終稿蒽環(huán)心臟毒性防治共課件

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治從共識(shí)到指南袁芃中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識(shí)ExpertOpiniononThePreventionandCureofAnthracyclinesCardiotoxicity（2011中國(guó)版）(ChineseVersion2011)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤協(xié)作專業(yè)委員會(huì)ChineseSocietyofClinicalOncology（CSCO）中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)ChineseMedicalAssociation共識(shí)（2011年）指南（2012年）在提高治愈率的同時(shí)，達(dá)到毒性最小化療效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&

Hematologictoxicity)獲益損害=提高治療療效降低相關(guān)毒性評(píng)估治療指數(shù)腫瘤治療原則㈠、前言蒽環(huán)類藥物治療實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤療效確切。蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性——心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且第1次使用就可能對(duì)心臟造成損傷。早期監(jiān)測(cè)并早期預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。藥物心臟毒性并非小概率事件藥物種類具體藥物心臟毒性發(fā)生概率蒽環(huán)類藥物多柔比星3%～26%表柔比星0.9%～3.3%伊達(dá)比星5%～18%抗微管藥物紫杉/多西紫杉2.8%～8%單克隆抗體貝伐單抗1.7%～3%曲妥珠單抗2%～28%小分子激酶抑制劑拉帕替尼1.5%～2.2%伊馬替尼0.5%～1.7%達(dá)沙替尼2%～4%舒尼替尼2.7%～11%治療實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物

柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素㈡、蒽環(huán)類藥物與心臟毒性的關(guān)系蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過(guò)ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過(guò)ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過(guò)ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽環(huán)類藥物心臟毒性機(jī)理復(fù)雜，尚未完全闡明：

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……自由基→線粒體損傷→蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，其主要的作用機(jī)制是形成含蒽環(huán)類藥物－三價(jià)鐵復(fù)合物的自由基蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性診斷檢測(cè)預(yù)防或減少治療1、心臟毒性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2、心內(nèi)膜心肌活檢評(píng)分（EMB）1、心電圖：常規(guī)檢測(cè)，特異性差2、心肌酶譜：常規(guī)檢測(cè)，特異性差3、超聲心動(dòng)圖或MUGA：LVEF、FS能預(yù)測(cè)心衰，但對(duì)早期

的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測(cè)并不敏感4、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測(cè)5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測(cè)早期蒽環(huán)心臟毒性6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)1、右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量或改變給藥方法或使用脂質(zhì)體蒽

環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性1、吸氧2、對(duì)癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗

劑（ARB）和β-受體阻滯劑藥物心臟毒性的定義指其中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

1）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心肌病，或中隔的全部或嚴(yán)重的損害；

2）充血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀；

3）CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速，或兩者都有；

4）LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值＜55%，伴隨HF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，未伴有癥狀或體征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.NYHA心功能分級(jí)

美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）將心功能分為四級(jí)：Ⅰ級(jí)：體力活動(dòng)不受限，日?；顒?dòng)不引起過(guò)度的乏力、呼吸困難或心悸。即心功能代償期。Ⅱ級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限。休息時(shí)無(wú)癥狀，日?；顒?dòng)即可引起乏力、心

悸、呼吸困難或心絞痛。亦稱Ⅰ度或輕度心衰。Ⅲ級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無(wú)癥狀，輕于日常的活動(dòng)即可引起上

述癥狀。亦稱Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ級(jí)：不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，

任何體力活動(dòng)后加重。亦稱Ⅲ度或重度心衰。心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是公認(rèn)的評(píng)估蒽環(huán)類

藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法。蒽環(huán)心臟毒性病理學(xué)改變：光鏡：心肌水腫，細(xì)胞消失，間質(zhì)纖維化，(局限－廣泛）心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)擴(kuò)張。電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維

溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫

斷裂,心肌細(xì)胞空泡化。

心臟毒性的檢測(cè)方法

心電圖超聲心動(dòng)圖或MUGA：LVEF和FS(縮短軸分?jǐn)?shù))

心內(nèi)膜心肌活檢：最可靠，但有創(chuàng)心肌酶譜心肌肌鈣蛋白T/I(較敏感，早期心臟毒性監(jiān)測(cè))心鈉肽/腦鈉肽(判定心衰及嚴(yán)重程度)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（FS）

最常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。然而，LVEF常低估心臟損傷，LVEF正常者可有亞臨床的心功能損傷。因此，LVEF對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695BNP(腦鈉肽)

濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害是相關(guān)的。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化標(biāo)記物

血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測(cè)評(píng)估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)：TnI：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后12、24、36、72h和1個(gè)月；BNP：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v277–v282

化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾?。篍SMO臨床實(shí)踐指南蒽環(huán)心臟毒性預(yù)防和治療策略心臟毒性的治療1、吸氧2、支持對(duì)癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑等4、心臟保護(hù)劑蒽環(huán)類藥物心臟毒性重在預(yù)防！預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性——右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性

