改變

第6頁，共52頁。

部分血管出現(xiàn)嚴重的血管炎腦實質(zhì)和神經(jīng)元細胞首先受累

發(fā)病機理感染后脫髓鞘也參與損傷機制

病毒對細胞的直接損害+感染后免疫反應第7頁，共52頁。究竟是半月神經(jīng)節(jié)內(nèi)的病毒再次活化還是腦實質(zhì)內(nèi)存在病毒感染？HSV-1感染首先出現(xiàn)在口腔粘膜—唇皰疹、潰瘍血清學研究表明90%的成年人曾感染HSV-1沿三叉神經(jīng)向心性穿行到達半月神經(jīng)節(jié)—潛伏感染。大約70%的HSV-1腦炎患者體內(nèi)存在病毒抗體，這說明病毒的再度活化在發(fā)病機制中發(fā)揮很大作用

第8頁，共52頁。病理因單純皰疹腦炎死亡的患者的顳葉腦組織標本A圖：血管周圍大量炎性細胞浸潤：巨噬細胞、淋巴細胞和膠質(zhì)細胞。B圖：高倍視野下小膠質(zhì)細胞和死亡的神經(jīng)元細胞第9頁，共52頁。病毒性腦炎診斷思路內(nèi)容2第10頁，共52頁。診斷思路—1、何時開始考慮腦炎診斷經(jīng)典的前驅(qū)癥狀：急性類感染綜合征進展癥狀：高熱頭痛惡心嘔吐意識狀態(tài)改變伴隨癥狀：癲癇發(fā)作局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第11頁，共52頁。

一項基于93例單皰腦炎患者的研究表明：91%的患者入院時發(fā)熱；76%的患者出現(xiàn)定向力障礙；59%的患者出現(xiàn)語言功能障礙；41%的患者出現(xiàn)行為改變；33%的患者出現(xiàn)癲癇RaschilasF,WolffM,DelatourF,etal.Outcomeofandprognosticfactorsforherpessimplexencephalitisinadultpatients:resultsofamulticenterstudy.ClinInfectDis2002;35:254–60.第12頁，共52頁。

出現(xiàn)語言障礙和行為改變的患者，如果發(fā)熱不明顯，常常被誤診為精神病、藥物中毒、酒精中毒，以致延誤診斷和治療提示：任何伴隨發(fā)熱的癲癇患者，均應考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能第13頁，共52頁。診斷思路—2、重要的病史特征對于懷疑腦炎的患者，病史往往可以提供有價值的線索，即使對于意識障礙的患者，詢問家屬甚至鄰居都可以提供幫助詢問患者最近是否曾經(jīng)出過皮疹，即使患者沒有類似病史，也要詢問患者的其他家庭成員或患者的周圍人群是否有人出疹對于意識清楚的患者，詢問患者是否存在幻嗅，這可能提示患者額顳葉受累第14頁，共52頁。異地旅行史：亞洲旅行歸來的伴隨發(fā)熱和意識水平下降的患者，應考慮日本腦炎和登革熱；非洲旅行歸來的患者，應考慮腦型瘧疾WhittyCJ,LallooD,UstianowskiA.Malaria:anupdateontreatmentofadultsinnon-endemiccountries.BMJ2006;333:241–5.動物接觸史：在美國，數(shù)次西尼羅河病毒腦炎的爆發(fā)是由攜帶病毒的病鳥引起的。第15頁，共52頁。診斷思路—3、重要的查體發(fā)現(xiàn)檢查氣道是否通暢評價并記錄患者意識水平迅速處理感染并發(fā)癥對于輕度行為異常或定向力障礙的患者，要記錄、描述其行為通過常規(guī)醫(yī)學查體發(fā)現(xiàn)可能導致患者昏迷的其他原因第16頁，共52頁。皮疹–是否存在帶狀皰疹，有助于病因?qū)W檢查；注射針眼–提示靜脈內(nèi)用藥；皮膚Kaposi’s肉瘤–提示可能存在HIV感染HIV患者口腔潰瘍或中心凹陷性皮膚丘疹-播散性組織胞漿菌病、隱球菌感染生殖器–皰疹病毒潰瘍和梅毒下疳胸部、耳、泌尿系統(tǒng)–發(fā)現(xiàn)感染的證據(jù)第17頁，共52頁。檢查癲癇相關(guān)體征–舌或頰咬傷可能提示癲癇發(fā)作檢查是否存在神經(jīng)系統(tǒng)局灶性體征–半球體征遲緩性麻痹震顫耳聾–腮腺炎病毒感染或立克次體感染伴隨神經(jīng)根炎-巨細胞病毒EB病毒感染第18頁，共52頁。腦干腦炎診斷線索后組顱神經(jīng)受累肌陣攣交感神經(jīng)癥狀閉鎖綜合征腦干MRI改變，伴基底部腦膜強化第19頁，共52頁。診斷思路—4、初期檢查外周血細胞計數(shù)–白細胞增多或減少，EB病毒感染可見非典型淋巴細胞低血鈉–見于腦炎所致抗利尿激素分泌過多綜合征血清淀粉酶增高–見于腮腺炎病毒感染PCR胸片HIV抗體檢查–尤其對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病因不明的患者

