出血性疾病的診斷思路-安徽省立醫(yī)院

出血性疾病的診斷思路

安徽省立醫(yī)院血液科

吳競生1MackmanN.BloodDisMolec36:104,2006MechanismsofthrombusformationFactorVII2

出血性疾病-

基因突變/獲得性因素引起凝血因子/血小板質或量異常.

3遺傳性出血性疾病特點與危害性

終身性

致殘性

遺傳性終生替代治療家庭與社會沉重負擔防治具有重要社會意義4WorldHemophiliaDay2010,April17TheManyFacesofBleedingDisorders–UnitedtoAchieveTreatmentforAll”

5首次報告的罕見出血性疾病Disorder Year AuthorGlanzmannthrombasthenia 1918 GlanzmannFactorVdeficiency 1947 OwrenFactorVIIdeficiency 1951 AlexanderFactorXIdeficiency 1953 RosenthalCombinedFVandFVIIIdeficiency1954 OeriFactorXdeficiency 1956/7Telfer/HougieFactorXIIIdeficiency 1960 DuckertProthrombindeficiency 1962(1947) Quick6

遺傳性出血性疾病

（安徽省立醫(yī)院，2010，05）

HA/HB910FXIDeficiency3FgDeficiency3FVIIDeficiency1FXIIIDeficiency2FXIIDeficiency2FVDeficiency2FXDeficiency1VWD40GT3AquiredHA157

非血液科出血性疾病

骨科-血友病(骨關節(jié)病變)，最易誤診普外科-血友病，血管性血友病，F(xiàn)XIII缺乏(傷口不愈合),VK因子缺乏(肝膽疾病)?？谇豢?血友病，F(xiàn)I缺乏，F(xiàn)V因子缺乏泌尿外科-血友病，F(xiàn)I缺乏,FVII缺乏。婦產科-VWD，血小板無力癥8一、出血性疾病的分類

血管壁功能異常遺傳性（毛細血管擴張癥、家族、單純性）獲得性（過敏性紫癜、血管炎、免疫性）數(shù)量遺傳性、獲得性Aa、巨核、免疫性、ITP、DIC

血小板異常數(shù)量（ET，CML）功能異常（GT、BS、顆粒性）凝血功能障礙遺傳性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）獲得性（VK缺乏，肝臟病，DIC、藥物）病理性抗凝物質凝血因子抑制物肝素樣抗凝物質；狼瘡樣抗凝物纖溶亢進遺傳性t-PA/u-PA↑抗纖溶酶

