缺血性腦損傷的腦保護(hù)性課件

缺血性腦損傷的腦保護(hù)性治療山東省立醫(yī)院老年神經(jīng)科吉中國一腦缺血損傷的機(jī)制與其他組織細(xì)胞相比，鈣在神經(jīng)細(xì)胞損害中具有特別重要的意義。20世紀(jì)70年代末期，有作者認(rèn)為，鈣越載是導(dǎo)致中毒性細(xì)胞死亡的最后共同通路。在生理狀態(tài)下，鈣離子作為細(xì)胞內(nèi)信使參與了所有外來信號調(diào)控細(xì)胞功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，也是細(xì)胞內(nèi)代謝活動的重要因素，細(xì)胞內(nèi)Ca+作為第二信使，可將神經(jīng)元的電活動轉(zhuǎn)變?yōu)樯^程。許多蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性依賴于Ca+，被Ca+激活而起作用，這些蛋白質(zhì)控制廣泛的生理功能，所以，胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的維持對生命活動至關(guān)重要。（一）鈣超載與腦缺血損傷細(xì)胞損傷時，鈣超載、膜結(jié)構(gòu)破壞、能量代謝障礙與自由基的產(chǎn)生和傷害等互相影響，惡性循環(huán)直接的后果是鈣依賴性酶，如蛋白酶、磷脂酶、氧化酶、蛋白激酶C、ATP酶等的激活，導(dǎo)致所有損傷的進(jìn)一步加劇。胞內(nèi)鈣對神經(jīng)元生長、退變及再生過程具有調(diào)節(jié)作用，也是興奮性氨基酸神經(jīng)毒作用的介導(dǎo)者而缺血、缺氧時，細(xì)胞內(nèi)游離Ca+濃度變化起著重要作用；（二）內(nèi)啡肽與腦缺血損傷70年代已證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在阿片受體，也就是說必然有相應(yīng)的內(nèi)源性產(chǎn)物，其中作用最強(qiáng)的為β-內(nèi)啡肽?，F(xiàn)在人們已注意到，內(nèi)阿片肽不僅對痛覺、感知、鎮(zhèn)痛、運(yùn)動和情感有調(diào)節(jié)作用，在急性腦缺血病人的血漿和腦脊液內(nèi)啡肽釋放明顯增加，其含量與病灶大小有關(guān)。缺血后內(nèi)啡肽異常增高，且在病理生理過程中起重要作用，（三）興奮性神經(jīng)介質(zhì)與腦缺血損傷谷氨酸是哺乳類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)介質(zhì),谷氨酸產(chǎn)生過多所致的興奮毒性神經(jīng)元死亡,是急性腦梗塞的重要特性,同時N—甲基—D—天門東氨酸（NMDA）受體的過渡激活在腦缺血損害發(fā)生的機(jī)理中起著重要的作用。（四）自由基與腦缺血損傷自由基或過氧化損傷可能是腦卒中或其它神經(jīng)疾病產(chǎn)生腦損傷的重要機(jī)理之一,由于自由基極不穩(wěn)定，類別很多，定量和定性研究都有較大難度，但氧自由基的損害作用已得到證實(shí)。對NO和NO合酶（NOS）的認(rèn)識正逐步深入，NO作為正常神經(jīng)遞質(zhì)有著不可替代的生理作用，但在病理狀態(tài)下又直接和加重對神經(jīng)細(xì)胞的損傷。（五）炎性介質(zhì)與腦缺血損傷腦缺血時，局部血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞（中性粒）被病變組織產(chǎn)生的可擴(kuò)散性炎性介質(zhì)激活，細(xì)胞間粘附分子(ICAMs)釋放增加，細(xì)胞粘附性加強(qiáng);加之缺血區(qū)灌注明顯下降，白細(xì)胞牢固粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面引起機(jī)械性阻塞；活化的白細(xì)胞可釋放自由基和蛋白水解酶損傷血管，導(dǎo)致其通透性增加；進(jìn)入腦組織的白細(xì)胞釋放的毒性物質(zhì)直接損傷神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；白細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子又進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)。（六）“操作級聯(lián)反應(yīng)”的概念級聯(lián)反應(yīng)以興奮性毒性開始，主要部位在梗死中心區(qū)。由于能量缺乏，興奮性氨基酸從胞內(nèi)溢出，胞外濃度異常增加激活了突觸后神經(jīng)元受體，從面引發(fā)鈣離子內(nèi)流增加等系列反應(yīng)。在損傷中心區(qū)，極聯(lián)反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，神經(jīng)細(xì)胞的損傷不可逆轉(zhuǎn)。（六）“操作級聯(lián)反應(yīng)”的概念炎癥在神經(jīng)細(xì)胞損傷中的作用也得到人們的重視，其通常由級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的大量細(xì)胞成分、自由基、炎性介質(zhì)誘發(fā)開始，這些物質(zhì)又可誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)。白細(xì)胞從血中到腦實(shí)質(zhì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，后者分泌多種細(xì)胞因子，如IL1、IL8、NTF等，對神經(jīng)元產(chǎn)生直接損害。（六）“操作級聯(lián)反應(yīng)”的概念也有學(xué)者認(rèn)為，鈣平衡失調(diào)與凋亡有關(guān)，大量鈣離子內(nèi)流誘導(dǎo)神經(jīng)元壞死，少量鈣離子內(nèi)流引起神經(jīng)元凋亡；即梗死中心區(qū)為壞死，半暗區(qū)為凋亡。但腦損害時神經(jīng)元損害更確切的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究闡明。二腦缺血的保護(hù)性治療急性缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)劑治療已成為腦卒中治療的研究熱點(diǎn)，許多神經(jīng)保護(hù)劑目前正在臨床開發(fā)試驗(yàn)中，其作用機(jī)制在于通過阻斷由缺血所致各種有害病理過程的發(fā)生，從而防止或局限缺血所引起的腦損害，減少腦組織死亡和促進(jìn)功能恢復(fù)。由于神經(jīng)保護(hù)劑可減少腦梗死面積，不引發(fā)出血，無溶栓、抗凝治療出血的并發(fā)癥，用前無需進(jìn)行詳細(xì)的病因鑒別診斷，使得早期治療成為可能，因而神經(jīng)保護(hù)劑的治療效果和前景，是令人鼓舞的。（一）神經(jīng)保護(hù)藥物的作用機(jī)制

