藥化講義課件

2014年國家執(zhí)業(yè)藥師資格考試《藥物化學》基礎講義主講人：周紅梅講課順序和內容學習方法第一講主要內容近3年年考試大綱分析題型、題量、分值1234抗生素5近3年考綱分析1.各類藥物分類、結構類型及常用代表藥物、作用機制、構效關系和代謝特點（40%）2.代表藥物的化學結構特點、理化性質及穩(wěn)定性（20%）3.一些重要的藥物在體內外相互作用的化學變化及對生物活性的影響。（20%）4.手性藥物的立體化學結構、構型和生物特點（個別）5.生產過程中可能引入的雜質（個別）6.特殊管理的藥品結構和用途（個別）題型、題量、分值藥學專業(yè)知識二（140題）藥劑學

84題

藥物化學56題

最佳選擇題16題，每題1分

40%配伍選擇題32題，每題0.5分40%

多項選擇題8題，每題1分

20%答題思路和答題技巧答題思路：1.仔細審題，分清題型2.細心看清題意，搞清正問反問答題技巧：1.直接選2.排除法3.猜測法優(yōu)勢互補：藥化和藥劑互補（分數(shù)）藥化和藥理互補（內容）學習方法

依據(jù)考試大綱，突出重點不要死摳一些有機化學方面非重點的知識（構型、命名方法、反應過程等）不提倡題海，適當做題講課順序和內容

分為10篇35章內容第一篇總論1-3章（結構與構效、體內轉化、化學結構修飾）后講第二篇化學治療藥物4-11章第三篇中樞神經系統(tǒng)藥物12-16章第四篇傳出神經系統(tǒng)藥物17-18章第五篇心血管系統(tǒng)藥物19-24章第六篇呼吸系統(tǒng)藥物25-26章第七篇消化系統(tǒng)藥物27-28章第八篇影響免疫系統(tǒng)的藥物29-30章第九篇內分泌藥物31-33章第十篇維生素類藥物34-35章β–內酰胺類抗生素的基本結構性質β–內酰胺環(huán)噻唑環(huán)噻嗪環(huán)(6-APA)(7-ACA)⑴2位都有羧基(-COOH),具有酸性，可有堿金屬成鹽，提高水溶性。如青霉素鈉⑵

手性 C：青霉素3個（2S,5R,6R）;頭孢菌素2個（6R,7R）⑶6-APA的6位,7-ACA的7位不同酰胺側鏈的引入，可調節(jié)抗菌譜、對酶的作用方式、作用強度、理化性質合成了一系列耐酸，耐酶，廣譜半合成青霉素半合成青霉素（XX西林）1耐酸半合成青霉素-----6位側鏈引入吸電子基團非奈西林、丙匹西林2耐酶半合成青霉素-----6位側鏈引入體積較大的基團苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林3廣譜半合成青霉素-----6位側鏈引入極性基團

氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林

阿莫西林青霉素G氨芐西林阿莫西林2.性質上：同氨芐西林（分解反應、聚合反應<快>）1.結構上：苯環(huán)4位引入酚羥基,增加堿性，4個手性碳，藥用右旋體3.應用上：同氨芐西林，對酸穩(wěn)定，可口服；抗菌譜相同，不耐酶哌拉西林

在氨基側鏈引入極性較大基團抗菌譜擴大，可抗假單胞菌(08)對綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌作用強對酸不穩(wěn)定，口服易被胃酸破壞，不能從胃腸道吸收，需注射給藥替莫西林6位有甲氧基取代，有空間位阻耐酶活性較好主要用于G-桿菌引起的尿路和軟組織感染頭孢菌素類與青霉素類比較優(yōu)點：

1較青霉素穩(wěn)定（共軛，環(huán)張力?。?對酸比較穩(wěn)定，可口服；3毒性小，與青霉素很少或無交叉過敏反應（決定抗原決定簇的7位側鏈不同）半合成頭孢菌素結構改造部位半合成頭孢菌素（9個頭孢XX）頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢哌酮鈉頭孢噻肟鈉、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢匹羅3位硫代甲基四氮唑環(huán)，抗菌活性，藥代動力學良好7位側鏈氨基上引入哌嗪二酮，耐酶性甲氧肟基使耐酶性2-氨基噻唑基團可增加抗菌活性⑷⑸耐酶廣譜第三代頭孢：7位都用該側鏈第三代頭孢：7位肟基團、氨基噻唑⑹耐酶甲氧肟基使耐酶2-氨基噻唑基團可增加抗菌活性3位三嗪二酮，酸性強，(13)產生獨特的非線性劑量依賴的藥動學特性⑺可治療單純性淋病非經典的β–內酰胺類抗生素1、碳青霉烯類：亞胺培南(12,11,08)

①β–內酰胺環(huán)拼合二氫吡咯環(huán)；3位引入亞胺甲基②單獨使用易受腎肽酶水解失效，需與西司他?。I肽酶抑制劑）聯(lián)合使用2、單環(huán)β–內酰胺類：氨曲南(12)

①第一個全合成的單環(huán)β-內酰胺抗生素

②N上連有強吸電子磺酸基，使環(huán)更穩(wěn)定③2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性

④.副作用小，不發(fā)生交叉過敏

⑤對需氧的G-菌有很強活性

例題一、最佳選擇題1.哪個抗生素的3位上有氯取代(D)A.頭孢美唑

B.頭孢噻吩鈉

C.頭孢羥氨芐

D.頭孢克洛

E.頭孢哌酮2.以下哪個不符合頭孢曲松的特點(A)A.其結構的3位是氯原子取代

B.其結構的3位取代基含有硫

C.其7位是2-氨基噻唑肟

D.其2位是羧基

E.可以治療單純性淋病3.青霉素G化學結構中有3個手性碳原子，它們的絕對構型是(C)A.2R，5R，6R

B.2S，5S，6S

C.2S，5R，6R

D.2S，5S，6R

E.2S，5R，6S4.具有碳青霉烯結構的非典型β–內酰胺類抗生素是（C）A舒巴坦鈉B克拉維酸C亞胺培南D氨曲南E克拉霉素5.下列哪個藥物是β–內酰胺酶抑制劑（B）A阿莫西林B舒巴坦C頭孢噻吩鈉D氨曲南E鹽酸米諾環(huán)素6引起青霉素過敏的主要原因是（B）A青霉素本身為過敏原B合成、生產過程中引入的雜質青霉噻唑等高聚物C青霉素與蛋白質反應物D青霉素的水解物E青霉素側鏈部分結構所致7青霉素性質不穩(wěn)定，遇酸遇堿容易失效，PH4.0時，它的分解產物是（E）A6-氨基青霉烷酸B青霉酸C青霉烯酸D青霉醛和青霉胺E青霉二酸三、多項選擇題1含有氫化噻唑環(huán)的藥物是（ABE）A氨芐西林B阿莫西林C頭孢哌酮D頭孢克洛E哌拉西林2由β–內酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)拼合而成的藥物有（BDE）A哌拉西林B頭孢噻肟C阿莫西林D頭孢哌酮E頭孢克洛大環(huán)內酯類抗生素1、藥物代表：

14元環(huán)藥物代表：紅霉素、琥乙紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15元環(huán)藥物代表：阿奇霉素16元環(huán)藥物代表：乙酰螺旋霉素、麥迪霉素2、共性：

作用機制：抑制細菌蛋白質的合成

化學性質：在酸、堿條件下都不穩(wěn)定，在體內也易被酯酶分解致無效或藥效降低

一類弱堿性抗生素

紅霉素

14元；只能口服，但在胃酸中易被破壞；耐藥金葡菌和溶血性鏈球菌感染首選紅霉素衍生物（4個）(2010年)