獲得（DIC，血栓癥）（一）血管壁異常1、先天性或遺傳性遺傳性毛細血管擴張癥；家族性單純性紫癜；先天性結締組織病2、獲得性感染:如敗血癥；

過敏:如過敏性紫癜；化學物質及藥物:如藥物性紫癜；營養(yǎng)不良:如VitC及PP缺乏癥；代謝及內分泌障礙:如糖尿病，Cushing病；其他:如結締組織病，動脈硬化，機械性紫癜，體位性紫癜等10（二二））血血小小板板數(shù)數(shù)量量異異常常1、血血小小板板數(shù)數(shù)量量異異常常（1）血血小小板板減減少少①生生成成減減少少：：如如再再生生障障礙礙性性貧貧血血、、白白血血病病、、放放化化療療后后骨骨髓髓抑抑制制；；②破破壞壞過過多多：：多多與與免免疫疫有有關關，，如如原原發(fā)發(fā)性性血血小小板板減減少少性性紫紫癜癜(ITP)；③消消耗耗過過度度：：如如彌彌散散性性血血管管內內凝凝血血(DIC)；④分分布布異異常常：：如如脾脾功功能能亢亢進進等等（2）血血小小板板增增多多原發(fā)發(fā)性性：：原原發(fā)發(fā)性性出出血血性性血血小小板板增增多多癥癥繼發(fā)發(fā)性性：：如如切切脾脾后后等等11血小小板板結結構構與與功功能能12血小小板板功功能能缺缺陷陷黏附附異異常常巨大大血血小小板板綜綜合合征征GP1b-FX血管管性性血血友友病?。ǎ╲WD）vWF量、、質質異異常常血小小板板型型vWDGPIIb-FIX自發(fā)發(fā)結結合合vWF聚集集異異常常血小小板板無無力力癥癥GPIIb-IIIa缺乏乏釋放放異異常常（（顆顆粒粒異異常常））灰色色血血小小板板綜綜合合癥癥粒儲儲存存異異常常或或成成分分缺缺乏乏儲存存池池病病、、致致密密體體顆顆粒粒缺缺乏乏受體體與與信信號號傳傳遞遞異異常常環(huán)氧氧化化酶酶缺缺乏乏癥癥環(huán)環(huán)氧氧化化酶酶缺缺乏乏合成成酶酶缺缺乏乏癥癥合合成成酶酶缺缺乏乏信號號傳傳導導缺缺陷陷癥癥花花生生四四烯烯酸酸不不能能動動員員13CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1014（三三））凝凝血血異異常常1、先先天天性性或或遺遺傳傳性性（1）血血友友病病A、B及遺遺傳傳性性FⅪⅪ缺乏乏癥癥（2）遺遺傳傳性性凝凝血血酶酶原原、、FⅤⅤ、Ⅶ、Ⅹ缺乏乏癥癥，，遺遺傳傳性性纖纖維維蛋蛋白白原原缺乏乏及及減減少少癥癥，，遺遺傳傳性性FⅩⅩIII缺乏乏及及減減少少癥癥2、獲獲得得性性（1）肝肝病病性性凝凝血血障障礙礙（2）VitK缺乏乏癥癥（3）尿尿毒毒癥癥性性凝凝血血障障礙礙等等15（四四））抗抗凝凝及及纖纖維維蛋蛋白白溶溶解解異異常常主要要為為獲獲得得性性疾疾病病肝素素使使用用過過量量香豆豆素素類類藥藥物物過過量量及及敵敵鼠鼠鈉鈉中中毒毒抗因因子子Ⅷ、Ⅸ抗體體形形成成蛇咬咬傷傷、、水水蛭蛭咬咬傷傷溶栓栓藥藥物物過過量量遺傳傳性性t-PA/u-PA↑↑抗纖纖溶溶酶酶16（五五））復復合合性性止止血血機機制制異異常常先天天性性或或遺遺傳傳性性血管管性性血血友友病病(vWD)獲得得性性彌散散性性血血管管內內凝凝血血(DIC)17二．．出出血血性性疾疾病病的的診診斷斷與與分分析析病史史+體征征+實驗驗室室檢檢測測18（一一））病史史出血血史史（（出出血血年年齡齡、、部部位位））誘因因（（自自發(fā)發(fā)、、創(chuàng)創(chuàng)傷傷、、手手術術））手術術史史（（出出血血、、傷傷口口愈愈合合））流產史（（習慣性性流產、、死胎））藥物史（（阿司匹匹林、肝肝素、華華發(fā)林、、鼠藥））家族史（（出血史史、近親親結婚））相關病史史（肝、、腎臟病?。?9（二）臨床表現(xiàn)現(xiàn)出血部位位：皮膚、黏黏膜、肌肌肉、關關節(jié)、內內臟特點：出出血點、、紫斑、、血腫相關并發(fā)發(fā)癥：關節(jié)畸畸形、肌肌肉萎縮縮20常見出血血性疾病病的臨床床鑒別血管性血血小小板凝凝血障障礙性別女女性多多見女女性性多見多為男性性家族史較較少少見罕罕見多多見見紫癜常見多見罕見大片瘀斑斑罕罕見見多見可見血腫罕罕見可可見常見關節(jié)罕罕見多多見多見內臟偶偶見常常見常常見眼底罕罕見常常見少少見月經少少見多見少見手術外傷傷少少見見可可見多多見見211.表表型診診斷（篩篩選、定定性、定定量）2.分型（HA/HB）3.嚴重程度度（輕、、中、重重）家系分析析（檢出出攜帶者者；高危危胎兒產產前診斷斷）基因診斷斷(直接、間間接）（三）實實驗室檢檢查建立完善善的檢測測體系出血性疾疾病患者者家系調查查直接基因因診斷臨床表型型診斷篩查凝血象血血小板確定攜帶帶者核酸測序序LD-PCR(1/22內含子倒倒位）遺傳學控控制確定突變變基因早期治療療確診凝血因子子檢測23多重及長長距離(LD-PCR)＋核酸測序序費時,昂貴,儀器FⅧ內含子1及22倒位技術術比較快速,準確,易操作,無污染