急性缺血導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝異常，并導(dǎo)致一系列缺血瀑布反應(yīng)。在腦組織缺血后的極早期，局部神經(jīng)元蛋白合成停止，膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)停止，神經(jīng)元發(fā)生去極化，鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致興奮性氨基酸——谷氨酸大量釋放，而后者由于加劇鈣離子內(nèi)流和神經(jīng)元去極化而進(jìn)一步加重細(xì)胞損害，大量鈣離子通過A/AMPA受體、代謝性谷氨酸受體和電壓依賴性鈣通道大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活蛋白酶、脂酶、各種激酶、核酸酶和一氧化氮（NO）合成酶，導(dǎo)致細(xì)胞自身穩(wěn)定功能失調(diào)，細(xì)胞骨架、線粒體和細(xì)胞膜破壞；（一）神經(jīng)保護(hù)藥物的作用機(jī)制隨后，自由基的形成和NO合成加劇了神經(jīng)元的損害，此外再灌注伴隨的炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞粘附和浸入、細(xì)胞因子作用等將進(jìn)一步加強(qiáng)缺血的破壞作用，加劇微循環(huán)障礙。最后，由于激活細(xì)胞凋亡基因?qū)е录?xì)胞程序性死亡，使缺血性半暗帶區(qū)最終與壞死融合。