第20頁，共52頁。診斷思路—5、腰穿及腦脊液檢查腰穿檢查的價值在于：腦脊液的檢測結(jié)果可以提示是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染繼而可以區(qū)分是細菌感染還是病毒感染，并以此為基礎(chǔ)確定抗感染策略以及進一步腦脊液培養(yǎng)及PCR檢查的方向注意：存在占位性體征、明顯的腦腫脹或腦疝的患者，腰穿檢查可能加重病情。對于懷疑存在以上情況的患者，應首先進行CT檢查第21頁，共52頁。

中年男性，1周前流感樣病史，嚴重頭痛，進行性意識障礙。CSFPCR證實單純皰疹病毒感染。(A)左側(cè)顳葉低密度影伴周圍水腫；(B)幾天后同一患者頭顱CT出現(xiàn)更明顯變化第22頁，共52頁。如果CT檢查迅速完成且沒有禁忌癥，腰穿要盡量在1到2個小時之內(nèi)完成。如果患者僅存在輕度意識水平下降而沒有局灶性神經(jīng)功能缺損，可直接行腰穿檢查而不要耽誤時間去做CT檢查

vandeBeekD,deGansJ,TunkelAR,etal.Community-acquiredbacterialmeningitisinadults.NEnglJMed2006;354:44–53.第23頁，共52頁。如果CT檢查要耽誤幾個小時，則即刻同時給與抗細菌及抗病毒治療。對于細菌性腦膜炎，入院和治療開始之間如果延誤6小時以上?？赡苡绊戭A后。對于單皰腦炎，入院到開始治療之間的延誤超過2天，將影響預后。ProulxN,FrechetteD,ToyeB,etal.Delaysintheadministrationofantibioticsareassociatedwithmortalityfromadultacutebacterialmeningitis.QJM2005;98:291–8.第24頁，共52頁。對于大部分沒有禁忌癥的疑似腦炎患者，盡可能行腰穿檢查，并在數(shù)小時內(nèi)得到結(jié)果，以指導進一步處置。如果已經(jīng)存在延誤或患者癥狀惡化，則應給與阿昔洛韋治療。對于疑似腦炎患者，即使抗菌或抗病毒治療已經(jīng)開始，也要行腰穿檢查以明確病原體。單純皰疹病毒腦炎患者即使在抗病毒治療開始一周以后，仍有80%可以在腦脊液中得到PCR陽性結(jié)果。KneenR,SolomonT,AppletonR.Theroleoflumbarpunctureinchildrenwithsuspectedcentralnervoussysteminfection.BMCPediatrics2002;2:8.第25頁，共52頁。第26頁，共52頁。診斷思路—6、病毒學檢查病毒性腦炎的確診以基于腦組織或腦脊液的病毒學檢查為基礎(chǔ)，包括：培養(yǎng)、PCR、特異性的腦脊液免疫應答第27頁，共52頁。病毒性腦炎病原學檢測路徑腦脊液PCR所有患者：