SouternBlot同位素,費時,復雜24（三）實實驗室檢檢查迅速、準準確、實實用、覆覆蓋大部部分出血血原因1、篩選試試驗（1）血血小板板計數(shù)（2）出血血時間（（BT）（3）凝血酶原原時間（（PT）)-組織因子子途徑（4）激活的部部分凝血血活酶時時間（APTT）-內源凝血血途徑（5）凝血酶時時間（TT）（6）纖維蛋白白原（Fg）25（2）出血時時間（BT）指刺破皮皮膚自然然出血到到自然止止血的時時間。反映血管管壁，BPC功能。傳統(tǒng)BT已不能滿滿足臨床床需要：：Duck法：缺乏乏準確性性，應淘汰。。IVY法：敏感感但難以以標準化化出血時間間測定器器法(1969)：較敏感感和準確確26第7屆全國血血栓與止止血會議議(關于出血血時間和和凝血時時間的建建議)BT不能廢除除，對評評價血管管及BPC功能有一一定價值值，對于預測測手術過過程出血血并無幫幫助，建建議不再再作為術術前常規(guī)規(guī)，對如下疾疾病有診診斷價值值：VWD;血小板功功能異常常;低(無)FI血癥;遺傳性毛毛細血管管擴張癥癥;抗血小板板藥物等等。27血小板減減少（假假性vs真性）骨髓檢查鑒鑒別：生成成破壞（免疫；非非免疫性））PTAPTTPT、APTT、TT-NPLC-HMWKXIIPKXIIXVIIIVIIXVIIITT（3）凝血時間間(CT)離體血液與與異物表面面接觸，到到血液自然然凝固所需需的時間，，反映內源凝凝血系統(tǒng)整整個凝血過過程。玻片法：粗粗糙，敏感感性差,僅測出FVIII<0.15%，趨于淘汰汰。試管法：只只能測出FVIII<2%和FIX<4%,建議保留，，但不用于血友友病診斷和肝肝素的檢測。。KPTT法：敏感，快快速，建議代代替其它CT。29（1）血管壁異常常：毛細血管管鏡、vWF、ET-1（2）血小板異常常：形態(tài)、功功能、PF3、PAIg、TXB2等（3）凝血異常：：凝血活酶生成成：FⅤ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ凝血酶生成：：FⅡ、F1+2纖維蛋白原；；Ⅰ（4）抗凝異常：：AT、PC、FⅧ:C抗體（5）纖溶異常：：3P、FDP、D-D、t-PA等（6）特殊檢查2、確診試驗30一期止血（毛毛細血管-血小板功能缺缺陷）結果判斷與確確診試驗PBC↓-骨髓生成障礙礙：AA，白血病，化化療后骨髓抑抑制消耗↑：DIC，TTP，HUS破壞↑：ITPPBC↑-骨髓增生性疾疾病(原發(fā)，繼發(fā))PBC計數(shù)正常+BT-功能障礙：聚聚集試驗:ADP，膠原，AA誘導無反應-確診血小板無力癥癥GPIIb/IIIa無I血癥I測定Ristocetin誘導無反應-VWDVWF測定BSSIb/X/VBPC正常+BT正常-血管性紫癜31血小板計數(shù)出血時間測定定減少正正常外周血涂片血血小板形態(tài)增大輕輕度度增大/正常骨髓檢查巨核核細胞減少增增多伴成熟障障礙先天性無巨核核ITP細胞性再障脾脾亢骨髓衰竭延長血小板聚集試試驗GTvWDvWF:Ag多聚體分析瑞氏托霉素輔輔因子試驗二項聚集波缺缺如服用阿斯匹林林血小板釋放障障礙無纖維蛋白血血癥初期止血障礙礙的實驗診斷斷32病例1、血小板無力力癥患者，男，17歲，自幼反復復鼻出血、牙牙齦出血，黑黑便2天。父母近親結婚婚，家族中無無類似病史。。