（一）神經(jīng)保護(hù)藥物的作用機(jī)制在動物試驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)針對上述諸多環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)劑具有良好的腦保護(hù)作用。目前認(rèn)為神經(jīng)保護(hù)藥物主要通過以下途徑發(fā)揮作用：阻止鈣內(nèi)流；調(diào)節(jié)興奮性氨基酸的興奮毒性；調(diào)節(jié)微血管炎癥反應(yīng)等。目前評價最多的神經(jīng)保護(hù)藥物是電壓和受體介導(dǎo)的鈣通道拮抗劑和直接抑制氧自由基介導(dǎo)細(xì)胞損傷的抗氧化劑，保護(hù)缺血性腦組織的措施包括興奮性氨基酸的突觸前調(diào)節(jié)，鈉通道拮抗劑，腺苷酸增強(qiáng)劑、多肽生長因子和阻斷細(xì)胞凋亡的介質(zhì)。（三）神經(jīng)保護(hù)劑1鈣通道阻滯劑（CCB）細(xì)胞外鈣離子主要通過電壓敏感鈣通道（VSCC）、受體介導(dǎo)鈣通道（RMCC）和非選擇型陽離子通道進(jìn)入細(xì)胞。由于鈣離子在細(xì)胞生理、病理中的特殊作用，鈣通道阻滯劑，如尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等已廣泛用于臨床治療，并取得了令人鼓舞的療效，國內(nèi)外每年都有大量相關(guān)報道。（三）神經(jīng)保護(hù)劑尼莫地平是被研究最多的CCB，是臨床最廣泛應(yīng)用的神經(jīng)保護(hù)劑。以往認(rèn)為能減輕缺血性腦損傷，對神經(jīng)元有直接保護(hù)作用。許多研究表明，它是一個有希望的治療急性缺血性卒中的藥物，能降低病死率，改善腦功能。主要的藥理作用是（1）能增加正常和腦缺血動物局部腦血流，無盜血現(xiàn)象，一般伴有不同程度的血壓下降；（2）對全腦和局灶性缺血后神經(jīng)元有防止其凋亡的保護(hù)作用。但近年來，國外大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)研究并未顯示尼莫地平的有效性。（三）神經(jīng)保護(hù)劑2鈣通道調(diào)節(jié)劑Elipxodil與谷氨酸受體復(fù)合物相關(guān)位點(diǎn)結(jié)合而起作用，能減少卒中模型的梗死面積。一個大樣本的III期實(shí)驗(yàn)因和安慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異而終止。另外，同類藥物，如GVI50526A，ACEA1021，ACPC動物實(shí)驗(yàn)均顯示神經(jīng)保護(hù)作用，目前正在進(jìn)行臨床I期實(shí)驗(yàn)。

（三）神經(jīng)保護(hù)劑3谷氨酸釋放抑制劑此類藥物主要作用機(jī)制為抑制突觸前谷氨酸合成及釋放。動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，阻止谷氨酸釋放或阻斷其受體作用具有神經(jīng)保護(hù)作用。過去由于這類藥物具有難以耐受的副作用，限制了其在臨床的推廣。（三）神經(jīng)保護(hù)劑（2）Lifarizme是一種親脂性堿性化合物，具有拮抗鈉和鈣通道的雙重特性，能減小全腦和局部卒中模型的梗塞面積，因女性患者血壓下降，使病情加重，最近已中止對該藥的研究。

（三）神經(jīng)保護(hù)劑4GABA受體激動劑GABA是腦內(nèi)主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸相對抗，腦缺血時從突觸前末端釋放。（三）神經(jīng)保護(hù)劑5自由基清除劑缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列過氧化反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。應(yīng)用抗氧化劑BN80933取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。BN80933是一種雙重氧化抑制劑，可有效地抑制NOS和脂質(zhì)過氧化。另外，超氧化物歧化酶（SOD）、維生素E、維生素C、谷胱甘肽、甘露醇等都有抗自由基作用。（三）神經(jīng)保護(hù)劑7神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物目前研究較為成熟的有神經(jīng)節(jié)苷脂（GM-1），其可穩(wěn)定生物膜上酶的活性，保護(hù)線粒體，同時又具有拮抗興奮性神經(jīng)毒作用和加強(qiáng)神經(jīng)生長因子作用。外源性GM-1通過血腦屏障入神經(jīng)元膜，可穩(wěn)定膜上各種酶活性，保護(hù)線粒體，加強(qiáng)神經(jīng)生長因子（NGF）促生長作用，GM-1還拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，但不影響其正常生理反應(yīng)。臨床證明改善腦梗死患者神經(jīng)功能障礙。（三）神經(jīng)保護(hù)劑8神經(jīng)營養(yǎng)因子腦缺血后可誘導(dǎo)許多神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)，產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等都對神經(jīng)元起保護(hù)和營養(yǎng)作用。外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中效果明顯，在動物模型和臨床上效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關(guān)。（三）神經(jīng)保護(hù)劑

