髓樣細胞觸發(fā)受體1和2與惡性腫瘤關系的研究進展

髓樣細胞觸發(fā)受體1和2與惡性腫瘤關系的研究進展楊蕓;吳武超;吳亞菲;趙蕾【摘要】Increasingscientificevidencesupportsthepositiverelationshipbetweeninflammationandcancerdevelopment.Theimmuneresponseinitiatedbypatternrecognitionreceptorsiscriticaltotriggeringoftumor-associatedinflammation.Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells(TREM)isanimmunoglobulinofthesupertransmembraneglycoproteinfamily,whichismainlyexpressedonselectgroupsofmyeloidcells.ThemostimportantmembersofTREMcompriseTREM-1andTREM-2.ActivationofTREM-1andTREM-2signalingisinitiateduponbindingoftheirligands.Subsequently,cross-linkingreactionsofdownstreameffectorsoccur,resultingininflammationregulation.Recently,theconnectionbetweenTREMandmalignanttumorshasbeenwidelynoticedandstudied.ThisreviewsummarizesstudiesofassociationbetweenTREM-1,TREM-2,andmalignanttumorsinthemedicalfieldtoprovidenewideasforstudyonthecorrelationbetweenperiodontitisandoralcavitycancer.%越來越多的證據(jù)支持炎癥與腫瘤形成的相關性,其中模式識別受體啟動的免疫應答對于腫瘤相關炎癥的觸發(fā)至關重要.髓樣細胞觸發(fā)受體(TREM)是一種新近發(fā)現(xiàn)的免TREM-1來,TREM與惡性腫瘤之間的關系得到廣泛關注與研究.本文就TREM-1和TREM-2與惡性腫瘤關系在醫(yī)學領域的研究進展作一綜述,以期為牙周炎與口腔腫瘤的相關關聯(lián)研究提供思路.【期刊名稱】《華西口腔醫(yī)學雜志》【年(卷),期】2017(035)006【總頁數(shù)】6頁(P648-653)【關鍵詞】髓樣細胞觸發(fā)受體-1;髓樣細胞觸發(fā)受體-2;慢性炎癥;惡性腫瘤楊蕓;吳武超;吳亞菲;趙蕾【作者單位】口腔疾病研究國家重點實驗室國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川610041610041;口腔疾病研究國610041610041【正文語種】中文【中圖分類】R730.2從19世紀開始，人們逐漸意識到炎癥在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中產生的重要作用。炎癥部位持續(xù)存在的炎癥介質以及引發(fā)的免疫炎癥級聯(lián)反應能夠增加活性氧產物，誘發(fā)細胞DNA氧化損傷或基因突變。異常增殖細胞在炎癥微環(huán)境中持續(xù)失控性增殖、細胞修復程序混亂，最終誘發(fā)癌變。炎癥微環(huán)境中腫瘤細胞、巨噬細胞、炎癥介質等的交互作用將促進腫瘤的局部侵襲和遠端轉移[1-2]。免疫識別是炎癥微環(huán)境中誘導和觸發(fā)免疫應答的重要起始環(huán)節(jié)，主要指天然免疫細胞和原駐細胞通過模式識別受體（patternrecognitionreceptors，PRRs）識別微生物特有的相關分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs），隨即觸發(fā)的免疫與炎癥過程。PRRs啟動的免疫應答對于腫瘤相關炎癥的觸發(fā)至關重要，一方面，PRRs觸發(fā)的免疫反應有利于清除病原體感染以及損傷或癌變的細胞；另一方面，對PRRs及下游信號通路的持續(xù)刺激引發(fā)的慢性炎癥形成了有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”，因此，其在腫瘤免疫微環(huán)境的塑造及腫瘤進程中發(fā)揮重要作用。Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）和NOD樣受體（NOD-likereceptors，NLRs）2PRRs，TLRsNLRs參與形成的炎性小體在調節(jié)腫瘤生長、侵襲和轉移等過程中扮演重要角色。