查體：重度貧貧血貌，皮膚膚可見陳舊淤淤班,余正常。實驗室檢查：：BPC84X109，血小板形態(tài)態(tài)正常BT12’’，PT12.3”，KPTT35”，vWF105%ADP誘導不聚集,Ristocetin誘導聚集正常常，GPIIb/IIIa（CD41）13%，平均熒光強強度1.32，診斷：GT，IDA治療：輸注血血小板333435CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1036二期止血（凝凝血功能）結果判斷與確確診試驗APTT↑+PT(-)：HA、HB、FXI缺乏、抗體，，DIC、肝臟病(IX，XI)、抗凝劑、VWDFVIII、FIX、FXI、VWF、抗體測定PT↑+APTT(-)：FVII、FV、FX缺乏、、抗體體，肝臟病病、DIC、抗凝凝劑、、溶栓栓治療療FVII、FV、FX、FVII、抗體體測定定APTT↑↑+PT↑：共同同途徑徑(FX、V、II、I)：肝臟病病、DIC、VK缺乏、、內外外凝血血系統(tǒng)統(tǒng)凝血血因子子、纖溶亢亢進PT+APTT均正常常：FXIII缺乏37部分凝凝血活活酶時時間（（APTT）凝血酶酶原時時間（（PT）APTT延長PT延長APTT，PT延長FVIII，F(xiàn)IX，F(xiàn)XI測定FVIIIFIX正常HAHBFXI缺乏FVII測定FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X纖維蛋蛋白原原缺乏乏凝血血酶酶時時間間正常常異異常常FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X纖維維蛋蛋白白原原測測定定正常常異異常常異常常纖纖維維蛋蛋白白原原血血癥癥低低纖纖維維蛋蛋白白原原血血癥癥先天天性性凝凝血血異異常常的的實實驗驗診診斷斷38PTTTAPTTPT-APTT,TT,PLC-NHMWKXIIPKXIIXVIIIVIIXVIIIFVII、FV、FX缺乏乏抗抗體體，，肝臟臟病病DIC抗凝凝治治療療PT糾正正試試驗驗待測測血血漿漿+正常常血血漿漿吸吸附附血血漿漿診診斷斷糾正正不不能能糾糾正正X不能能糾糾正正糾正正V不能能糾糾正正部分分糾糾正正II病例例2、遺遺傳傳性性FVII缺乏乏癥癥男，，23歲，，血血尿尿一一個個月月于于1991.11.20,入我我院院泌泌尿尿外外科科,請血血液液科科會會診診.追問問病病史史，，患患者者出出牙牙，，拔拔牙牙時時多多次次發(fā)發(fā)生生牙牙齦齦滲滲血血，，勞勞累累后后關關節(jié)節(jié)腫腫痛痛。。家族族史史：：無無類類似似癥癥狀狀患患者者。。其其父父母母為為近近親親結結婚婚。。查體體：：中中度度貧貧血血貌貌，，皮皮膚膚粘粘膜膜無無出出血血點點及及紫紫癜癜。。實驗驗室室：：Hg90g/L，BPC100X109，尿尿WBC少許許，，RBC#，腎腎功功能能正正常常。。PT↑，F(xiàn)VII:C0.1其母母親親、、二二弟弟、、二二妹妹、、表表弟弟無無出出血血，，F(xiàn)VII為0.40；0.15；0.27；0.35，診斷斷：：遺遺傳傳性性FVII缺乏乏癥癥家家系系。。治療療：：PCC及血血漿漿第第二二天天血血尿尿消消失失。。