9其他動物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，胞二磷膽堿可恢復(fù)促進(jìn)缺血時神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性。膜成分前體citicoline由于既能清除自由基，又能穩(wěn)定細(xì)胞膜，故有雙重神經(jīng)保護(hù)作用。可恢復(fù)缺血時膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2活性，減少花生四烯酸聚集，增加腦血流，減少乳酸合成，恢復(fù)NA+-K+-ATP酶活性。盡管citicoline的III期臨床實(shí)驗(yàn)還沒有完成，預(yù)期結(jié)果已顯示其對急性腦梗死治療的有效性，且無嚴(yán)重的副反應(yīng)。（三）神經(jīng)保護(hù)劑由于腦損害后病理變化的復(fù)雜性，只要對損傷循環(huán)的任何環(huán)節(jié)施加影響，都將對神經(jīng)元起到保護(hù)作用。鐵離子具有螯合作用，減輕氧化應(yīng)激，維持線粒體膜電位，抑制過氧化物水平，預(yù)防ATP耗竭，其作用較鈣離子更有意義。另外，國內(nèi)外研究報道，性激素（雌二酚）、金屬鎂劑和錳劑、胰島素、肌酸、麻醉類藥物（巴比妥酸、納洛酮、氟比啶）均可從沒途徑發(fā)揮作用。三、腦損傷的其他保護(hù)性治療生理參數(shù)的調(diào)整在缺血性卒中后神經(jīng)元損害的程度通過控制生理參數(shù)，可在不同程度上起到腦保護(hù)的作用。在卒中患者緊急處理中這是一個經(jīng)常被忽略的領(lǐng)域。重要的參數(shù)包括體溫、血壓、血糖和水合狀態(tài)。

三、腦損傷的其他保護(hù)性治療（一）、低溫療法對低溫療法的認(rèn)識已有近百年歷史，特別是在心臟手術(shù)及腦外科治療中，對腦保護(hù)作用已有共識。短程的輕、中度低溫（28-35℃）可減小腦缺血梗死體積。低溫除可降低腦代謝外，還可抑制興奮性谷氨酸毒性，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。急性腦卒中時常見高熱，高熱可通過多種機(jī)制加重缺血性腦損傷，如谷氨酸神經(jīng)介質(zhì)的釋放、氧自由基大量產(chǎn)生、血腦屏障改變、腦缺血去極化和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)降解等。低溫療法對缺血性腦損傷有肯定的效果，而且實(shí)驗(yàn)表明，這種效果可持續(xù)很長時間。三、腦損傷的其他保護(hù)性治療

Schwab等通過冷毛毯和酒精擦浴進(jìn)行全身降溫研究（33-34℃），表明可改善缺血性腦損傷的神經(jīng)功能。低溫療法不能用于有嚴(yán)重心、肺、腎疾病以及休克的治療。目前一致認(rèn)為急性腦卒中后數(shù)天內(nèi)，尤其是3天內(nèi)保持體溫在正常范圍或使用低溫療法是改善預(yù)后的重要措施。

三、腦損傷的其他保護(hù)性治療（二）、血壓通常自動調(diào)節(jié)的大腦血流在急性腦卒中后被破壞，引起全身血壓和大腦灌注之間的緊密關(guān)系。在大腦事件后血壓經(jīng)常升高，并可能在卒中后立即波動。為此原因，在急性腦卒中后的幾天內(nèi)降低升高的全身血壓可能是有害的。這種情況存在的證據(jù)僅來自于應(yīng)用諸如鈣通道阻斷劑這類制劑研究的詳盡的資料，這類研究所應(yīng)用的制劑其繼發(fā)的作用是可以降低血壓。三、腦損傷的其他保護(hù)性治療（三）、血糖低血糖可以顯示并模擬腦卒中的癥狀，高血糖可作為在卒中后急性應(yīng)激反應(yīng)的一部分而發(fā)生，或反映其存在的糖尿病。這種效應(yīng)可能與腦卒中的嚴(yán)重性有關(guān)，應(yīng)用靜脈滴注胰島素來降低血糖研究表明能改善結(jié)局。