1、琥乙紅霉素

14元；雙酯結構；胃酸中穩(wěn)定也無苦味，成為口服紅霉素替代品；臨床用途同紅霉素2、克拉霉素

14元；紅霉素6位羥基甲基化，耐酸，血藥濃度高而持久3、羅紅霉素

14元；是紅霉素C-9肟的衍生物，使耐酸性增加；口服吸收較好，生物利用度較好，毒性較低；肺中濃度較高4、阿奇霉素

15元（10,08）；對多數(shù)G-桿菌有較大活性，組織濃度較高，t1/2長

氨基糖苷類抗生素結構共性：

1、氨基糖與氨基醇形成苷

2、氨基堿性，可形成鹽

3、多羥基，極性化合物

4、多手性碳，有旋光性

5、對腎、耳有毒性（兒童慎用）代表藥物：

鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、阿米卡星、巴龍霉素阿米卡星：

卡那霉素的鏈霉胺部分引入氨基羥丁酰基，（又名丁胺卡那霉素）

突出優(yōu)點：對細菌產生的各種轉移酶穩(wěn)定，不易耐藥L-（-）型活性高硫酸慶大霉素：天然的混合物，耐藥，廣譜硫酸奈替米星：對各種耐藥菌敏感，但仍會被氨基糖苷乙?；钙茐?；耳毒腎毒較低硫酸依替米性：新一代半合成氨基糖苷類，耳毒腎毒較低四環(huán)素類抗生素以氫化并四苯為基本骨架的一類廣譜抗生素代表藥物（2013）

四環(huán)素、土霉素、金霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素

鹽酸四環(huán)素1兩性化合物（酸性基團：酚羥基和烯醇羥基；堿性基團：二甲氨基）；3個PKa化學性質：

（1）在干燥條件下穩(wěn)定，遇日光可變色

（2）酸性條件下：

（3）堿性條件下：生成具有內酯結構的異構體（4）在近中性和金屬離子形成不溶性螯合物（與鈣形成黃色螯合物，四環(huán)素牙，小兒孕婦慎用或禁用）（2013）半合成四環(huán)素類抗生素（去除6位羥基的不穩(wěn)定性因素）（1）米諾環(huán)素：6位去甲基和羥基（2011），高效、速效、長效，為四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強的、對酸穩(wěn)定，口服吸收好

（2）多西環(huán)素：6位去羥基，穩(wěn)定性提高（3）美他環(huán)素：6位甲基和羥基的脫水衍生物，穩(wěn)定性好，活性增強，可口服消除反應：生成無活性橙黃色脫水物PH2-6：生成差向異構體，活性低毒性大例題一、最佳選擇題1阿米卡星屬于（C）A大環(huán)內酯類抗生素B四環(huán)素類抗生素C氨基糖苷類抗生素D氯霉素類抗生素Eβ–內酰胺類抗生素2在酸中不穩(wěn)定，易被分解破壞的抗生素是（B）A羅紅霉素B紅霉素C阿奇霉素D琥乙紅霉素E克拉霉素3.第一個含氮的l5元大環(huán)內酯藥物是(D)A.琥乙紅霉素

B.克拉霉素

C.羅紅霉素

D.阿奇霉素

E.多西環(huán)素4.具有耳毒性的抗生素是（B)A四環(huán)素B多黏菌素C紅霉素D哌拉西林E克拉維酸二、配伍選擇題A紅霉素B琥乙紅霉素C克拉霉素D阿奇霉素E羅紅霉素1在胃酸中穩(wěn)定且無味的抗生素是（B）2在胃酸中不穩(wěn)定，易被破壞的抗生素是（A）3在肺中濃度較高的抗生素是（E）4在組織中濃度較高，半衰期較長的抗生素是（D）A琥乙紅霉素B紅霉素C羅紅霉素D阿奇霉素E螺旋霉素5含有16元內酯環(huán)的是（E）6含有15元內酯環(huán)的是（D）7含有雙酯結構的是（A）三、多項選擇題1紅霉素的衍生物有（ADE）A阿奇霉素B克林霉素C柔紅霉素D克拉霉素E羅紅霉素2屬于氨基糖苷類抗生素的是（ABCE）A鏈霉素B卡那霉素C慶大霉素D克林霉素E阿米卡星3兒童服用可發(fā)生牙齒變色的藥物是（ABC）A鹽酸土霉素B多西環(huán)素C鹽酸美他環(huán)素D氯霉素E環(huán)孢素第二章合成抗菌藥能抑制或殺滅病源性微生物的藥物包括喹諾酮類、磺胺類兩類

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、結構分類（一個通式，三種結構類型）

一個通式，三種結構類型，結構特點

如何掌握這個考點？

1、掌握通式的結構特征A環(huán)

2、各類的基本母核區(qū)別B環(huán)

1、萘啶羧酸類

B環(huán)：吡啶環(huán)2、吡啶并嘧啶羧酸類

B環(huán)：嘧啶環(huán)通式3、喹啉羧酸類

B環(huán)：苯環(huán)二、理化性質和毒性

以諾氟沙星為例

（1）3位羧基

酸性，可溶于堿（成鹽）

（2）4位酮基

（3）7位哌嗪

堿性，可溶于酸（成鹽）

理化性質和毒性：諾氟沙星

1、酸堿兩性（羧基，哌嗪）在酸堿中均溶解

2、與金屬離子螯合，活性（3羧4酮結構）3、光照分解（產生光毒性）光照3位脫羧（產物無活性）

4、中樞毒性（7位哌嗪環(huán)）5、光毒性（8位有F）三、喹諾酮藥物代謝特點：1、3位羧基與葡萄糖醛酸結合反應2、哌嗪3’位氧化成羥基，進一步氧化成酮

四、喹諾酮藥物代表藥（5個）1、鹽酸諾氟沙星

2、鹽酸環(huán)丙沙星

又名氟哌酸；光照可分解；在乙酸、鹽酸或氫氧化鈉中易溶；組織滲透性良好；廣譜；第一個用于臨床的第三代喹諾酮類抗菌藥穩(wěn)定性好3、左氧氟沙星（13,12,10）

特點：活性好

水溶性好

毒副作用最小

應用：主要用于G-菌所引起的感染噁嗪環(huán)4、司帕沙星（12,11）環(huán)丙沙星

抗菌活性，口服吸收好，半衰期長

具較強的光毒性，可能引起Q-T間期延長，致心律失常

5、加替沙星

廣譜，有1個手性碳，R和S異構體抗菌活性相同；口服吸收好，生物利用度高呼吸道感染及尿路感染的首選藥物之一；

引起Q—T間期延長，應避免和抗心律失常藥物一起使用

補充手性藥物的基本知識：

凡是連有4個不同的原子或基團的碳原子稱為手性碳原子，具手性原子的稱手性藥物

當藥物分子結構中引入手性中心后，得到一對互為實物與鏡象的對映異構體（R構型、S構型）

n個手性碳有2n個異構體

鍵表示取代基在背面

鍵表示取代基在前方

手性碳藥物的四個基本概念：

1、構型：R、S（氨基酸、糖等習慣用D、L）2、旋光性:（+）右旋、（-）左旋、（±）消旋3、一對對映體等量的混合物稱：外消旋體4、分子中有對稱面的稱：內消旋體

考綱的要求：有手性中心的藥物，具有對映異構體，不同異構體的活性、代謝和毒性都有一定差異。例如左氧氟沙星五、喹諾酮藥物的構效關系

（1）A環(huán)（3羧4酮）是藥效必需基團（2）B環(huán)可以是苯、吡啶、嘧啶

（3）1位的取代基是乙基或環(huán)丙基活性強，環(huán)丙基最佳（環(huán)丙沙星）

（4）2位取代活性低

（5）5位氨基可增強活性（如司帕沙星）

（6）6位F取代，改善對細胞的通透性

（7）7位引入雜環(huán)，增強抗菌活性，哌嗪最好

（8）8位以氟、甲氧基或與1位成環(huán)，增強活性（左氧氟沙星），甲基、甲氧基光毒性減少。

第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物的基本結構從百浪多息體內的代謝產物發(fā)現(xiàn)

不取代二、代表藥物

作用機理：抑制二氫葉酸合成酶嘧啶

甲氧芐啶---抗菌增效劑（2012）

作用機理：抑制二氫葉酸還原酶

嘧啶例題A型題1.以下哪個不符合喹諾酮類藥物的構效關系（）A1位取代基為環(huán)丙基時抗菌活性增強B5位有烷基取代時活性增加C3位羧基和4位酮基是必需的藥效團D6位F取代可增強對細胞的通透性E7位哌嗪取代可增強抗菌活性答案：B2.喹諾酮類抗菌藥不可與含鈣、鎂、鐵等藥物同時使用，是因為分子中存在（）A7位哌嗪基團B6位F原子C8位甲氧基D1位烴基E3位羧基和4位羰基答案：EB型題A加替沙星B甲氧芐啶C克拉維酸D丙磺舒E磺胺甲噁唑1二氫葉酸還原酶抑制劑（）2二氫葉酸合成酶抑制劑（）答案：B,E第三章抗結核藥按結構分類：1、抗生素代表藥：硫酸鏈霉素利福平、利福噴丁、利福布汀2、合成類