單純皰疹病毒-1，單純皰疹病毒-2，水痘帶狀皰疹病毒，EV病毒依據(jù)已有證據(jù)選擇：

e-b病毒/巨細胞病毒（特別對于免疫缺陷患者）、腺病毒、流行性感冒、輪狀病毒（兒童）、麻疹特殊環(huán)境

狂犬病、西尼羅河病毒、蜱傳腦炎病毒第28頁，共52頁。診斷思路—7、影像學檢查MRI比CT更為敏感，表現(xiàn)為相應腦部位高信號，在疾病早期MRI可能表現(xiàn)正常，而DWI可能有助于發(fā)現(xiàn)病變早期改變

TienRD,FelsbergGJ,OsumiAK.HerpesvirusinfectionsoftheCNS:MRfindings.AJRAmJRoentgenol1993;161:167–76.McCabeK,TylerK,TanabeJ.Diffusion-weightedMRIabnormalitiesasacluetothediagnosisofherpessimplexencephalitis.Neurology2003;61:1015–16.第29頁，共52頁。一例皰疹性腦炎患者T2加權(quán)相可見右顳葉高信號影第30頁，共52頁。診斷思路—8、電生理檢查腦電圖常顯示非特異性高波幅慢波過去曾認為周期性單側(cè)癲癇樣放電提示合胞體病毒感染

SolomonT,DungNM,KneenR,etal.SeizuresandraisedintracranialpressureinVietnamesepatientswithJapaneseencephalitis.Brain2002;125:1084–93.第31頁，共52頁。