三、腦損傷的其他保護(hù)性治療（四）、水合狀態(tài)腦卒中患者的水合狀態(tài)需要使繼發(fā)的腦水腫減到最小和由于缺水而增加血粘度之間保持平衡。在卒中的結(jié)局和飲水狀態(tài)之間有更多的資料可利用以前，目前是必須保持血液體積平衡。

四、聯(lián)合療法

缺血可導(dǎo)致病理生化機(jī)能紊亂，對局灶性腦缺血的演化起到不同的影響。針對缺血性病理生化級聯(lián)反應(yīng)，采用不同的藥物，可阻斷不同的代謝紊亂環(huán)節(jié)或途徑。急性腦梗死的早期血流并未完全中斷，梗死灶中心區(qū)周圍存在一個缺血邊緣區(qū)，這一區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元處于電衰竭狀態(tài)，稱為半暗帶（Penumbra）。如血流馬上恢復(fù)，功能可恢復(fù)正常；若缺血加重細(xì)胞進(jìn)入膜衰竭，成為梗死擴(kuò)大部分。缺血閾與半暗帶理論為早期溶栓復(fù)流治療急性腦梗死帶來希望，臨床治療的目的就是搶救半暗帶。目前認(rèn)為迅速溶解血栓，恢復(fù)血流是最基本、最有希望的治療方法。四、聯(lián)合療法

大量的研究證明：血管閉塞3～6個小時內(nèi)恢復(fù)血流，腦梗死還可能挽救，超過這段時間后恢復(fù)血流，不但難于挽救腦細(xì)胞，還可能引起再灌流損傷，繼發(fā)出血、腦水腫，這段時間稱為復(fù)流治療時間窗（Timewindow）。因此，有理由推測，若干藥物的聯(lián)合應(yīng)用，不但可起到協(xié)同效應(yīng)，而且可減低每種藥物的劑量及不良反應(yīng)。事實(shí)上，一種藥物難以起到最佳及肯定的神經(jīng)保護(hù)作用。一些動物試驗(yàn)已證實(shí)了聯(lián)合療法的有效性，可應(yīng)用于人類腦卒中的治療。四、聯(lián)合療法

聯(lián)合策略包括合用不同的神經(jīng)保護(hù)劑及溶栓劑，如重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）加用胞二磷膽堿等，可能達(dá)到延長治療時間窗、增強(qiáng)溶栓效果的作用。卒中急性期及恢復(fù)期聯(lián)合治療應(yīng)是今后腦卒中治療的重要方法。四、聯(lián)合療法

缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)是未來治療卒中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但目前所進(jìn)行的很多臨床試驗(yàn)沒有滿意的結(jié)果。最新的認(rèn)識在于對腦卒中治療應(yīng)及早，甚至在發(fā)病后即刻或入院前即實(shí)施腦保護(hù)，延長治療時間窗，這可能是提高腦卒中治療有效性的根本措施。五常用方法推介（一）1,6一二磷酸果糖——FDPFDP是葡萄糖分解代謝的中間產(chǎn)物，在體外經(jīng)靜脈注射后可廣泛分布于心、腎、肝、腦等器官。自上世紀(jì)70年代開始，F(xiàn)DP就被廣泛應(yīng)用于心臟驟停、心肌梗死、心肌缺血及腎臟缺血等的治療上。但直到80年代后期，研究人員才發(fā)現(xiàn)FDP可以通過血腦屏障被中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝，并且它對于腦功能的保護(hù)和恢復(fù)具有獨(dú)特作用，于是學(xué)術(shù)界開始了對FDP應(yīng)用于腦血管疾病的實(shí)驗(yàn)性研究。

五常用方法推介

1,6一二磷酸果糖的作用機(jī)制（1）穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca+維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,此作用依賴于細(xì)胞膜所介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)信號通路，該通路包含磷脂酶c及蛋白激酶,FDP激活磷脂酶c后活化該通路，通過維持細(xì)胞內(nèi)Ca+處于較低水平，來保持細(xì)胞膜完整性并減少細(xì)胞死亡。FDP是膜脂質(zhì)水解的有力促進(jìn)劑，膜脂質(zhì)水解產(chǎn)物中的三磷酸肌醇和二酞甘油作用于細(xì)胞內(nèi)的Ca+庫后，活化的幾種蛋白激酶可以促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)基因表達(dá)，借此來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的瀑布效應(yīng)。五常用方法推介(2)調(diào)節(jié)代謝，保存三磷酸腺苷（ATP）FDP在缺氧狀態(tài)下可以充當(dāng)高能酵解底物，當(dāng)細(xì)胞攝入外源性FDP后可以促進(jìn)酵解、增強(qiáng)產(chǎn)能,研究表明FDP保存ATP的作用部分是由于降低細(xì)胞代謝率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FDP可減輕NMDA(N-甲基一D天冬氨酸)受體介導(dǎo)的神經(jīng)元變性損傷五常用方法推介(3)減少有害物質(zhì)合成，增加還原性物質(zhì)含量:

腦缺氧缺血時一些興奮性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨基酸在腦脊液中濃度增高,這種變化可能是造成神經(jīng)元損傷、導(dǎo)致腦細(xì)胞凋亡的最主要環(huán)節(jié),FDP可以減少約40%的谷氨酸釋放，并減少一氧化氮合酶(NOS)的合成。Vexle:等亦發(fā)現(xiàn)FDP保護(hù)神經(jīng)元免受缺氧及超氧化物損傷主要依賴于保證細(xì)胞內(nèi)高濃度的還原型谷胱甘肽，而這一結(jié)果的產(chǎn)生又依賴于上調(diào)谷胱甘肽還原酶的活性來實(shí)現(xiàn)。五常用方法推介（二）鎂離子大量基礎(chǔ)研究表明，腦損傷后腦組織以及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Mg+含量明顯下降，其下降程度和腦損傷程度相關(guān)，損傷越重，Mg+含量降低越顯著。腦內(nèi)Mg+下降是造成繼發(fā)性神經(jīng)元壞死的重要因素。鎂離子作為鈣離子通道阻滯劑，可阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體介導(dǎo)的鈣離子過度內(nèi)流，有效地減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，因而對腦細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用。五常用方法推介大劑量鎂離子注射的副作用主要有血壓下降和呼吸抑制，Muir等認(rèn)為在最短的時間內(nèi)使血清Mg+濃度水平達(dá)到正常生理的2倍為適宜，現(xiàn)臨床上常用的鎂離子制劑有MgS04，一般認(rèn)為12小時內(nèi)用藥效果最好，最遲不應(yīng)晚于24小時。給藥方法是25%MgS0420m1加生理鹽水250m1.緩慢靜脈滴注，維持12小時，每日2次，連用3-5天。五常用方法推介（三）納絡(luò)酮顱腦損傷后腦組織阿片樣物質(zhì)，特別是β一內(nèi)啡肽含量升高，并促使內(nèi)皮素PT過量釋放，加重繼發(fā)性腦損傷。納洛酮是阿片受體拮抗劑，從而減輕了由內(nèi)源性阿片肽異常升高所導(dǎo)致的繼發(fā)性腦病理損害，超早期大劑量應(yīng)用納洛酮，可起到中樞神經(jīng)元的保護(hù)，并可能具有促醒及腦功能恢復(fù)的作用，值得臨床中進(jìn)一步的研究。五常用方法推介（四）銀杏葉提取物研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物為一血小板活化因子(plateletacti-vatingfactor，PAF)強(qiáng)拮抗劑，PAF是近年日益受到重視的一種與花生四烯酸代謝密切相關(guān)的內(nèi)源性活性脂質(zhì)介質(zhì)，其受體拮抗劑被認(rèn)為是現(xiàn)階段最有希望能逆轉(zhuǎn)缺血再灌注期腦損害的藥物之一。

五常用方法推介

腦梗塞過程中PAF形成通路可被大大激活，腦組織內(nèi)PAF劇增，其含量可高達(dá)正常水平的20-40倍。PAF可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞及膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)血栓形成，還能引起多種血管活性物質(zhì)、脂質(zhì)介質(zhì)以及自由基釋放，細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，并可促進(jìn)炎性反應(yīng)，加重腦水腫。大量臨床研究及實(shí)驗(yàn)證實(shí)PAF受體拮抗劑對腦梗塞繼發(fā)缺血或再灌注期腦損害有明顯的治療作用。