代表藥：對氨基水楊酸鈉、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺第一節(jié)抗生素類1、硫酸鏈霉素

（不考結構式，但會考結構特點）第一個被發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素結構特點：①三個部分（鏈霉糖、鏈霉胍、N-甲基葡萄糖）

②三個堿性中心（胍、胍、甲氨基）毒性：耳、腎毒性

2、利福平

萘環(huán)1,4萘二酚（酚羥基酸性）堿性條件下易氧化成醌型

3位取代基，強酸條件下在C＝N處分解生成氨基哌嗪

代謝過程：代謝物呈橘紅色（2012）

·25位酯基水解，生成去乙酰基利福平，活性減弱

·3位水解，生成3-甲?；Ｃ顾豐V，活性減弱利福平是酶的誘導劑（開始用藥血藥濃度低）

食物可以干擾利福平吸收，應空腹服用

3、利福噴丁

①結構：利福平甲基被環(huán)戊基取代

②特點：穿透力強，抗結核作用強，抗麻風桿菌、抗某些病毒

③代謝：25位相同

4、利福布汀（新）

與利福平有相似的結構和活性口服后，在胃腸道吸收迅速第二節(jié)合成類抗結核藥（一）異煙肼（考點多13,11,10）1、結構特點:異煙酸和肼水合形成的酰肼

2、理化性質（穩(wěn)定性總的來講“不好”）

①易水解，生成異煙酸和游離肼，游離肼的毒性大，變質后不可再供藥用。光、重金屬、溫度、pH均可加速水解反應。②肼基具有較強還原性，可被氧化（銀鏡反應）③與重金屬離子絡合，形成有色螯合物（與銅離子生成紅色螯合物）

3、代謝特點（考點：毒副作用及使用特點）

①主要代謝產物：N-乙酰異煙肼，無活性；受N－乙?；D移酶控制，有個體差異，根據(jù)人群調節(jié)藥量）

②其他代謝物為異煙酸和肼③水解的另一種產物是乙酰肼---是使用異煙肼產生肝毒性的主要原因4、異煙腙

異煙肼與香草醛縮合生成抗結核作用雖低于異煙肼，但可解決對異煙肼耐藥性問題，毒性略低，聯(lián)合應用，克服耐藥菌。

（二）鹽酸乙胺丁醇

1、結構特點：

兩個手性碳，三個對映異構體

右旋體>左旋體（200倍），藥用右旋體

2、理化性質：與金屬絡合（如硫酸銅）

鑒別反應：藍色

作用機制：二價金屬螯合，干擾細菌RNA合成（2011）3、代謝：兩個羥基氧化為醛，進一步氧化為酸

（三）對氨基水楊酸鈉

作用機制：對結核桿菌的對氨苯甲酸合成起抑制作用很少單獨使用，多與異煙肼、鏈霉素合用，以增加療效減少耐藥性（四）吡嗪酰胺

特點：可能為藥物的活性形式或為部分前體藥物作用機制：敏感的生物體可產生吡嗪酰胺水解酶，將吡嗪酰胺水解為吡嗪羧酸，羧酸可降低其周邊環(huán)境的pH，使結核桿菌不能生長（2011）

例題A型題1下列哪個藥物不是合成類抗結核藥（）A異煙肼B吡嗪酰胺C乙胺丁醇D利福噴汀E對氨基水楊酸鈉答案：D2分子中有2個手性中心，但只有3個光學異構體的藥物是（）A左氧氟沙星B鹽酸乙胺丁醇C鹽酸氯胺酮D氯霉素E鹽酸麻黃堿答案：BX型題1對鹽酸乙胺丁醇描述正確的有（）A含有2個手性碳原子B有3個光學異構體CR，R構型右旋異構體的活性最高D在體內兩個羥基氧化代謝為醛，進一步氧化為酸E在體內與鎂離子結合，干擾細菌RNA的合成答案：ABCDE2下列哪些藥物用于抗結核病（）A異煙肼B呋喃妥因C乙胺丁醇D克霉唑E甲硝唑答案：AC第四章抗真菌藥按結構類型分類及其代表藥：1、抗生素類

①多烯類：兩性霉素B、曲古霉素、制霉菌素②非多烯類：灰黃霉素、西卡寧2、唑類（代表藥12,11）

①咪唑類：咪康唑、酮康唑、益康唑、噻康唑、克霉唑②三氮唑類：氟康唑、特康唑、伊曲康唑、伏立康唑3、其他類替萘芬、特比萘芬、氟胞嘧啶第一節(jié)唑類抗真菌藥一、作用機制：

抑制真菌細胞色素P－450，誘導細胞通透性發(fā)生變化（失去正常甾醇），細胞死亡，所以毒性大。

二、結構特點和代表藥物

：

（詞干“康唑”）①咪唑類：（代表藥咪康唑、酮康唑）

②三氮唑類：（代表藥氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）

（一）硝酸咪康唑---咪唑類

結構特點：

1、多數(shù)可看作是乙醇（CH3CH2OH）取代物，羥基醚化，C-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基連接。2、C-1是手性碳，具有旋光性，臨床使用的多為消旋體

3、咪唑顯堿性

*（二）酮康唑

---咪唑類

1、結構特點：酮、咪唑、哌嗪、1，3-二氧戊環(huán)2、使用特點：除抗真菌，可降低血清睪丸酮水平，用于前列腺癌的緩解治療；第一個可口服的咪唑類抗真菌藥，可用于淺表和深部真菌感染，可口服也可外用。

3、有肝毒性（三）氟康唑---三氮唑類

1、結構特點：結構中含有兩個弱堿性的三氮唑環(huán)和一個親脂性的2，4-二氟苯基，使其具有一定的水溶解度2、使用特點：口服生物利用度高，可穿透中樞，抗真菌譜廣（2013）

（四）伊曲康唑---三氮唑類使用特點：高效、廣譜、口服，抗真菌作用比酮康唑強，用于艾滋病患者隱球菌感染的治療（五）伏立康唑---三氮唑類1、結構特點：①三氮唑，②氟代嘧啶

2、使用特點：①廣譜，主要用于治療免疫缺陷患者進行性的、可能威脅生命的感染。②靶器官為肝臟，肝功能損傷者慎用。（六）克霉唑---咪唑類一般只外用，廣譜第二節(jié)其他類抗真菌藥

（一）特比萘芬

1、結構特點：萘、烯丙胺、炔2、其它特點：高親脂性；3、應用：廣譜；治療淺表真菌感染

（二）氟胞嘧啶

1、結構特點：胞嘧啶、5F，與抗腫瘤藥氟尿嘧啶結構相似，在酸、堿性條件下，可水解脫氨生成氟尿嘧啶

2、使用特點：會產生耐藥性不單獨使用，通常和兩性霉素B一起合用，兩性霉素B會抑制氟尿嘧啶排出，引起溶血，需監(jiān)控血藥濃度

例題A型題不含咪唑環(huán)的抗真菌藥是（）A酮康唑B克霉唑C伊曲康唑D咪康唑E噻康唑答案：CX型題抗真菌藥有（）A甲硝唑B克霉唑C氟康唑D氟胞嘧啶E氟尿嘧啶答案：BCD第五章抗病毒藥分四類：核苷、非核苷類、蛋白酶抑制劑、其他類

第一節(jié)核苷類兩類：

一、非開環(huán)核苷類抗病毒藥物

二、開環(huán)核苷類抗病毒藥物

一、非開環(huán)核苷類抗病毒藥物

此考點的學習方法：

1、共4個代表藥

2、多數(shù)非開環(huán)核苷類抗病毒藥的詞干是“夫定”