（1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量（2）改變給藥方法（3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物保護(hù)心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10）每周低劑量及延長(zhǎng)持續(xù)滴注時(shí)間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺——可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis8個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2011;6:CD003917除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對(duì)蒽環(huán)所致心臟毒性都無(wú)明顯的保護(hù)作用。四、右丙亞胺專家共識(shí)與使用方法奧諾先體內(nèi)代謝結(jié)構(gòu)示意圖①②奧諾先自由基線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+

Fe3+右丙亞胺(奧諾先)心臟保護(hù)機(jī)制奧諾先右丙亞胺——

有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑1995年，唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入《美國(guó)腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南》。2007年，美國(guó)FDA特批DEX為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。2010年，進(jìn)入《老年腫瘤NCCN指南》2010年，進(jìn)入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》對(duì)于化療導(dǎo)致的心臟毒性，考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功能！可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑！右丙亞胺（DZR）使用方法及注意事項(xiàng)使用時(shí)間第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR，可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。使用劑量DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10-20：1（推薦DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1,DZR:MIT=50:1）。使用方法用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。注意事項(xiàng)①為確保全面實(shí)現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護(hù)潛能，在首次使用蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，即應(yīng)開(kāi)始右丙亞胺治療，并且每次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)都應(yīng)該重復(fù)使用右丙亞胺治療。②需避光保存，凍干藥物不得在25℃以上貯存，復(fù)溶藥物應(yīng)立即使用，如果不能立即使用，在2-8℃下貯存不得超過(guò)6小時(shí)。③為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。㈥、小結(jié)蒽環(huán)類藥物是有效的抗腫瘤藥物，但其導(dǎo)致的嚴(yán)重的心臟毒性影響了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）推薦，蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，要密切監(jiān)測(cè)心功能。監(jiān)測(cè)、預(yù)防由化療所致的心臟毒性，需要腫瘤科和心血管醫(yī)生的密切合作，迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測(cè)規(guī)范或防治指南。治療期間及治療后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功能，及早預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性——第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺。共識(shí)（2011年）指南（2012年）蒽環(huán)類藥物廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌及軟組織肉瘤、卵巢癌等蒽環(huán)類藥物和其他化療藥物及分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可使多種惡性腫瘤緩解及治愈。臨床血液學(xué)、腫瘤學(xué)及心內(nèi)科專家共同討論形成此文稿。更新一：前言更新更新二：蒽環(huán)類藥物心臟毒性特征更新在使用蒽環(huán)類藥物尚未達(dá)到最大累積劑量時(shí)，已可觀察到相當(dāng)比例的心臟損害，以阿霉素為例，其累積劑量為50mg/m2時(shí)，已可觀察到左心室收縮和舒張功能的障礙。中國(guó)腫瘤臨床

