細菌的耐藥性機制課件

細菌耐藥性機制小組成員：張沛露劉杰范鎏向雪萍知識回顧：耐藥性固有耐藥性獲得性耐藥性染色體介導(dǎo)的耐藥性質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性細菌耐藥性產(chǎn)生的機制（一）、細菌產(chǎn)生滅活酶(二)作用靶位改變(三)細菌細胞膜通透性改變(四)細菌主動藥物外排機制（五）細菌生物被膜的形成1.β一內(nèi)酰胺酶(β-lactamase)

2.氨基糖苷類杭菌藥物鈍化酶

3.MLS(macrolide-lincosamide-streptogramins)類鈍化酶

4氯霉素乙化酶(chloramphenicolacetyltransferase，CAT)

1、β-內(nèi)酰胺類杭菌藥物的作用靶位改變2、萬古霉素的作用靶位改變

3、大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素鏈陽菌素四環(huán)素類氨基糖替類藥物的作用靶位改

4.、利福霉素類的作用靶位改變5、喹諾類杭菌藥物的作用靶位改變

6、磺胺類藥物的作用靶位改變抗菌藥物作用靶位

抗菌藥物作用部位作用靶分子青霉素類細胞壁cellwall轉(zhuǎn)肽酶，內(nèi)肽酶頭孢菌素類轉(zhuǎn)肽酶，內(nèi)肽酶糖肽類D-丙氨酸-D-丙氨酸，多聚酶磷霉素類丙酮酸UDP-NAG轉(zhuǎn)移酶環(huán)絲氨酸丙氨酸消旋酶/合成酶桿菌肽異丙基磷酸鹽核糖體氯霉素類核糖體ribosome肽鏈轉(zhuǎn)移酶大環(huán)內(nèi)酯類轉(zhuǎn)位酶林可霉素類肽鏈轉(zhuǎn)移酶四環(huán)素類核糖體亞基A位氨基糖苷類初始合成階段和轉(zhuǎn)運過程喹諾酮類核酸nucleicacidDNA旋轉(zhuǎn)酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ利福霉素類（DNA、RNA）RNA聚合酶硝基咪唑類nitroimidazoles

DNA支架結(jié)構(gòu)呋喃類furaneDNA支架結(jié)構(gòu)多黏菌素polymyxin細胞膜cellmembrane磷脂磺胺類sulfonamides葉酸合成二氫葉酸合成酶甲氧芐氨嘧啶trimethoprim二氫葉酸還原酶抗生素作用示意圖：（一）細菌產(chǎn)生滅活酶滅活酶

1.β一內(nèi)酰胺酶

2.氨基糖苷類抗菌藥物鈍化酶3.MLS(macrolide-lincosamide-streptogramins)類鈍化酶4氯霉素乙?；?chloramphenicolacetyltransferase，CAT)3.MLS(macrolide-lincosamide-streptogramins)類鈍化酶MLS類抗生素即為大環(huán)內(nèi)酯類一林可霉素類一鏈陽霉素類抗生素，這類抗生素盡管在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異很大，但其對細菌的作用機制基本相同可使林可霉素類分子的羥基磷酸化或核苷?；?氯霉素乙化酶(chloramphenicolacetyltransferase，CAT)氯霉素鈍化酶是酰基轉(zhuǎn)移酶，該酶存在于葡萄球菌、D組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬和奈瑟菌中，其編碼基因可以定位在染色體上，也可以定位在質(zhì)粒上。該酶除了能夠?；让顾赝?，對具有羥基的不同結(jié)構(gòu)的化合物都具有酰化作用。其他兩類鈍化酶：1、β-內(nèi)酰胺類杭菌藥物的作用靶

青霉素結(jié)合蛋白.PBPs是一組位于細菌的細胞膜具有催化作用的酶，參與細菌細胞壁的合成、形態(tài)維持和細菌糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等功能。β-內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制PBPs而干擾細菌細胞壁的合成，使細菌變?yōu)榍蛐误w、絲狀體以及分裂障礙，從而達到殺滅細菌的作用。2、萬古霉素的作用位點改變原因：萬古霉素抗藥性腸球菌(vancomycin-resistantEnterococcus，簡稱VRE)可通過DNA獲得質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子以及突變株的發(fā)生，而產(chǎn)生耐藥性。將已出現(xiàn)的VRE分為VanA,VanB,VanC,VanD,VanE基因型VanC為固有耐藥性，VanA,VanB,VanD,VanE為獲得耐藥型，其耐藥機制主要與萬古霉素結(jié)合靶位改變有關(guān)

萬古霉素作用點萬古霉素作用點①大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌合成甲基化酶，使位于核糖體50S亞單位的23SrRNA的腺嘌呤甲基化，導(dǎo)致抗菌藥物不能與結(jié)合部位合。3、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、鏈陽菌素、四環(huán)素類、氨基糖苷類藥物的作用靶位改：②大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、林可霉素及鏈陽菌素的作用部位相仿，所以耐藥菌對上述3類抗菌藥物常同時耐藥，稱MLS(macRolide,lincosamide，Steptogramins)耐藥。此類耐藥菌的耐藥基因為位于質(zhì)?；蛉旧w上的erm(erythromycinresistancemethylase)基因，目前已發(fā)現(xiàn)多種erm基因，常見的有ermA、ermC(葡萄球菌屬耐藥基因)、ermAM(鏈球菌屬耐藥基因)③細菌對四環(huán)素耐藥的主要原因之一是產(chǎn)生基因tetM編碼的6.8×103‘及7.5×103的可溶性蛋白，該蛋白與核糖體結(jié)合，保護核糖體或其他決定簇，從而阻止四環(huán)素對蛋白合成的抑制作用。該基因亦與多西環(huán)素、米諾環(huán)素耐藥有關(guān)。④細菌對氨基糖苷類耐藥的主要原因是細菌產(chǎn)生鈍化酶，而有些細菌也可通過編碼核糖體蛋白的基因突變導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)改變，從而阻止細菌與抗菌藥物的結(jié)合，如抗藥結(jié)核分枝桿菌、金葡菌、大腸埃希菌等對鏈霉素的耐藥切斷環(huán)狀結(jié)構(gòu)在對側(cè)連接切口（A）DNA回旋酶作用機制正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類藥物（-）（-）（B）拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作用機制環(huán)鏈體（-）異環(huán)體5、利福霉素類的作用靶位改變：利福霉素類通過與RNA聚合酶結(jié)合，抑制細菌轉(zhuǎn)錄過程而達到抗菌效果。耐利福霉素細菌如大腸埃希菌、結(jié)核分枝桿菌，編碼RNA聚合酶β亞基的基因(rpoB)可產(chǎn)生突變，導(dǎo)致其不易與利福霉素類藥物相結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性6、磺胺類藥物的作用靶位改變由于細菌不能使用外源性葉酸，磺胺類藥物可通過抑制二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶·使細菌發(fā)生葉酸代謝障礙，而發(fā)揮抑菌作用。耐磺按類藥物的細菌的二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶與磺胺類藥物親和力降低，從而產(chǎn)生耐藥。細胞外膜滲透性降低抗菌類藥胞外胞內(nèi)細菌但一些具有高滲透性外膜的對抗菌藥物敏感的細菌，可以通過降低外膜的滲透性產(chǎn)生耐藥性。如原來允許某種抗菌藥通過的孔蛋白通道，由于細菌發(fā)生突變而使該孔通道關(guān)閉或消失。外膜孔蛋白(OmpF和OmpC)（五）細菌生物被膜的形成

細菌生物被膜BF的形成是細菌