3、重點掌握齊多夫定的結構、穩(wěn)定型、作用機制，其它3個比對學習（一）齊多夫定

第一個可抑制艾滋病病毒的核苷類

1、結構：胸腺嘧啶和去氧核糖的苷，糖的3位疊氮基

2、性質：對光熱敏感，低溫避光保管

3、機制：抗逆轉錄酶5、代謝：進入感染細胞內，由宿主細胞內的激酶（胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶）磷酸化，生成5′-三磷酸化齊多夫定而發(fā)揮作用。（核苷類共有的抗病毒機制）4、毒性：骨髓抑制，貧血（二）司他夫定

①2’,3’雙鍵，對酸穩(wěn)定

②骨髓抑制毒性低

③生成三磷酸酯產生活性，從而抑制逆轉錄酶活性（三）拉米夫定

①3’-S，雙脫氧硫代胞嘧啶

②b-D-（+）和b-L-（-）兩種異構體

③抗HIV、抗乙肝病毒（13,09）（四）扎西他濱

①2’,3’雙脫氧

②耐受性好

③生成三磷酸酯產生活性

二、開環(huán)核苷類無糖環(huán)

此考點的學習方法：

1、共6個代表藥

2、多數(shù)開環(huán)核苷類抗病毒藥的詞干是“昔洛韋”

3、重點掌握阿昔洛韋的結構、穩(wěn)定性、作用機制，其它比對學習（一）阿昔洛韋（2010）

-----第一個上市的開環(huán)核苷類抗病毒藥

1、結構：鳥嘌呤的開環(huán)核苷

2、性質：1位N的H弱酸性，可溶NaOH成Na鹽，溶于水

3、獨特的作用機制：只在感染的細胞中被病毒的胸苷激酶在相應于C-5’羥基的位置上磷酸化為三磷酸形式，才產生干擾病毒DNA合成的作用4、作用：廣譜，抗皰疹首選

（二）鹽酸伐昔洛韋

1、是阿昔洛韋與纈氨酸形成的酯類前體藥物（2011）；

2、在體內很快轉化為阿昔洛韋，作用、機制和過程與阿昔洛韋一樣。

（三）更昔洛韋

1、側鏈比阿昔洛韋多一個羥甲基

2、對巨細胞病毒的作用比阿昔洛韋強，毒性比較大

（四）噴昔洛韋

是更昔洛韋的生物電子等排衍生物，（氧被亞甲基取代），抗病毒譜相同，生物利用度低

（五）泛昔洛韋

1、結構特點：是噴昔洛韋6-脫氧衍生物的二乙酸酯2、是噴昔洛韋的前藥，口服后在腸壁吸收后迅速去乙?；脱趸癁橛谢钚缘膰娢袈屙f，故替代噴昔洛（六）阿德福韋酯（2011）1、結構:是阿德福韋的前體，是阿德福韋的雙新特戊酰氧基甲醇酯

2、在體內水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用

及時小結：

前藥（2012）活性形式1.伐昔洛韋阿昔洛韋2.泛昔洛韋噴昔洛韋3.阿德福韋酯阿德福韋4.奧司他韋（乙酯型前藥）

第二節(jié)非核苷類抗病毒藥物

第二節(jié)均為治療艾滋?。ㄈ嗣庖呷毕莶《綡IV）的藥物，治療艾滋病的藥物分兩類（代表藥2010）逆轉錄酶抑制劑（第二節(jié)）蛋白酶抑制劑（第三節(jié)）

非核苷類共同特點：1、逆轉錄酶抑制劑的作用機制不同，不需要磷酸化活化，直接與病毒逆轉錄酶結合2、易產生耐藥性，不單獨使用，和核苷類藥物一起使用（一）奈韋拉平

非核苷類抗病毒藥物

1、結構特點：二氮非核苷類抗病毒藥物1、結構特點：二氮并吡啶（：含N七元環(huán)）

2、作用特點：專一性HIV-1逆轉錄酶抑制劑（2010）

僅可抑制HIV病毒逆轉錄酶，快速形成耐藥性

（二）依發(fā)韋侖（正確依法韋侖）

1、結構特點：含炔和環(huán)丙基2、使用特點：可非競爭性地抑制HIV-1的逆轉錄酶，而對HIV-2逆轉錄酶沒有抑制作用?；钚詮?，對耐藥病毒也有效。

常與其他抗病毒藥聯(lián)合應用，（用于人免疫缺陷病毒HIV-1感染的艾滋病成人、青少年和兒童的抗病毒聯(lián)合治

第三節(jié)蛋白酶抑制劑

此考點的學習方法：

1、共3個代表藥（13.10）

2、蛋白酶抑制劑的臨床作用是治療艾滋病

3、詞干是“那韋”

4、結構特點：多肽衍生物或擬肽類，考結構式的可能性極小，故本節(jié)略去了藥物的結構式，直接講考點（一）沙奎那韋

第一個用于治療HIV感染，結構是多肽衍生物，為高效、高選擇性的HIV蛋白酶抑制劑

（二）茚地那韋（2010）

1、同沙奎那韋，多肽類，蛋白酶抑制

2、藥物相互作用：不能和特非那定、阿司咪唑、三唑侖、咪達唑侖等合用，與酶誘導劑利福平不能合用（三）奈非那韋

1、非肽類蛋白酶抑制劑

2、藥物相互作用同茚地那韋（不能同時應用的藥物包括阿司咪唑、特非那定、利福平、咪達唑侖、三唑侖和西沙必利）

第四節(jié)其他抗病毒藥

（一）利巴韋林

1、結構特點：呋喃核糖和三氮唑的苷（非天然堿基）

2、作用特點：廣譜，包括艾滋病前期，在體內磷酸化活化

3、毒性：有較強的致畸作用，故禁用于孕婦和預期要懷孕的婦女（在體內消除很慢）（二）金剛烷胺

結構：對稱三環(huán)胺

氨基取代

預防和治療A型流感病毒

（三）金剛乙胺

結構：對稱三環(huán)胺

乙氨基取代

比金剛烷胺強，

對中樞神經的副作用低

（四）奧司他韋（13.10）

1、結構特點：乙酯型前藥

2、機制：神經氨酸酶抑制劑

3、對禽流感有效，治療流感最有效

（五）膦甲酸鈉

1、結構特點：無機焦磷酸鹽的有機類似物

2、機制：不需要被磷酸化激活

3、作用：可抑制巨細胞病毒（CMV）、人皰疹病毒、單純皰疹病毒

例題B型題A更昔洛韋B泛昔洛韋C西多福韋D阿德福韋E阿昔洛韋1為噴昔洛韋前體藥物的是（）2為第一個上市的開環(huán)核苷類抗病毒藥物是（）答案：B.EA金剛烷胺B利巴韋林C齊多夫定D奧司他韋E阿昔洛韋3治療A型流感的藥物是（）4治療禽流感病毒的藥物是（）5治療皰疹病毒的藥物是（）6治療艾滋病毒的藥物是（）答案：A.D.E.C第六章其他抗感染藥

（一）鹽酸小檗堿

又名黃連素

1、作用：細菌性痢疾及胃腸炎，用于眼結膜炎、化膿性中耳炎等的外用治療。毒性低、副作用小、應用廣等特點

新作用：阻斷α受體（降壓、抗心律失常）

2、三種形式：

季銨堿式最穩(wěn)定，多以這種形式存在，親水性強，醇式和醛式難溶于水，遇酸部分轉變季銨堿式。

（二）林可霉素

1、結構：吡咯烷酸上正丙基取代，酰胺，7位R為羥基

2、對青霉素過敏者可用林可霉素替代

（三）克林霉素（2013）

1、結構：7位R1被氯取代，化學穩(wěn)定性好，對光穩(wěn)定

2、骨髓炎首選

（四）磷霉素

----結構最小的抗生素

（五）甲硝唑（2009）

此考點的學習方法：

1、甲硝唑屬于硝基咪唑類，該類藥的詞干：“硝唑”