4142APTT-PT,TT,PLC-N內源源性性凝凝血血因因子子缺缺乏乏（（HA、HB、FXI缺乏乏））抑制制物物（（抗體體））vWD抗凝凝劑劑（（肝素素））DIC、肝肝臟臟病病PTTTAPTTHMWKXIIPKXIIXVIIIVIIXVIIIAPTT混合合試試驗驗待測測血血漿漿+正常常血血漿漿吸吸附附血血漿漿診診斷斷不能糾正正糾糾正正VIII糾正不能糾正正IX糾正糾正XI、XII病例3、血友病病A（輕型））患者，男男，8歲，拔牙牙后牙齦齦出血12小時既往：無無出血史史，家族族史陰性性查體：無無貧血，，皮膚粘粘膜無出出血點及及瘀斑，，關節(jié)無無畸形。。實驗室檢檢查：血血小板、、出血時時間、PT、TT、Fg均正常APTT42”、vWF100%FVIII:C25%診斷：血血友病A(輕型）治療：DDAVP+止血芳酸酸45APTT↑+無癥狀患患者抑制物–狼瘡抗凝凝物FXII缺乏輕度先天天性內源源性凝血血因子缺缺乏病例4、遺傳性性FXII缺乏癥患者，女女，25歲，妊39周，擬行行破腹產產，術前前凝血異異常請血血液科會會診。既往：無無出血史史。家族族史陰性性。父母母近親結結婚。查體：無無貧血，，無出血血。實驗室檢檢查：血血小板板、PT、TT、Fg均正常，，APTT120”FVIII/FIX/FXI均正常FXII:C1%診斷：FXII缺乏癥處理：無無特殊，，產后無無出血47病例5、原發(fā)性性APS伴雙側耳耳廓壞死死(中華耳鼻鼻咽喉雜雜志2001,36(2):93)女,30歲.妊20周伴雙側側耳廓和和面頰紅紅腫,疼痛,發(fā)黑6天入院.既往史:一年前妊妊20周時有類類似癥狀狀,胎死后,皮膚發(fā)黑黑加劇.妊6一女,2次死胎,三次一自自然流產產.查體:雙側耳廓廓和面頰頰紅腫,皮膚發(fā)黑黑,有滲液.實驗室:Hg105g/L,BPC55X109/L,KPTT80””,FVIII:C98%,LA(+),ACA-Ig(+),ANA(-),病理學:變性壞死死診斷:原發(fā)性APS伴雙側耳耳廓壞死死.治療:DXM(30mg/d);阿司匹林林100mg/d;尿激酶(10萬U/d);丹參注射射液;低右.療效:1周后伴雙雙側耳廓廓和面頰頰紅腫,疼痛,消退,結痂.2個月后結結痂脫落.LA與ACA仍陽性.48病例5、原發(fā)性性抗磷脂脂抗體綜綜合征49PTTTAPTTPT、APTT、TTPLC-NHMWKXIIPKXIIXVIIIVIIXVIII*低/異常纖維維蛋白原原血癥*肝素*肝臟病*纖溶亢進進病例6、遺傳性性纖維蛋蛋白缺乏乏癥先證者，，24歲，男性性，自幼幼反復肌肌肉血腫腫，血尿尿。父母系近近親結婚婚。查體：無無貧血，，皮膚黏黏膜無出出血點與與淤斑實驗室檢檢查：血血小板正正常PT↑APTT↑TT↑Fg↓診斷：遺遺傳性Fg缺乏癥治療：冷冷沉淀物物、Fg。51病例6、遺傳性性纖維蛋蛋白缺乏乏癥表1纖維蛋白白原缺乏乏癥家系系實驗檢檢測指標標指標先先證證者父父親親母母親哥哥哥妹妹妹妹侄侄子1侄子2Plt（×109L-1）25014818920318613553Fg（g.L-1）0.171.051.231.13.51.152.5PT（sec）120.113.312.115.011.714.611.9APTT（sec）300.131.335.232.731.133.232.352β鏈基因突突變導致致先天性性無纖維維蛋白原原血癥家家系DNA測序Fgchain8exon7972堿基處缺缺失G，移碼突變變，形成成截短的的鏈XiucaiXu,JingshengWu(Correspondence),etal.AnovelfibrinogenBββchainframeshiftmutationinapatientwithseverecongenitalhypofibrinogenemia.ThrombHaemost2006;95(6):931-935.