自2000receptorsexpressedonmyloidcells，TREMs），TLRNLR6p2117C3TREMsTREM-1、TREM-2、髓樣細胞觸發(fā)受體樣轉錄因子（trem-liketranscript，TLT）-1、TLT-2、TLT-3、TLT-4、TLT-6，TREM-3。此外，還有釋放于人體液或血液中的可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體（solubleTREM，sTREM）-1、sTREM-2、可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體樣轉錄因子-1（solubletrem-liketranscript-1，sTLT-1）。不局限于單核（巨噬）細胞等骨髓分化細胞，TREM-1也可在上皮細胞、成纖維細胞、淋巴結、脊索、肺、心臟、胎盤等組織和細胞中表達，而TREM-2還表達于腎、肝、心、腦、肺等組織。TREM-1、TREM-2是當前TREM家族中研究較多的兩個成員，有相似的跨膜糖蛋白結構，但在對炎癥反應的調節(jié)中可能扮演著不同角色。以往研究普遍認為TREM-1信號具有活化放大炎癥效應，而TREM-2信號有炎癥抑制和促進細胞吞噬作用。近年研究[3]發(fā)現(xiàn)，TREM-2可能在部分環(huán)境中發(fā)揮促炎效應。由于TREM-1、TREM-2在全身分布廣泛并在炎癥過程中扮演著重要角色，其在腫瘤的形成、發(fā)展和轉移等方面?zhèn)涫懿毮?，本文就TREM-1和TREM-2與惡性腫瘤相關的最新研究進展作一綜述。肺癌除吸煙以外，肺部的長期慢性炎性改變是誘發(fā)腫瘤的另一重要因素。腫瘤相關巨噬細胞（tumorassociatedmacrophages，TAMs）是腫瘤間質中固有免疫系統(tǒng)的關鍵成員之一，分泌多種調節(jié)腫瘤生長、血管新生、侵襲、轉移的細胞因子和酶類等。腫瘤組織內TAMs大量入侵與腫瘤快速生長和轉移以及不良預后密切相關[4]。正常組織中TREM-1選擇性表達于肺泡巨噬細胞表面，參與細胞對病原體、大分TAMsTREM-1TAMsTREM-1TREM-14[5]。動物實驗[6]TREM-1H292A549TREM-1TREM-1sTREM-1sTREM-1[7]，提sTREM-1TREM-23LL（Leiws）誘導髓系樹突狀細胞（dendriticcells，DCs）TREM-23LLTREM-2+DCs（interleukin，IL）-12分泌減少，IL-10分泌增加，卵清蛋白內吞作用減弱，T細胞增殖抑制[8]，提示TREM-2也具有促進肺部腫瘤生長的作用。肝癌肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是一類典型的炎癥相關性癌癥，為最常見的肝癌類型，主要由肝炎病毒感染所致。人類HCC基本由肝炎或肝硬化發(fā)展而來。由于肝炎或肝硬化導致的肝細胞死亡后，枯否細胞和其他炎癥細胞（單核細胞、中性粒細胞）HCC[9]。文獻報道：HCCTREM-1[10]，但并非所TREM-2[11]。HCCTREM-1HCCTREM-1HCCTREM-1獨立預后因素[10]。體外實驗[11]顯示TREM-1可顯著促進HCC細胞增殖、侵襲，以及抑制HCC細胞凋亡；HCC細胞系中信號傳導及轉錄激活因子（signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）3、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonineproteinkinase，AKT）、胞外信號調節(jié)激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）1/2、p65TREM-1表達水平顯著正相關，TREM-1p65、STAT3、ERK1/2AKT（c-JunN-terminalkinase，JNK）、促分kappaB（nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells，NF-κB）信號通路的激活，導致二乙基亞硝胺（diethylnitrosamine，DEN）暴露下的肝損傷減低，從而降低了DEN觸發(fā)實驗鼠肝細胞癌變的作用，腫瘤誘發(fā)早期的補償性增殖作用亦隨之減弱[9]。結直腸癌結直腸癌發(fā)生風險的增高與炎癥性結腸?。╥nflammatoryboweldisease，IBD），尤其是克隆恩?。–rohn’sdisease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC）密切相關。而IBD患者（包括CD、UC患者）腸道黏膜內的TREM-1+巨噬細胞與TREM-2+DCs數(shù)量顯著增加，且與炎癥程度呈正相關[3,12]，提示TREM介導的免疫炎癥應答可能與結腸癌局部炎癥腫瘤微環(huán)境的塑造有關。