2、該類有3個代表藥，共同的結構特征是：

有一個咪唑環(huán)，2位甲基，5位硝基，具共同化學性質

3、3個代表藥在1位有不同的取代基，掌握甲硝唑。

它的1位是羥乙基，其它兩個硝唑類代表藥比照學習

（五）甲硝唑

1、性質：（1）具芳香硝基化合物的反應（加氫氧化鈉溫熱后顯紫色，加稀鹽酸成酸性即變成黃色）

（2）含氮雜環(huán)，具有堿性，與三硝基苯酚生成黃色沉淀

2、代謝：甲基氧化代謝兩個產物有活性。（2-羥甲基甲硝唑和硝基咪唑乙酸）

3、用途：治療滴蟲、阿米巴病、抑制厭氧菌

（六）替硝唑

1、結構：甲硝唑的羥基換為乙磺?；念愃莆?/p>

2、作用：口服吸收好，能進入各種體液，治療厭氧菌感染、抗滴蟲，阿米巴病

（七）奧硝唑

1、結構：甲硝唑1位氯甲基取代

2、第三代硝基咪唑類藥物，抗感染優(yōu)勢，時間長

3、手性碳：含有一個帶羥基的手性碳，左旋體有活性不良反應低，

右旋體是產生神經毒性的主要根源。開發(fā)左旋體為左奧硝唑

（考點）

（八）利奈唑胺

1、結構：噁唑烷酮類2、作用機制：與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，干擾蛋白質合成起始階段。

3、代謝：嗎啉環(huán)的氧化，產生兩個無活性的開環(huán)羧酸代謝產物（氨基乙氧基乙酸代謝物和羥乙基氨基乙酸代謝物）

4、作用：用于多重耐藥的革蘭陽性菌感染

例題A型題下述內容中與奧硝唑不符的是（）

A.是抗菌藥

B.硝基咪唑類藥物

C.1位有氯甲基羥乙基取代

D.左旋體有活性

E.右旋體不良反應低

答案：EX型題以下哪些是鹽酸小檗堿的存在形式（）

A.醛式

B.酸式

C.酰胺式

D.季銨堿式

E.醇式

答案：ADE第七章抗寄生蟲藥第一節(jié)驅腸蟲藥結構分為五類（五個大標題）

一、哌嗪類

二、咪唑類（考綱有3個代表藥）（左旋咪唑、阿苯達唑、甲苯咪唑）

三、嘧啶類

四、苯脒類

五、三萜類和酚類（一）鹽酸左旋咪唑

1、結構特點：四氫咪唑并噻唑

2、6位手性碳，S構型左旋體，作用高于外消旋體，毒副作用低

3、作用：廣譜驅蟲藥

還為免疫調節(jié)劑，使免疫力較低者得到恢復

（二）阿苯達唑

1、結構：保留咪唑，苯并咪唑、含S側鏈

2、廣譜高效的驅腸蟲，有致畸作用和胚胎毒性，2歲以下兒童及孕婦禁用。

（三）甲苯咪唑

1、結構：同阿苯達唑、苯甲酰側鏈

2、ABC三種晶型，A型無效

第二節(jié)抗血吸蟲病藥和抗絲蟲病藥吡喹酮1、結構特點：吡嗪并異喹啉-4-酮

2、有兩個手性中心（11b位C，5位N）

臨床用消旋體，左旋體療效高

3、作用特點：廣譜，對三種血吸蟲均有效第三節(jié)抗瘧藥（重點）抗瘧藥的結構分四類（4個標題）

一、喹啉醇類

二、氨基喹啉類

三、2，4-二氨基嘧啶類

四、青蒿素類

一、喹啉醇類---奎寧

1、結構特點：兩個堿基，喹啉和喹核堿的兩個N

2、四個手性碳，活性各不相同

奎寧（3R，4S，8S，9R）抗瘧藥

3、奎尼?。?R，4S，8R，9S）又是鈉通道拮抗劑，降壓

4、大劑量，有金雞鈉反應

二、氨基喹啉類

（一）磷酸氯喹

1、結構：7-氯-4-氨基喹啉

2、作用機制：插入瘧原蟲DNA雙螺旋之間，形成復合物，影響DNA復制

3、一個手性碳，d、l及dl異構體的活性相同，但d-構型毒性低，臨床用外消旋體

4、代謝物為N-去乙基氯喹，有活性（注）

5、抗瘧，還用于腸外阿米巴、結締組織病、光敏感性疾病二、氨基喹啉類

（二）磷酸伯胺喹

1、結構：6-甲氧基-8-氨基喹啉，端頭伯氨基

2、作用：防止瘧疾復發(fā)和傳播

3、注射引起低血壓，只能口服

三、2，4-二氨基嘧啶類---乙胺嘧啶

1、結構：2,4-二氨基嘧啶

2、機制：二氫葉酸還原酶抑制劑（2008），用于預防瘧疾，與合成酶抑制劑磺胺多辛組成復合制劑，有雙重作用

3、作用持久，維持一周，長期應用會出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀，給予亞葉酸鈣可改善骨髓造血功能

四、青蒿素類

（天然產物來源）

（一）青蒿素

（2012）1、結構特點：

（1）含倍半萜內酯結構

（2）有含過氧鍵（1、2位）的七元環(huán)

（3）10位羰基

2、代謝產物：生成雙氫青蒿素，抗瘧活性更強

3、化學性質：

（1）含過氧鍵，（遇碘化鉀試液氧化析出碘，加淀粉指示劑，立即顯紫色）

（2）含內酯結構，（加氫氧化鈉水溶液加熱水解，遇鹽酸羥胺試液及三氯化鐵液生成深紫紅色的異羥肟酸

（一）青蒿素

4、青蒿素的構效關系：

（1）內過氧化物（1，2位）對活性是必需的，且活性歸于內過氧化物-縮酮-乙縮醛-內酯的結構

（2）疏水基團的存在和過氧化橋的位置對活性重要

（二）蒿甲醚

1、青蒿素結構改造的產物，10位甲氧基作用強。

2、在體內的主要代謝物為脫甲基生成雙氫青蒿素。

（三）蒿乙醚

1、10位乙氧基2、半衰期長3、體內代謝成雙氫青蒿素

（四）青蒿琥酯（2011）1、結構特點：用琥珀酸對二氫青蒿素進行酯化得到的水溶性藥物

2、作用：對瘧原蟲有較強的殺滅作用，能迅速控制瘧疾發(fā)作，殺蟲速度快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾患者。例題A型題1.以下描述敘述不正確的是（）

A.鹽酸左旋咪唑是廣譜驅蟲藥，還有免疫調節(jié)作用

B.臨床上使用的鹽酸左旋咪唑是R構型

C.吡喹酮有二個手性中心，臨床用消旋體

D.奎寧的4個手性碳是3R、4S、8S、9R

E.磷酸伯氨喹為8-氨基喹啉衍生物答案：B2.代謝產物為雙氫青蒿素的藥物有

A.青蒿琥酯B.蒿乙醚C.蒿甲醚

D.脫氧青蒿素E.青蒿素答案：ABCE第八章抗腫瘤藥代表藥物數(shù)量最多的一類，多達46個

掌握分類：按機制和來源分5類

1.烷化劑

2.抗代謝藥物

3.抗腫瘤天然藥物及其半合成衍生物

4.基于腫瘤生物學機制的藥物（新）

5.激素類藥物第一節(jié)烷化劑按結構分4類：

1.氮芥類

2.亞硝基脲類

3.乙撐亞胺類

4.甲磺酸酯及多元醇類

一、氮芥類

β-氯乙胺化合物：

結構分兩部分：烷基化部分和載體部分

載體部分：

改善吸收分布等動力學性質（一）美法侖（2008）

1.結構：包括去甲氮芥和苯丙氨酸

2.化學性質：（氨基酸的性質）

（1）堿性水溶液中易水解

（2）與茚三酮的顯色反應

（3）酸堿兩性

（二）環(huán)磷酰胺

1.結構：兩部分，氮芥，環(huán)狀磷酰胺基

2.性質：①含有一個結晶水時為結晶，失去結晶水后即液化，水溶解度不大；

②磷酰胺基不穩(wěn)定，水溶液加熱易分解，應溶解后短時間內用。

3.作用特點：

①是前體藥物，磷?；鶑娢娮?，烷基化能力降低，因而毒性降低

②體外無效，進入體內在肝臟被氧化代謝活化。③在正常組織，酶促氧化，成無毒羧酸物。在腫瘤細胞缺乏正常組織的酶，非酶促反應，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是強烷化劑故選擇性強毒性小。

