化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝的技術(shù)要求及常見問題

化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及

常見問題分析藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱之為藥物劑型。藥物劑型與臨床療效的關(guān)系非常密切，往往同一藥物制成不同的劑型，或相同的劑型而所用的輔料和制備工藝不同，其療效或毒副反應(yīng)會(huì)有明顯的差異。若劑型選擇不當(dāng)，處方工藝設(shè)計(jì)不合理、不僅影響產(chǎn)品的理化特性（如外觀、溶出度、穩(wěn)定性），而且還可能降低生物利用度與與臨床療效。因此，正確選擇劑型，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，滿足不同給藥途徑的需要，提高產(chǎn)品質(zhì)量，是新藥研究與開發(fā)中的一項(xiàng)重要工作。藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑設(shè)計(jì)的過程基本如下：

(1)對(duì)處方前工作包括藥物的理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。如果某些參數(shù)尚未具備而又是劑型設(shè)計(jì)所必須得，應(yīng)先進(jìn)行試驗(yàn)，獲得足夠的數(shù)據(jù)以后，再進(jìn)行處方設(shè)計(jì)；（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，結(jié)合各項(xiàng)臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型；（3）根據(jù)所確定的劑型的特點(diǎn)，選擇合適于劑型的輔料或添加劑，通過各種測(cè)定方法考察制劑的各項(xiàng)指標(biāo)，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。一、處方研究的一般原則（一）劑型的選擇要有依據(jù)每一種藥物都以一定的形式存在。它被賦予一定的劑型，由特定的途徑給藥，以特定的方式被吸收、分布、代謝、消除，到達(dá)作用部位后又以特定的方式和靶點(diǎn)作用，起到治療疾病的目的。藥物發(fā)揮治療作用的好壞不僅僅與藥物在到達(dá)靶部位后的藥理活性有關(guān)，與上述所有環(huán)節(jié)都密切相關(guān)。因此，在選擇劑型時(shí)主要考慮的因素為：一、處方研究的一般原則

1．藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)藥物某些理化性質(zhì)可能對(duì)制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油／水分配系數(shù)、溶劑化／或水合狀態(tài)等，以及藥物以固態(tài)和／或溶液狀態(tài)在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。因此，應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)及給藥途徑，對(duì)原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，并通過試驗(yàn)考察其對(duì)制劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對(duì)制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響，是進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的重要理化性質(zhì)之一。一、處方研究的一般原則原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能。液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時(shí)還會(huì)對(duì)生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對(duì)制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對(duì)保證制劑質(zhì)量非常重要，這時(shí)，需要注意對(duì)原料藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對(duì)于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結(jié)果。