這一猜測得到了動物實驗[13]的證實：在氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎相關性癌癥動物模型中，TREM-1水平上升，炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、IL-6、IL-1βTREM-1LP17（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17）產生，同時削弱結腸炎和結腸炎相關性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。進一步研究[14]顯示：TREM-1sTREM-126.7%的結直腸癌患者血清中檢測到高水平sTREM-1[7]sTREM-1TREM-1TREM-2可影響腸道菌群的組成、有助于IBD的產生[3]。TREM-2缺乏可避免急慢性結腸炎，降低黏膜炎癥因子的水平并削弱T細胞活化作用[15]。在結腸炎相關癌癥模型中，相比野生同窩出生鼠，TREM-2基因敲除鼠黏膜層IL-23、IL-6產物減少，并且下調腫瘤促進蛋白，表現(xiàn)為腫瘤病灶數(shù)量減少、腫瘤分級水平降低、腫瘤增殖速度減慢、病損范圍變小[16]。因此，TREM-2對腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能具有促進作用。黑色素瘤黑色素細胞過度暴露于紫外線中是誘發(fā)惡性黑色素瘤的重要原因，但惡性黑色素瘤也是一類典型的免疫源性腫瘤，其演進依賴腫瘤細胞、癌周基質細胞、炎癥細胞間直接的交互反應[17]。研究[18]表明，黑色素瘤組織中TREM-1、TREM-2的表達水平低于正常角化細胞，且正常角化細胞中TREM-2占主導地位，而黑色素瘤中TREM-1占主導地位（TREM-1/TREM-2：角化細胞=0.78，黑色素瘤=2.08；Plt;0.01），二者比值越大，腫瘤微環(huán)境中的促炎和促腫瘤水平就越高。因此，比起絕對值的改變，TREM-1和TREM-2的相對水平可能更能揭示黑色素瘤相關炎癥和免疫情況。此外，現(xiàn)有研究還顯示了TREM-1與乳腺癌[7,19]、宮頸癌[20]、白血病[21]等的潛在關系，但其結論還需進一步實驗驗證。TREMTREM-1TREM-2TREM在炎癥和腫瘤中扮演的具體角色仍有待深入考證，目前TREM影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能分子機制可總結如下。當TREM被特異性配體激活后，其跨膜結構域上帶正電荷的賴氨酸殘基以非共價鍵與DAP12調節(jié)蛋白上的免疫受體酪氨酸基活化序列（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM）作用，使其酪氨酸被SRC家族酶磷酸化。活化的ITAM與脾酪氨酸激酶（spleentyrosinekinase，Syk）70×103δ（δ-chainassociatedproteinkinaseof70×103，ZAP70）SH2磷酸化，由此觸發(fā)下游一系列信號的轉導[22]。Syk和ZAP70激酶的募集和活化，磷酸化骨架分子T細胞活化連接蛋白（linkerforactivationofTcell，LAT）和（或）T（non-T-cellactivationlinker，NTAL）LAT2（growthfactorreceptorboundprotein2，GRB2）的募集，并與Sos蛋白發(fā)生交聯(lián)反應。GRB2-Sos通路可實現(xiàn)對Ras基因活化，并激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）ERK1/2ERK1/29metalloproteinase，MMP）9，其參與破壞細胞周圍基NTALRas34,5-二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP23,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇，。PI3K/AktNF-κB[24NF-κBDNANF-κB生長因子和環(huán)氧化酶-2參與腫瘤細胞的浸潤轉移。此外，AktBad，使其形成一BadBcl-2BaxCZAP70可活化含SH2域的相對分子質量為76×103的白細胞蛋白，活化酪氨酸激酶Itk進而磷酸化并激活磷脂酶C-γ，將4,5-二磷酸磷脂酰肌醇轉化成次級信號1,4,5-三磷酸肌醇（inositol-1,4,5-triphosphosate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。IP3可導致內質網(wǎng)膜上的Ca2+通道活化，從而使胞漿內Ca2+水平上升[26]，引起胞內信號轉導，使腫瘤區(qū)域的血管形成增多，促進腫瘤的生長。