抗瘤譜廣,毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛。

（三）異環(huán)磷酰胺

1.與環(huán)磷酰胺區(qū)別：1個氯乙基側鏈移到N上。

2.與環(huán)磷酰胺相同是前藥，相同化學性質。

二、亞硝基脲類（2012）

（一）卡莫司汀

1.結構及性質：

脲的結構，酸、堿性條件分解生成氮氣和二氧化碳。

2.作用特點（2009）

β-氯乙基親酯性強，易通過血腦屏障，適用于腦瘤、中樞神經系統(tǒng)腫瘤等。

（二）司莫司汀

結構：甲環(huán)己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，療效優(yōu)，毒性低。

卡莫司汀

三、乙撐亞胺類

脂肪氮芥類轉變?yōu)橐覔蝸啺罚ǖs環(huán)丙環(huán)）產生作用，故設計乙撐亞胺類。

對酸不穩(wěn)定，不能口服，治療膀胱癌的首選藥物。

四、甲磺酸酯（及多元醇類）

白消安

1.結構：丁二醇與甲磺酸的雙酯。

2.化學性質：

甲磺酸酯，氫氧化鈉條件可水解生成丁二醇，再脫水成四氫呋喃。

3.作用機制：甲磺酸酯基易離去,可使C－O鍵斷裂，發(fā)生雙烷基化

4.治療白血病，代謝速度慢，反復用藥可積蓄。五、金屬配合物類金屬配合物類作用機制是：鉑配合物進入腫瘤細胞后水解成水合物，與DNA的兩個鳥嘌呤堿基絡合成一個封閉的五元螯合環(huán)，破壞了DNA的正常雙螺旋結構，使腫瘤細胞DNA復制停止。（一）順鉑

1.結構：二氯二氨合鉑，是順式體，反式，無效。2.化學性質：（1）室溫穩(wěn)定。

（2）水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉化為反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化鈉液中可轉化為順式，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉。

（3）加熱170度轉化反式，270度分解成鉑。3.作用：生殖器癌（睪丸、卵巢）一線藥，毒性嚴重，耐藥性（二）奧沙利鉑

1.結構特點：草酸根（1R,2R-環(huán)己二胺）合鉑；手性鉑配合物；

1，2-環(huán)己二胺配體有三個立體異構體[（R,R），（S,S）和內消旋的（R,S）]，活性略有不同，只有1R,2R-異構體開發(fā)用于臨床。2.作用：可用于對順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤。第二節(jié)抗代謝藥物機制：通過抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。

分三類：

嘧啶類（單環(huán)）、嘌呤類（雙環(huán)）、葉酸類

（記住各類的結構特點和代表藥）

一、嘧啶類抗代謝物（2013）

兩類：尿嘧啶、胞嘧啶

1.尿嘧啶類抗代謝物

此考點的學習方法：

1）共3個代表藥

2）重點掌握氟尿嘧啶的結構、性質、作用，其它2個均是氟尿嘧啶的衍生物，是其前藥。

（一）氟尿嘧啶（5-FU）

1.結構特點：嘧啶二酮，5位F。

2.化學性質：

在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液、強堿中不穩(wěn)定，加成、消除、開環(huán)。

3.作用特點：

廣譜，實體癌首選，必須在體內經生物轉化（核糖基化和磷?；?，才具有細胞毒性。

（二）去氧氟尿苷（氟鐵龍）

1.結構：是氟尿嘧啶衍生物（苷）

2.作用特點：

在腫瘤組織中被轉化成5-FU，發(fā)揮選擇性抗腫瘤作用，是前藥治療指數(shù)高。（三）卡莫氟

1.結構：是氟尿嘧啶衍生物（酰胺）。

2.水解釋放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前藥。

2.胞嘧啶類抗代謝物

（一）鹽酸阿糖胞苷

1.結構特點：阿糖和胞嘧啶的苷

2.作用特點：

在體內經激酶催化生成三磷酸核苷酸產生活性，非急性淋巴細胞性白血病治療首選藥。

（二）吉西他濱

1.結構特點：雙氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，糖2位雙F。

2.作用特點：在體內經激酶代謝成有活性的二磷酸和三磷酸吉西他濱發(fā)揮作用。

用于治療胰腺癌和非小細胞肺癌。

（三）卡培他濱

★看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但實際上是氟尿嘧啶的前體藥物。體內三步代謝生成5-FU。

★比5-FU的療效與毒性比高。

小結：去氧氟尿苷、卡莫氟、卡培他濱均是氟尿嘧啶的前藥（記憶方法）

二、嘌呤類抗代謝物

（一）巰嘌呤

1.結構特點：嘌呤環(huán)，6位巰基。

2.性質：水溶性差，光照變色。

3.用途：治療各種急性白血病。

（二）氟達拉濱（新）

1.結構特點：

（1）巰嘌呤6位換氨基，2位氟，9位阿糖；

（2）阿糖腺苷2-氟代衍生物（2012）。

2.作用：（1）藥理作用與阿糖胞苷相似；

（2）有活性的是氟達拉濱三磷酸酯。

三、葉酸類抗代謝物

（一）甲氨蝶呤

1.結構：是蝶呤酸和谷氨酸形成的酰胺。2.性質：酰胺鍵易在酸性溶液中水解，生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性。3.作用機制：葉酸的拮抗劑，二氫葉酸還原酶抑制劑。4.作用特點：急性白血病等。

中毒時用亞葉酸鈣（提供四氫葉酸）解救

（二）亞葉酸鈣（新）

1.結構：是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽。

2.作用：用于甲氨蝶呤中毒，還是抗貧血藥。（三）雷替曲塞（新）

1.為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑。

2.用于晚期直腸、結腸癌的一線治療。

（四）培美曲塞（新）（2012）

1.具有多靶點抑制作用的抗腫瘤藥（抑制4種酶，包括二氫葉酸還原酶）。

2.用于非小細胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。

第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其半合成衍生物

分兩類：抗生素和植物藥有效成分

一、抗腫瘤抗生素

1.多肽類

2.醌類抗生素（4個代表藥2011）

（一）鹽酸多柔比星

1.結構及性質：

（1）共軛蒽醌環(huán)，堿性下迅速分解。

（2）有脂溶性蒽環(huán)，水溶性柔紅糖胺，易透過細胞膜，有很強的藥理活性。

（3）酚羥基（酸性），氨基（堿性），故兩性。

2.作用特點：廣譜，治療實體瘤，心臟毒性大。（二）鹽酸柔紅霉素（新）

1.柔紅霉素和多柔比星的結構差異僅在C-9側鏈上，多柔比星為羥乙?；?，柔紅霉素為乙?；Ｐ再|相同。

2.作用相同，用于治療急性粒細胞白血病及急性淋巴細胞白血病。

（三）鹽酸表柔比星（新）

1.是多柔比星在柔紅霉糖4′位羥基差向異構化的化合物。

2.對白血病和其他實體瘤的療效與多柔比星相似，但骨髓抑制和心臟毒性低。

（四）米托蒽醌

第一個合成的蒽醌環(huán)類

1.結構：與多柔比星相似，沒有氨基糖部分。

2.抗癌活性與多柔比星相當，因其無氨基糖結構，故心臟毒性較低。

二、抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物

共四大類，結構式復雜，非考點，可記各類的代表藥的名稱，考點總結如下：

（一）喜樹堿類（13.10）

3個代表藥

1.羥喜樹堿（新）：植物喜樹中分離得到含五個稠和環(huán)的內酯生物堿，不溶水，比喜樹堿多羥基，活性更高，毒性較??；作用于拓撲異構酶I。

2.鹽酸伊立替康（新）：半合成，溶于水，是羥喜樹堿的酯，屬前藥。

3.鹽酸拓撲替康（新）：半合成，水溶性喜樹堿衍生物，用于轉移性卵巢癌的治療。（二）鬼臼生物堿2個代表藥

1.依托泊苷

是鬼臼毒素4位差向異構化得到，對小細胞肺癌、淋巴瘤、睪丸腫瘤等療效突出，在同類藥物中毒性較低，作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ（13.10）。

但水溶性差

依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的4′位酚羥基上引入磷酸酯結構得到的衍生物，水溶性，為前藥，給藥后迅速水解生成依托泊苷而發(fā)揮作用。

2.替尼泊苷：作用機制同依托泊苷，脂溶性高，腦瘤首選

（三）長春堿類（11,10）：4個代表藥，后3個是半合成

1.硫酸長春堿（新植物長春花提取的生物堿），分子中具有：酯，吲哚環(huán)結構，極易被氧化、避光保存，滴注時應避免日光直接照射。口服吸收差，用于實體瘤的治療。