診斷金標準:腦組織活檢或尸體解剖第32頁，共52頁。腦炎漏診的原因錯誤地將患者的發(fā)熱和意識障礙歸因于缺乏有力證據(jù)的泌尿系統(tǒng)感染和肺部感染；僅僅因為患者入院時不發(fā)熱，就忽視患者可能存在隱含的熱性疾病；缺乏有力的證據(jù)而將患者的意識水平下降歸因于藥物中毒或酒精中毒；對于意識不清的患者，忽略了他們是否存在發(fā)熱和癲癇發(fā)作；對于沒有禁忌癥的患者，未行腰穿檢查第33頁，共52頁。存在免疫缺陷的患者：（HIV、器官移植、惡性腫瘤、免疫抑制治療）麻疹病毒（包涵體腦炎）水痘-帶狀皰疹病毒（多灶性白質(zhì)腦病）巨細胞病毒單純皰疹病毒人類皰疹病毒-8腸道病毒乳頭多瘤空泡病毒（進行性多灶性白質(zhì)腦病）特殊患者的漏診第34頁，共52頁。亞急性和慢性病毒性腦炎的漏診免疫功能正常的患者，病因如下：JC/BK病毒（進行性多灶性白質(zhì)腦?。┞檎畈《荆▉喖毙杂不匀X炎，發(fā)生于首次感染多年以后）風疹病毒（進行性風疹全腦炎，非常罕見）第35頁，共52頁。病毒性腦炎治療指南內(nèi)容3第36頁，共52頁。治療三原則：是否應給與抗病毒或免疫抑制治療以控制病情控制早期并發(fā)癥預防遲發(fā)性并發(fā)癥第37頁，共52頁。腦炎病人標準的監(jiān)護措施包括：面罩吸氧靜脈補液病關(guān)注水分電解質(zhì)平衡鼻導管或腸道外營養(yǎng)支持并發(fā)癥處理意識障礙病人應早期由ICU小組進行評價并盡快轉(zhuǎn)運至ICU病房第38頁，共52頁。問題一：何時開始阿昔洛韋治療免疫功能健全的患者應盡早給與阿昔洛韋治療，為避免可能出現(xiàn)的延誤，當依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)高度懷疑病毒性腦炎時，要立即開始治療第39頁，共52頁。阿昔洛韋是一種核苷類似物，對于單純皰疹病毒及部分其他皰疹病毒敏感。劑量：10mg/kg每日3次，可使致命性風險從70%降至20%以下。由于存在腎功能損害的風險，應保證足夠的液體入量并檢測腎功能。個別患者出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損傷SkoldenbergB,ForsgrenM,AlestigK,etal.Acyclovirversusvidarabineinherpessimplexencephalitis.RandomisedmulticentrestudyinconsecutiveSwedishpatients.Lancet1984;2:707–11.WhitleyRJ,AlfordCA,HirschMS,etal.Vidarabineversusacyclovirtherapyinherpessimplexencephalitis.NEnglJMed1986;314:144–9.第40頁，共52頁。問題二：何時停止阿昔洛韋治療常規(guī)療程14-21天，尤其對于皰疹病毒腦炎患者，要注意10天后可能出現(xiàn)的病情反復；有些研究者主張：在療程臨近結(jié)束時，重復腰穿檢查，如果PCR仍可檢測出單純皰疹病毒，則繼續(xù)阿昔洛韋治療如果早期單純皰疹病毒檢測陰性，而其他特征符合人合胞體病毒腦炎，則應繼續(xù)阿昔洛韋治療，并復查腰穿，如果仍為陰性，治療持續(xù)至少10天。YamadaS,KameyamaT,NagayaS,etal.Relapsingherpessimplexencephalitis:pathologicalconfirmationofviralreactivation.JNeurolNeurosurgPsychiatry2003;74:262–4.第41頁，共52頁。問題三：糖皮質(zhì)激素治療的時機如果臨床癥狀或影像學提示存在出血壞死性腦炎或伴隨全身感染中毒癥狀，早期大劑量糖皮質(zhì)激素是推薦應用的。隨后可以根據(jù)患者病情給予免疫球蛋白或血漿置換近期研究證實，即使對于沒有明顯腦水腫的患者，皮質(zhì)激素仍然可能使患者受益BoosJ,EsiriMM.Viralencephalitisinhumans.WashingtonDC:ASMPress,2003第42頁，共52頁。其他抗病毒和免疫調(diào)節(jié)治療急性病毒性腦炎第43頁，共52頁。亞急性/慢性腦炎第44頁，共52頁。癲癇發(fā)作、高顱壓和其他并發(fā)癥的治療未加以控制的癲癇可以導致代謝活動增加、酸中毒和血管舒張，進而進一步增高顱壓，這一過程不斷循環(huán)，造成嚴重腦水腫和腦疝。如果患者癲癇不能通過小劑量苯妥英鈉和苯二氮卓類藥物控制，則可以進行氣管插管和呼吸機輔助呼吸，在嚴密監(jiān)測下給與大劑量抗癲癇藥物治療第45頁，共52頁。標準的控制顱內(nèi)壓增高的措施包括患者頭部高于足部30°；保持患者頭部正直，避免靜脈回流梗阻；保持動脈二氧化碳分壓處于較低水平；滲透壓性利尿劑可以短時間降低顱內(nèi)壓第46頁，共52頁。降低深靜脈血栓形成和肺栓塞的風險運動受限的患者應給與彈力襪；對于沒有明確顱內(nèi)出血風險的患者，可預防性給與肝素鈉治療褥瘡預防措施：給與患者合適的床墊規(guī)律的翻身第47頁，共52頁。預后預后不佳的危險因素：年齡大于60歲的患者入院時昏迷，特別是評分小于6分的患者就診至開始阿昔洛韋治療之間延誤過長，特別是超過2天的患者第48頁，共52頁。三分之二的存活患者遺留神經(jīng)精神后遺癥，包括：

記憶力缺陷（69%）；性格或行為改變（45%）；言語障礙（41%）；癲癇（25%）

McGrathN,AndersonNE,CroxsonMC,etal.Herpessimplexencephalitistreatedwithacyclovir:diagnosisandlongtermoutcome.JNeurolNeurosurgPsychiatry1997;63:321–6.第49頁，共52頁。懷疑腦炎急性發(fā)熱伴有：行為異?；蛞庾R水平下降新出現(xiàn)