一、處方研究的一般原則藥物生物學(xué)性質(zhì)包括對(duì)生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學(xué)性質(zhì)對(duì)制劑研究有重要指導(dǎo)作用。對(duì)于口服吸收較差的藥物，通過選擇適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)和處方，可能改善藥物的吸收。如藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對(duì)藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收部位等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意。一、處方研究的一般原則由此看來，藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)為劑型的選擇提供指導(dǎo)，同時(shí)也限定了劑型的選擇。比如：肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧具有較強(qiáng)的胃刺激性，不宜開發(fā)為胃溶性制劑，可考慮制成腸溶性制劑；一些頭孢類的抗生素穩(wěn)定性較差，在溶液狀態(tài)下易快速降解或產(chǎn)生高分子聚合物，因此不宜開發(fā)成大輸液。再如：從穩(wěn)定性角度考慮，并非所有的小針都適宜改為大輸液，有些藥物如穿琥寧，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在橋形共軛雙鍵、α、β不飽和內(nèi)酯鍵等，在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，若將其更改為大輸液，一則需在處方中增加大量抗氧劑、螯合劑；二則增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充氮；三則最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致貯存條件比較苛刻，有效期較短。一、處方研究的一般原則再如：克拉維酸鉀是β一內(nèi)酸胺酶的抑制劑，與阿莫西林組成復(fù)方制劑，《美國(guó)藥典》（23版、24版）收載了片劑、干混懸劑、咀嚼片等多種劑型，唯獨(dú)沒有膠囊劑。原因是膠囊殼本身含水量需在13.0～14.0％范圍內(nèi)，若含水量太低，囊殼易脆裂；而克拉維酸鉀吸濕性很強(qiáng)，吸濕后又非常不穩(wěn)定，故含水量必須嚴(yán)格控制在1.5％以下，由此看來該復(fù)方不宜設(shè)計(jì)成膠囊劑。因此，在劑型設(shè)計(jì)前，應(yīng)對(duì)藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)做到心中有數(shù)。一、處方研研究的一般般原則2．臨床治療療的需要應(yīng)密切結(jié)合合臨床治療療的需要來來選擇劑型型。例如：：搶救危重重患者，急急癥患者，，或昏迷患患者，可選選擇速效劑劑型或非經(jīng)經(jīng)口服劑型型，如注射射劑、舌下下片劑、氣氣霧劑等。。藥物作用用需要持久久延緩的，，則可用緩緩釋片劑、、微型膠囊囊劑等長(zhǎng)效效劑型。劑劑型還要與與給藥途徑徑相適應(yīng)，，經(jīng)胃腸道道吸收的藥藥物選用各各種口服劑劑型，如片片劑、膠囊囊劑、散劑劑和內(nèi)服液液體制劑等等；不經(jīng)胃胃腸道給藥藥，包括注注射給藥（（各種注射射劑型）、、呼吸道給給藥（吸入入劑、氣霧霧劑）、皮皮膚給藥（（洗劑、膏膏劑）、黏黏膜給藥（（滴眼劑、、膜劑）等等。一、處方研研究的一般般原則在這方面也也存在較多多的經(jīng)驗(yàn)和和教訓(xùn)。實(shí)例1：酒石酸美美托洛爾（（5mg／5ml），過去臨臨床使用的的都是小容容量注射針針劑，阿斯斯利康公司司進(jìn)口的也也是2ml、5ml的小針。該該藥的適應(yīng)應(yīng)證是：室室上性快速速型心律失失常、急性性心肌梗死死患者的心心肌缺血、、快速心律律失常和胸胸痛以及誘誘導(dǎo)麻醉或或麻醉期間間治療心律律失常等，，是用于心心血管急癥癥治療的藥藥物，臨床床上需要靜靜脈推注給給藥，并需需要血壓、、心電圖監(jiān)監(jiān)測(cè)，如果果改成氯化化鈉和葡萄萄糖大輸液液用靜滴給給藥，顯然然就不符合合臨床用藥藥的需求。。一、處方研研究的一般般原則實(shí)例2：左左卡卡尼尼汀汀是是哺哺乳乳動(dòng)動(dòng)物物能能量量代代謝謝中中必必須須的的體體內(nèi)內(nèi)物物質(zhì)質(zhì)，，對(duì)對(duì)細(xì)細(xì)胞胞中中能能量量的的產(chǎn)產(chǎn)生生和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)起起重重要要作作用用。。