(IF3.05).53FXIII缺乏：凝凝塊穩(wěn)定定性血小板功功能不全全先天性藥物引起起血管性疾疾病：束臂試驗驗PT、APTT、TT、PLC均正常出血時間間血塊回縮縮聚集試驗驗病例7、遺傳性性FXIII缺乏癥患者，男男性，18歲，因左左下肢腫腫痛三月月，頭痛痛、惡心心半個月月入院。。既往史：：斷臍后后即有出出血難止止，自幼幼反復皮皮下青紫紫、血腫腫，外傷傷后出血血難止，，曾兩次次出現(xiàn)膀膀胱出血血。家族史：：其弟有有類似出出血癥狀狀，3歲時因““腦出血血”死亡亡。父母母系近親親婚配，，均無出出血史。。查體：神神志模糊糊，兩瞳瞳孔等大大等圓，，光反應應靈敏，，頸部輕輕度抵抗抗，克氏征（（+），輕度度貧血貌貌，皮膚膚、粘膜膜無出血血點及瘀瘀斑。實驗室：：CT：顱內出出血55實驗室檢檢查初篩試驗驗:血常規(guī)、、PT、APTT、TT、FgVWF及FⅤⅢ、Ⅸ：C均正常。。FⅩⅢ定性試驗驗定性試驗驗：患者者血凝塊塊（5mol/L尿素液中中）1h內完全溶溶解（正常對對照凝塊塊至24h仍未溶解解）.家系其他他成員FⅩⅢ定性試驗驗為陰性性。56FXIII缺乏家系系遺遺傳圖譜譜2007年ISTH會議壁報報交流中中華血液液學雜志志，2007，28（9）基因測序序其父母為為雜合缺缺失突變變F13A外顯子10127067del33截短型FXIIIA蛋白一種新的的FⅩⅢ基因突變變導致的的遺傳性性FXIII缺乏癥57APTT↑+BT↑vonWillebrand’sdiseaseRistocetin誘導的血小小板聚集VIII:CvWF:AgvWF多聚體分析析分型1-vWF部分缺乏2A-大中多聚體體缺乏2B–大的多聚體體缺乏2M-多聚體正常常pl.功能2N-與FVIII結合力3 -嚴重vWF缺乏病例8.VWD女性16歲長跑后后右下肢腫腫脹1天疼痛到外外科既往：鼻衄衄，月經量量多史。PE:輕度貧血貌貌，右下肢肢腫脹，壓壓痛明顯。。血常規(guī)：Hb82g/L，WBC6.8X1O9，PLT96X109CT：右下肢軟軟組織腫脹脹。BT>20”，APTT44.7，PT11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3；(2.5)48.351.653.9vWF:Ag21.7%,血漿中存在在各種分子子量的多聚聚物。59PTTTAPTTPT,APTT-TT,PLC-NHMWKXIIPKXIIXVIIIVIIXVIII共同途徑(FX、V、II、I)凝血因子缺缺乏維生素K缺乏肝臟病口服抗凝藥藥、鼠藥PTTT*DIC-FDP-D-dimer-FibrinmonomerAPTTAPTT、PT、TTPLC↓HMWKXIIPKXIIXVIIIVIIXVIII試劑標準化化及質控WHO和ICSH的血栓與止止血委員會會制定標準準和提供試試劑以達到全國國、全球標標準化，保保證結