2.長春新堿：對光敏感，對神經系統(tǒng)毒性突出。

3.硫酸長春地辛（新）：對長春堿結構改造合成的衍生物（酰胺），抗瘤譜較廣，骨髓抑制較長春堿輕。

4、酒石酸長春瑞濱：半合成，神經毒性低，具廣譜抗腫瘤活性。

（四）紫杉烷類特點：紫杉醇類是惟一的可以抑制所形成微管解聚的一類藥物（機制：抗有絲分裂）（11.10.09）

1.紫杉醇：紅豆杉樹皮中提取，紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，為廣譜抗腫瘤藥物，為治療難治性卵巢癌及乳腺癌的有效藥物之一。

2.多西他賽：水溶性比紫杉醇好，毒性較小，抗腫瘤譜更廣。第四節(jié)基于腫瘤生物學機制的藥物（新）特點：干擾或直接作用于腫瘤細胞的特定生物過程，高選擇性。

一、蛋白激酶抑制劑（4個）

二、蛋白酶體抑制劑（1個）

一、蛋白激酶抑制劑詞干：替尼

（一）甲磺酸伊馬替尼

1.結構：苯胺基嘧啶類化合物。

2.機理：抑制酪氨酸激酶。

3.代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。

（二）吉非替尼

1.機理：第一個選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。

2.結構特點：含三種類型的N原子（嗎啉環(huán)上的叔氨N，苯環(huán)上仲氨N，嘧啶環(huán)中亞氨N）。

3.用于治療非小細胞肺癌。（三）厄洛替尼（新）

1.結構類似吉非替尼。2.作用機制：高效、口服、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。

目前惟一對晚期非小細胞肺癌有抑制作用的藥。

（四）索拉非尼（新）

1.作用于多個激酶靶點的抗腫瘤藥物。

2.代謝產物為吡啶N氧化物，體外活性與原藥相似。

3.用于晚期腎細胞癌的治療。二、蛋白酶體抑制劑

代表藥：硼替佐米（新）

1.結構：硼酸化合物。

2.第一個用于臨床的蛋白酶體抑制劑。

用于治療復發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓癌。第五節(jié)激素類藥物說明：有時細胞以無序狀態(tài)繁殖，在受到激素影響的組織中引起腫瘤病變。

此考點的學習方法：

1.首先要掌握分類。

2.分為與雌激素有關和與雄激素有關兩大類女性的乳腺癌、子宮癌以及卵巢癌與雌激素有關，男性的前列腺癌和雄激素密切相關。

利用激素受體拮抗劑阻斷激素對受體的作用，可以達到治療這些腫瘤的目的。所以作用比較好掌握。

3.重點是各代表藥的結構及其它特點。

一、雌激素拮抗劑（分抗雌激素藥和芳香酶抑制劑）

（一）抗雌激素藥物

機制：婦科腫瘤與雌激素有關，雌激素受體拮抗劑可抗婦科腫瘤；

1.枸櫞酸他莫昔芬

靶器官：乳腺

（1）結構：三苯乙烯類（二苯乙烯），一端碳上二甲氨基乙氧苯基，有順、反式幾何異構體，為順式幾何異構體，反式的活性小于順式。

（2）性質：有雙鍵，遇光不穩(wěn)定，對紫外光敏感，光解產物為E型（反式）異構體和環(huán)合而成的菲。

（3）代謝：（一句話，代謝產物均有活性）

●脫甲基化得到主要的代謝物N-脫甲基他莫昔芬，再進一步代謝生成代謝物Y，兩者均有抗雌激素活性。

●次要的代謝物4-羥基他莫昔芬，對人體乳腺癌細胞的生長抑制作用是他莫昔芬的100倍。

（4）作用：抗雌激素，治療雌激素依賴性乳腺癌，治療絕經后晚期乳腺癌的一線藥物。2.枸櫞酸托瑞米芬（新）

（1）在結構上的差別是乙基側鏈的氯取代，更強的抗雌激素活性。

（2）有非雌激素依賴的抗腫瘤作用（其他多種抗癌機制）（二）芳香酶抑制劑詞干：曲唑

1.來曲唑

（1）結構特點：含三氮唑。

（2）作用特點：抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。

抗腫瘤作用更強，用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌。

2.阿那曲唑（新）

（1）結構類似，含三氮唑。

（2）適用于經他莫昔芬及其他抗雌激素療法仍不能控制的絕經后婦女的晚期乳腺癌。二、雄激素拮抗劑

代表藥：氟他胺（新）

1.結構特點：酰胺類，三氟甲基。

2.代謝：代謝產物2-羥基氟他胺是主要活性形式。

3.作用：用于前列腺癌或良勝前列腺肥大，非甾體類抗雄激素藥物，無激素樣的作用。

例題一、A型題抗腫瘤藥甲磺酸伊馬替尼的作用機理屬于

A.抗代謝物

B.烷化劑

C.金屬配合物

D.抗腫瘤抗生素

E.基于腫瘤生物學機制的藥物答案：E二、B型題A.氟尿嘧啶B.來曲唑C.順鉑

D.巰嘌呤E.白消安

1.具二氨二氯鉑結構2.分子中有嘧啶二酮

3.丁二醇甲磺酸酯

4.分子中有三氮唑

答案：C.A.E.B三、X型題哪些是前藥

A.阿糖胞苷

B.卡培他濱

C.去氧氟尿苷

D.卡莫氟

E.氟尿嘧啶

答案：BCD本章前藥小結：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、塞替哌卡培他濱、去氧氟尿苷、卡莫氟、鹽酸伊立替康、依托泊苷磷酸酯第九章鎮(zhèn)靜催眠藥及

抗焦慮藥本章的學習方法：

1.本章所有代表藥均有不同程度的中樞神經抑制作用，在臨床上用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，一些藥還可抗癲癇，故講課中對每個藥不再論述其藥理作用。

2.藥物分兩大類，即苯二氮類和非苯二氮類

3.苯二氮類藥物均被列為國家二類精神藥品，其銷售和使用受到一定的限制。其中三唑侖屬于精一類

4、苯二氮類共有8個代表藥，以地西泮為典型，掌握苯二氮類共同的結構特點、理化性質、體內代謝等，其他的代表藥只分析其不同點及特殊的考點，比照學習，不再詳細介紹。

一、苯二氮類（一）地西泮（精二類）1.結構特點：

（1）苯并二氮基本母核

（2）1甲基，5苯基，7氯

2.性質（苯并二氮的共有的性質）

有內酰胺（1,2位）和亞胺（4,5位）結構，化學性質不穩(wěn)定

（1）水解開環(huán)發(fā)生在1,2位或4,5位，兩反應平行進行（2010）

（2）4,5位開環(huán)是可逆的，在體溫和酸性條件下，4,5位間開環(huán)水解，當pH提高到中性時重新環(huán)合，不影響生物利用度

3.作用機制：與中樞苯二氮受體結合（共性）

4、代謝（在肝臟進行）

可得到活性的代謝物---是苯二氮卓類的共性

（1）N-1位去甲基

（2）C-3位羥基化

（2008）（二）奧沙西泮（精二類）

半衰期短，適用老年人

1.結構特點：

（1）同地西泮苯二氮類

（2）3羥基，5苯基，7氯

2.地西泮活性代謝產物，（2013），C-3位為手性中心，右旋體比左旋體強，用其外消旋體。

3.特殊反應：水解產物含芳伯氨基，重氮化后與β-萘酚偶合生成橙色

---可與1位甲基取代的苯二氮藥物（如地西泮）相區(qū)別（四）艾司唑侖（精二類）

1.結構特點：

（1）區(qū)別是1,2位并環(huán)，拼入三氮唑

（2）6苯基，8氯

2.性質：

（1）1,2位不易水解，增加了穩(wěn)定性。

（2）在酸性情況下，室溫即可使5,6位亞胺鍵水解，堿性條件下，也會可逆性閉環(huán)，不影響生物利用度

3.引入三唑環(huán)增強了與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性，增加了藥物的活性

（五）阿普唑侖（精二）

1.結構1甲基2.二類精神藥3.4-羥基的代謝產物有抗焦慮活性。（六）三唑侖（精一）（12.09）1、1甲基；苯2位氯

2.作用：作用強，起效快，按一類精神藥管理。（七）咪達唑侖（精二）

結構：與三唑侖區(qū)別是苯2位氟（2013）（八）依替唑侖

結構：噻吩環(huán)（2013）取代三唑侖類的苯環(huán)