五常用方法推介

銀杏葉提取物的腦保護(hù)作用機(jī)制可能從多方面實(shí)現(xiàn)的。①通過抑制缺血/再灌流時PAF的激活，減少PAF激活引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載、血管收縮，抑制血小板聚集，從而減輕腦血管微循環(huán)障礙、改善腦組織灌注量，減少神經(jīng)元的缺血性損傷;（2）較強(qiáng)的抗氧化和清除自由基作用，并可調(diào)節(jié)腦組織超氧化物歧化酶、谷膚甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性，減輕腦組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、抑制腦水腫的形成;③降低血漿粘滯度、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。五常用方法推介（五）胰島素及其生長因子在缺血性腦損傷的研究和治療實(shí)踐中，人們發(fā)現(xiàn)腦缺血的預(yù)后與血糖的高低有密切關(guān)系。高血糖可加重缺血性腦損傷，而將血糖控制在正常低限水平可減輕腦缺血造成的損傷。五常用方法推介胰島素(Ins)為一種血糖調(diào)節(jié)激素，因其具有顯著的降血糖作用而早期被應(yīng)用于腦缺血患者，尤其是同時患有糖尿病患者治療當(dāng)中。它在缺血性腦損傷治療中除了發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的作用外，尚有中樞直接保護(hù)作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Ins產(chǎn)生的中樞直接保護(hù)作用與胰島素樣生長因子IGFs)密切相關(guān)。五常用方法推介研究證明，Ins及IGFs是人和脊椎動物體內(nèi)存在的促細(xì)胞生長物質(zhì)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有多種生物學(xué)效應(yīng)。它們不僅有利于神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育和存活，而且能阻止細(xì)胞凋亡，尤其是IGFs在幫助受損的腦細(xì)胞主動修復(fù)過程中更為重要五常用方法推介

缺血性腦卒中后，Ins和IGFs的營養(yǎng)及保護(hù)作用主要是通過下列途徑來實(shí)現(xiàn)：

1降低血糖濃度、減輕乳酸酸中毒

2提高缺血區(qū)γ氨基丁酸的水平，拮抗興奮性氨基酸的興奮毒性，并可降低再灌注或缺血性神經(jīng)元的代謝率和氧的消耗。

3通過減少p53基因介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。五常用方法推介4促進(jìn)紅細(xì)胞生成素(EPO)的生成，EPO作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)腦細(xì)胞的分化，存活和再生

5促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌保護(hù)腦細(xì)胞。Ins和IGFs還可興奮垂體一腎上腺軸，促進(jìn)腎上腺分泌皮質(zhì)醇，清除脂質(zhì)過氧化自由基，阻斷自由基連鎖反應(yīng)而減輕缺血性腦損害。五常用方法推介（六）亞低溫療法目前國際上將低溫分為輕度(33-35)℃、中度(28一32)℃、深度(17一27)℃、超低溫(16℃以下)4種。

五常用方法推介亞低溫腦保護(hù)效應(yīng)機(jī)制1、降低腦組織氧耗量，減少腦組織乳酸蓄積:腦缺血后局部腦組織對葡萄糖利用率出現(xiàn)明顯障礙，30℃低溫能促進(jìn)局部腦組織對葡萄糖的利用率恢復(fù)，使腦組織ATP能量維持在正常范圍。五常用方法推介2、保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫近幾年來，國內(nèi)外學(xué)者對低溫對腦缺血損害后血腦屏障保護(hù)作用進(jìn)行了比較深入的研究。結(jié)果表明，非低溫時大腦半球血腦屏障明顯破壞，低溫治療時血腦屏障完全正常，39℃高溫時腦缺血動物大腦半球、丘腦、海馬和紋狀體廣泛性血腦屏障破壞，較正常腦溫腦缺血動物血腦屏障破壞更嚴(yán)重。五常用方法推介

用電鏡觀察血腦屏障超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)血腦屏障破壞的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)主要有毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞吞噬增加和內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接受損，內(nèi)皮細(xì)胞滲透性增加等。此外還發(fā)現(xiàn)，30℃低溫不僅可保護(hù)腦缺血后血腦屏障，且可有效地抑制損傷后急性高血壓反應(yīng)，并認(rèn)為可能是低溫對血腦屏障起保護(hù)作用的原因之一。

五常用方法推介3、抑制內(nèi)源性毒性產(chǎn)物對腦細(xì)