2011；38：987-990更新三：蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）心臟/心血管病癥分級(jí)不良事件12345急性冠狀動(dòng)脈綜合征-有癥狀，進(jìn)展性絞痛；心臟酶類正常；血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定有癥狀，不穩(wěn)定絞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶類異常；血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定有癥狀，不穩(wěn)定絞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶類異常；血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定死亡心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)無(wú)癥狀，無(wú)需介入治療非緊急醫(yī)學(xué)介入治療有癥狀，藥物不能完全控制，或需使用裝置控制（如起搏器），或部分切除危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡完全性房室傳導(dǎo)阻滯-非緊急醫(yī)學(xué)介入治療有癥狀，藥物不能完全控制，或需使用裝置控制（如起搏器）危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯無(wú)癥狀，無(wú)需介入治療非緊急醫(yī)學(xué)介入治療---心臟驟停---危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡胸痛（心源性）輕度疼痛中度疼痛；工具性ADL受影響靜止時(shí)疼痛；自理ADL受影響--傳導(dǎo)紊亂輕度癥狀；無(wú)需介入治療中度癥狀嚴(yán)重癥狀；需要介入治療危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡縮窄性心包炎--有癥狀心衰，或其他心臟病癥狀，對(duì)治療有反應(yīng)難治療的心衰或其他難以控制的心臟病癥狀死亡心力衰竭無(wú)癥狀，實(shí)驗(yàn)室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學(xué)檢查異常輕度至中度活動(dòng)或勞累時(shí)產(chǎn)生癥狀靜止或最低程度活動(dòng)或勞累時(shí)嚴(yán)重癥狀；需要介入治療危及生命的后果；需要緊急介入治療（如持續(xù)靜脈治療或機(jī)械血液動(dòng)力學(xué)支持治療）死亡左心室收縮功能異常--由于射血分?jǐn)?shù)下降引發(fā)癥狀，對(duì)治療有反應(yīng)由射血分?jǐn)?shù)下降導(dǎo)致的難治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室輔助裝置，注射血管加壓藥輔助或心臟移植治療死亡莫氏Ⅰ/Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯無(wú)癥狀，無(wú)需介入治療有癥狀；需要醫(yī)學(xué)介入治療有癥狀，藥物不能完全控制，或需使用裝置控制（如起搏器）危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡心肌梗死-無(wú)癥狀，心臟酶系最低程度異常，無(wú)局部缺血性ECG改變的證據(jù)嚴(yán)重癥狀；心臟酶系異常；血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；ECG改變與梗死形成一致危及生命的后果；血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定死亡心臟/心血管病癥分級(jí)不良事件12345心肌炎無(wú)癥狀，實(shí)驗(yàn)室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學(xué)檢查異常輕度至中度活動(dòng)或勞累時(shí)產(chǎn)生癥狀靜止或微量活動(dòng)或勞累時(shí)嚴(yán)重癥狀；需要介入治療危及生命的后果；需要緊急介入治療（如持續(xù)靜脈治療或機(jī)械血液動(dòng)力學(xué)支持治療）死亡心悸輕度癥狀；無(wú)需介入需要介入治療---心包積液無(wú)癥狀，ECG或體檢（摩擦音）時(shí)發(fā)現(xiàn)心包炎有癥狀性心包炎（如胸痛）心包炎伴生理改變（如心包縮窄）危及生命的后果；需要緊急介入治療死亡右心室機(jī)能障礙無(wú)癥狀，實(shí)驗(yàn)室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學(xué)檢查異常輕度或中度活動(dòng)或勞累時(shí)產(chǎn)生癥狀嚴(yán)重癥狀，伴隨低氧血癥、右心衰竭；需要輸氧治療危及生命的后果；需要緊急介入治療（如心室輔助裝置）；需要心臟移植手術(shù)死亡室性心律失常無(wú)癥狀，無(wú)需介入治療需要非緊急介入治療需要醫(yī)學(xué)治療危及生命的后果；血液動(dòng)力學(xué)危害；需要緊急介入治療死亡高血壓高血壓前期（收縮壓為120-139mmHg或舒張壓為80-89mmHg）一級(jí)高血壓（收縮壓為140-159mmHg或舒張壓為90-99mmHg）；需要醫(yī)學(xué)介入；復(fù)發(fā)或持續(xù)（大于等于24小時(shí)）；癥狀加重通過(guò)舒張壓加大超過(guò)20mmHg或之前血壓正常但現(xiàn)在大于140/90mmHg；需要單一療法。兒科病人：復(fù)發(fā)或持續(xù)，血壓超過(guò)正常上限大于等于24小時(shí)；需要單一療法二級(jí)高血壓（收縮壓大于等于160mmHg或舒張壓大于等于100mmHg）；需要醫(yī)學(xué)介入；需要多于一個(gè)藥的治療或比之前更強(qiáng)烈的療法。兒科病人：與成人相同危及生命的后果（如惡性高血壓，暫時(shí)或持續(xù)的神經(jīng)功能缺失，高血壓危象）；需要緊急介入。兒科病人：與成人相同死亡低血壓無(wú)癥狀；無(wú)需介入需要非緊急醫(yī)學(xué)介入需要醫(yī)學(xué)介入或住院危及生命，需要緊急介入死亡心肌肌鈣蛋白I升高根據(jù)廠商的定義，水平高于正常上限低于心肌梗死時(shí)的水平-根據(jù)廠商的定義，水平與心肌梗死時(shí)一致--心肌肌鈣蛋白T升高根據(jù)廠商的定義，水平高于正常上限低于心肌梗死時(shí)的水平-根據(jù)廠商的定義，水平與心肌梗死時(shí)一致--射血分?jǐn)?shù)下降-靜止時(shí)射血分?jǐn)?shù)50-40%；比基線下降10-19%靜止時(shí)射血分?jǐn)?shù)39-20%；比基線下降＞20%靜止時(shí)射血分?jǐn)?shù)＜20%-心電圖QT間期校正間隔時(shí)間延長(zhǎng)QTc450-480msQTc481-500ms至少兩個(gè)單獨(dú)的心電圖中QTc≥501msQTc≥501ms或較基線改變＞60ms，尖端扭轉(zhuǎn)性或多態(tài)性室性心動(dòng)過(guò)速或嚴(yán)重心律失常征兆/癥狀-更新四：蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)有效地監(jiān)測(cè)患者的心臟功能可以指導(dǎo)用藥、優(yōu)化化療方案及化療藥物劑量，在不影響抗腫瘤療效的同時(shí)，使心臟毒性的發(fā)生降到最低。蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測(cè)方法方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有創(chuàng)傷