作用機制：通過對大腦邊緣系統(tǒng)抑制網(wǎng)狀結構激活系統(tǒng)而產生鎮(zhèn)靜和催眠作用。

三唑侖（三）硝西泮（精二類）

結構特點：1位無甲基，5苯基，7硝基

對嬰兒痙攣也有效

苯二氮類構效關系要點（6條）：

（1）3位引入羥基降低毒性，并產生手性碳，其光學異構體活性有差別。奧沙西泮3位羥基為平伏鍵的構象穩(wěn)定，對受體親和力強，故右旋體比左旋體作用強。（2013）

（2）7位有吸電子基可增加活性，吸電子越強，作用越強，其次序為NO2>Br>CF3>Cl。

（3）5位的苯是產生藥效的重要基團，5位苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團（如F、Cl）可使活性增強。

（4）1,2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性，并提高與受體的親和力，活性顯著增加。

（5）苯環(huán)用生物電子等排體噻吩雜環(huán)置換，保留活性。

（6）1位取代基在體內代謝去烴基，仍有活性。二、非苯二氮類

苯二氮類對受體亞型無選擇性，具有耐藥性、依賴性等缺點，非苯二氮類特異性與苯二氮受體亞型結合（一）唑吡坦（精二類）1.結構：咪唑并吡啶類（2012）

2.作用機制：選擇性與苯二氮ω1受體結合耐藥性依賴性低

3.性質：有較弱的堿性（pKa=6.2）和較好的親脂性（lgP=3.85），生物利用度好

4、代謝：被氧化為帶有羧基的無活性代謝物（2011），作用時間短。（二）佐匹克隆

（2012）1.結構：吡咯烷酮類

2.手性碳：含有一個手性中心，有旋光性，佐匹克隆為消旋異構體，其5-S-（+）異構體為艾司佐匹克隆。

3.作用機制：最早發(fā)現(xiàn)的對苯二氮受體有高親和力的非苯二氮結構類型。

與苯二氮類藥物類似，廣泛地作用GABA受體。

4、藥物相互作用：與中樞抑制藥物（乙醇、抗驚厥藥、抗抑郁藥物、抗組胺藥物）合用時，可能會發(fā)生藥物相互作用，應調整使用劑量。服藥時禁酒。

（三）扎來普隆

（2011）1.結構：含有吡唑并嘧啶雜環(huán)

2.作用機制：與苯二氮ω1受體相互作用，形成中樞神經GABA受體-Cl-離子通道復合物，故副作用低，沒有精神依賴性。

3.代謝：首過代謝，氧化成5-氧代扎來普隆，及N-去乙基扎來普隆，均無活性

（四）丁螺環(huán)酮

1.結構：氮雜螺環(huán)癸烷雙酮

2.作用機制及特點：抗焦慮藥，5－HT1A受體部分激動劑，高親和力，無苯二氮類的不良反應（鎮(zhèn)靜、肌松、乙醇增效和濫用危險3.代謝：代謝產物之一是6-羥基丁螺環(huán)酮，對5-HT1A受體的親和力接近丁螺環(huán)酮，且血藥濃度高于丁螺環(huán)酮40倍。故丁螺環(huán)酮的絕大部分臨床療效應由其活性代謝產物6-羥基丁螺環(huán)酮貢獻。（2011）

代謝產物5-羥基丁螺環(huán)酮無活性，而1-（2-嘧啶基）哌嗪有一定活性

例題A型題：以下哪個不符合苯二氮類的構效關系（）

A.3位引入羥基降低毒性

B.7位有吸電子基可增加活性

C.5位苯環(huán)的2’位引入氯原子可使活性增強

D.1,2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性

E.1位取代基在體內代謝去烴基化失去活性答案：E第十章抗癲癇及抗驚厥藥

分類：

一、巴比妥類；

二、巴比妥類同型物；

三、亞氨芪（二苯并氮雜類）；

四、脂肪酸類；

五、GABA類似物；

六、其它類（磺酰胺類）一、巴比妥類

（一）巴比妥類的基本結構

丙二酸酯與脲的丙二酰脲衍生物

特點：5位雙取代才產生活性

有成癮性，戒斷癥狀，部分屬于國家特殊管理的二類精神藥品（精二）

作用：過去鎮(zhèn)靜催眠，現(xiàn)主要抗癲癇

（二）主要藥物苯巴比妥（精二類）

1、結構：5乙基5苯基丙二酰脲

2、性質：

①難溶于水，互變異構，形成內酰亞胺式顯酸性，可與堿成鈉鹽，溶于水；

②酸性弱于碳酸，鈉鹽呈堿性，接觸酸性藥物或吸收二氧化碳，析出苯巴比妥；故配注射劑和藥物配伍要注意。

③環(huán)酰脲易水解開環(huán)失效，pH↑水解↑使用粉針劑干燥保存3、排泄速度：

酸性尿中解離少，由腎小管再吸收，排泄慢，調節(jié)尿液pH可調節(jié)排泄速度；（中毒解救）

4、代謝：（巴比妥類的共同特點）

（1）5位取代基的氧化，失去活性，苯及飽和烷鏈代謝慢，作用時間長；

（2）酰脲水解開環(huán)失活；

（3）N上脫烷基。

5、巴比妥類藥物構效關系記憶層次1：

巴比妥類藥物屬于結構非特異性藥物，其作用強弱、顯效快慢、作用時間長短主要取決于藥物的理化性質，與藥物的酸性解離常數(shù)、脂水分配系數(shù)和代謝失活過程有關。

記憶層次2：

●C-5上的兩個取代基原子C總數(shù)在4～8之間，大于9出現(xiàn)驚厥

●氮原子上引入甲基，增加了脂溶性，起效快，作用時間短，且更易代謝；

●2位氧以電子等排體硫取代，解離度增大，脂溶性也增加，易透過血腦屏障，起效很快持續(xù)時間很短。二、巴比妥類同型物

將巴比妥類藥物-CONH-換成-NH-即得到乙內酰脲類。將乙內酰脲中的-NH-以其電子等排體-O-或-CH2-取代，分別得到噁唑烷酮類和丁二酰亞胺類。

（一）苯妥英鈉

1、結構特點：乙內酰脲，5位二苯基

2、化學性質（與苯巴比妥類似，酰脲）

①水溶液呈堿性，露置空氣中吸收二氧化碳出現(xiàn)渾濁，故應密閉保存。

②含有酰胺結構，具水解性。水溶液堿性加熱，水解開環(huán)，故將其制成粉針劑，臨用時新鮮配制。

3、具飽和代謝動力學特點：

代謝酶飽和，代謝減慢，產生毒性。

4、藥物相互作用：

苯妥英鈉有多種毒性和副作用。

氧化代謝受氯霉素、青霉素、異煙肼抑制，使血藥濃度增加，（需監(jiān)測、個體差異給藥）。

5、用途：首選用于癲癇大發(fā)作。除抗癲癇，亦用于治療三叉神經痛和洋地黃引起的心律不齊。

（二）磷苯妥英

是水溶性的苯妥英磷酸酯前藥，已成為苯妥英的替代品（三）乙琥胺

1、丁二酰亞胺類（乙內酰脲中的-NH-以電子等排體-CH2-取代，得到）

2、毒性小，癲癇小發(fā)作的首選藥

（四）撲米酮1、巴比妥類2位羰基以亞甲基替換得到

2、活性代謝產物為苯基乙基丙二酰胺和苯巴比妥，（不是前藥），作用時間長。三、二苯并氮雜類

（一）卡馬西平1、結構：二苯并氮雜5-甲酰胺

2、性質：①室溫、干燥穩(wěn)定

②有引濕性受潮片劑硬化，藥效降低

③光照可引起聚合和氧化，避光保存

3、代謝：活性代謝產物是10,11-環(huán)氧卡馬西平

（二）奧卡西平

卡馬西平10氧代衍生物

代謝還原成具有活性的10-羥基奧卡西