DAG活化兩類主要的信號蛋白，包括Ras鳥嘌呤核苷酸釋放蛋白（Rasguanylnucleotidereleasingproteins，RasGRPs）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）RasGRPsRasPKCMALT1-Bcl-10-Carma1NF-κB（inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase，IKK）來增強NF-κB表達。TREM-1配體既可單獨誘導細胞因子的分泌，亦可與TLR配體、NLR配體協(xié)同作用，增強細胞因子的分泌。TLRs在各種腫瘤細胞中表達，可以通過細胞因子的分泌調節(jié)腫瘤的生長、侵襲和轉移等。研究[27]表明，TREM-2/DAP12復合物可抑制髓系樹突狀細胞成熟，TREM-2+DCs表型改變（CD80、CD86、主要組織相容性復合體Ⅱ均下調）、分泌IL-12、INF-γ產物顯著減少，但分泌免疫抑制因子IL-10TGF-βTREM-2TLRTLRIL-6TNFIL-10[28Tcavitycancer）90%以上以口腔鱗狀細胞癌（oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）的形式出現(xiàn)。慢性牙周炎是由牙周致病菌誘導的炎癥性破壞性疾病，造成局部慢性炎癥微環(huán)境的持續(xù)存在。研究[31]已經(jīng)證實其與口腔癌前病損密切相關，增加了OSCC的發(fā)生風險。TREM-1、TREM-2表達量顯著增高，其表達水平與局部位點牙周病變嚴重程度呈正相關性。由于TREM-2mRNA的表達明顯上調，牙周炎患者TREM-1與TREM-2mRNA表達的比例相對正常組顯著降低[32]。體外實驗[33]發(fā)現(xiàn)牙周病原體感染可誘導牙齦組織表達TREM-1mRNA，并伴隨sTREM-1以及促炎因子分泌的過度增加。特別是慢性牙周炎重要致病菌牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingivalis，P.gingivalis）可刺激單核細胞和中性粒細胞表達TREM-1，并利用牙齦素剪切細胞膜表面的TREM-1來增加sTREM-1，使牙周炎患者唾液、血清及齦溝液中sTREM-1的含量均高于正常人[34]。PgingivalisMMPsIL-8[35ERK1/2、p38、NF-κB[36P.gingivalisB7-H1OSCC[37]。另有研究[38OSCCTLT-2TREMTREMTREMsTREM-1OSCC炎癥和腫瘤之間存在著重要聯(lián)系，作為新近發(fā)現(xiàn)的炎癥調控分子，TREM-1、TREM-2TREM-1、TREM-2TREMTREM-1TREM-2TREM-2TREMTREMTREM與口腔腫瘤演進的作用機制進行深入探討，以期為口腔腫瘤的防治開辟新方向?！鞠嚓P文獻】CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer[J].Nature,2002,420(6917):860-867.MantovaniA.Cancer:inflammationbyremotecontrol[J].Nature,2005,435(7043):752-753.CorrealeC,GenuaM,VetranoS,etal.Bacterialsensortriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-2regulatesthemucosalinflammatoryresponse[J].Gastroenterology,2013,144(2):346-356.SolinasG,GermanoG,MantovaniA,etal.Tumor-associatedmacrophages(TAM)asmajorplayersofthecancer-relatedinflammation[J].JLeukocBiol,2009,86(5):1065-1073.HoCC,LiaoWY,WangCY,etal.TREM-1expressionintumor-associatedmacrophagesandclinicaloutcomeinlungcancer[J].AmJRespirCritCareMed,2008,177(7):763-770.SigalovAB.Anovelligand-independentpeptideinhibitorofTREM-suppressestumorgrowthinhumanlungcancerxenograftsandprolongssurvivalofmicewithlipopolysaccharide-inducedsepticshock[J].IntImmunopharmacol,2014,21(1):208-219.[7]KarapanagiotouEM,PelekanouE,CharpidouA,etal.Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1(sTREM-detectionincancerpatients:aprognosticmarkerforlungmetastasesfromsolidmalignancies[J].AnticancerRes,2008,28(2B):1411-1415.YaoY,LiH,ChenJ,etal.TREM-servesasanegativeimmuneregulatorthroughSykpathwayinanIL-10dependentmannerinlungcancer[J].Oncotarget,2016,7(20):29620-29634.WuJ,LiJ,SalcedoR,etal.TheproinflammatorymyeloidcellreceptorTREM-1controlsKupffercellactivationanddevelopmentofhepatocellularcarcinoma[J].CancerRes,2012,72(16):3977-3986.LiaoR,SunTW,YiY,etal.ExpressionofTREM-1inhepaticstellatecellsandprognosticvalueinhepatitisB-relatedhepatocellularcarcinoma[J].CancerSci,2012,103(6):984-992.DuanM,WangZC,WangXY,etal.TREM-1,aninflammatorymodulator,isexpressedinhepatocellularcarcinomacellsandsignificantlypromotestumorprogression[J].AnnSurgOncol,2015,22(9):3121-3129.SchenkM,BouchonA,SeiboldF,etal.TREM-1-expressingintestinalmacrophagescruciallyamplifychronicinflammationinexperimentalcolitisandinflammatoryboweldiseases[J].JClinInvest,2007,117(10):3097-3106.ZhouJ,ChaiF,LuG,etal.TREM-1inhibitionattenuatesinflammationandtumorwithinthecolon[J].IntImmunopharmacol,2013,17(2):155-161.KimSK,KimSY,KimJH,etal.Anineteengene-basedriskscoreclassifierpredictsprognosisofcolorectalcancerpatients[J].MolOncol,2014,8(8):1653-1666.GenuaM,MonicoMC,D’AlessioS,etal.DOP008theabsenceofthetriggeringreceptorexpressedonmyeloidcellstype-2(TREM-inducesatransmissibleandprotectiveintestinalmicrobiotaforcolitisandcolitisassociatedcancer[J].JCrohnColitis,2014,8:S18.GenuaM,MonicoMC,D'AlessioS,etal.149intestinalmicrobiotadefinedbytheabsenceofthetriggeringreceptorexpressedonmyeloidcellstype-2(TREM-2)istransmissibleandprotectsfromcolitisassociatedcancer[J].Gastroenterology,2014,146(5):S42.VasaturoA,VerweijD,HeinzerlingL,etal.Immuneinfiltratesimpactonthepredictionofprognosisandresponsetoimmunotherapyofmelanomapatients[J].JTranslMed,2015,13(S1):12.NguyenAH,KoenckC,QuirkSK,etal.Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcellsincutaneousmelanoma[J].ClinTranslSci,2015,8(5):441-444.KimEJ,ChoiMR,ParkH,etal.Dietaryfatincreasessolidtumorgrowthandmetastasis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