其其注注射射劑劑（（規(guī)規(guī)格格：：1g/5mL）的的原原發(fā)發(fā)廠廠為為意意大大利利Sigma-TauPharmaceuticals，Inc.，適適應(yīng)應(yīng)證證為為：：①①先先天天性性代代謝謝紊紊亂亂所所致致繼繼發(fā)發(fā)性性卡卡尼尼汀汀缺缺乏乏的的急急性性和和慢慢性性治治療療。。②②腎腎病病末末期期透透析析患患者者卡卡尼尼汀汀缺缺乏乏的的防防治治。。該該藥藥物物不不適適宜宜與與氯氯化化鈉鈉或或葡葡萄萄糖糖制制成成大大輸輸液液。。因因?yàn)闉椋海郝孕阅I腎衰衰長(zhǎng)長(zhǎng)期期透透析析（（血血透透和和腹腹膜膜透透析析））患患者者已已基基本本喪喪失失腎腎臟臟排排泄泄功功能能，，若若在在兩兩次次透透析析之之間間攝攝水水量量增增加加，，常常可可導(dǎo)導(dǎo)致致患患者者因因心心衰衰而而死死亡亡，，故故應(yīng)應(yīng)嚴(yán)嚴(yán)格格限限制制水水的的攝攝入入。。因因此此大大輸輸液液制制劑劑會(huì)會(huì)給給醫(yī)醫(yī)師師對(duì)對(duì)于于腎腎病病末末期期患患者者控控制制水水?dāng)z攝入入、、合合理理用用藥藥帶帶來來困困難難。。另另外外，，本本品品以以鈉鈉調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)等等滲滲，，對(duì)對(duì)于于腎腎病病末末期期的的患患者者控控制制鋼鋼的的攝攝入入也也不不利利。。一、、處處方方研研究究的的一一般般原原則則實(shí)例例3：噴噴霧霧劑劑是是呼呼吸吸疾疾病病常常用用的的劑劑型型，，起起效效迅迅速速，，使使用用方方便便。。但但如如果果將將其其開開發(fā)發(fā)為為陰陰道道噴噴霧霧劑劑用用于于治治療療宮宮頸頸糜糜爛爛和和陰陰道道炎炎則則不不妥妥。。由由于于盆盆底底肌肌的的作作用用，，陰陰道道口口是是閉閉合合的的，，并并且且陰陰道道前前后后壁壁緊緊貼貼，，即即陰陰道道并并非非是是一一個(gè)個(gè)空空腔腔。。因因此此，，治治療療陰陰道道炎炎時(shí)時(shí)，，噴噴出出的的藥藥物物難難以以均均勻勻分分布布到到陰陰道道前前后后左左右右四四壁壁，，難難以以發(fā)發(fā)揮揮藥藥效效。。用用噴噴霧霧劑劑治治療療宮宮頸頸疾疾病病如如宮宮頸頸糜糜爛爛時(shí)時(shí)，，則則只只能能在在醫(yī)醫(yī)院院使使用用。。醫(yī)醫(yī)師師將將窺窺鏡鏡置置入入患患者者陰陰道道，，暴暴露露宮宮頸頸，，將將藥藥物物噴噴于于病病變變部部位位。。患患者者無無法法自自行行用用藥藥，，因因此此依依從從性性較較差差。。一、處方方研究的的一般原原則實(shí)例4：氟喹諾諾酮類緩緩釋制劑劑的問題題。氟喹喹諾酮類類藥物為為近20年來發(fā)展展極為迅迅速的抗抗感染藥藥物之一一，療效效顯著、、安全性性好，在在臨床廣廣泛用于于治療各各系統(tǒng)的的細(xì)菌感感染性疾疾病。此此類藥物物現(xiàn)已發(fā)發(fā)展到第第四代，，抗菌譜譜在不斷斷擴(kuò)大，，作用在在不斷加加強(qiáng)，劑劑型也多多種多樣樣，應(yīng)用用范圍在在不斷拓拓展。隨隨著20O2年FDA批準(zhǔn)拜耳耳公司研研發(fā)的鹽鹽酸環(huán)丙丙沙星緩緩釋片（（CiproXR500mg、10OOmg）的上市市，氟喹喹諾酮類類緩釋制制劑的開開發(fā)逐漸漸成為國(guó)國(guó)內(nèi)外（（特別是是國(guó)內(nèi)））關(guān)注的的熱點(diǎn)。。國(guó)內(nèi)也也有多個(gè)個(gè)單位陸陸續(xù)研究究了氟喹喹諾酮類類藥物的的緩釋制制劑，如如鹽酸環(huán)環(huán)丙沙星星緩釋片片、氧氟氟沙星緩緩釋片、、鹽酸左左氧氟沙沙星緩釋釋片等。。一、處方方研究的的一般原原則但是，研研制單位位在研究究開發(fā)這這類藥物物緩釋制制劑之前前，未對(duì)對(duì)國(guó)外批批準(zhǔn)的這這類制劑劑進(jìn)行較較為深入入的調(diào)研研，不了了解這類類制劑開開發(fā)的思思路和應(yīng)應(yīng)注意的的問題，，使得設(shè)設(shè)計(jì)的制制劑不合合理?，F(xiàn)現(xiàn)具體分分析如下下：一、處方方研究的的一般原原則（1）緩釋制制劑研發(fā)發(fā)的目的的通常為為在不降降低療效效的前提提下減少少給藥次次數(shù)，使使血藥濃濃度更加加平穩(wěn)，，降低不不良反應(yīng)應(yīng)發(fā)生率率。經(jīng)典典的緩釋釋制劑的的藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)（（PK）特點(diǎn)為為降低普普通制劑劑的血藥藥濃度峰峰值（Cmax），時(shí)量量曲線下下面積（（AUC0-24）與普通通制劑等等效，而而濃度依依賴性抗抗感染藥藥物的療療效與血血藥濃度度呈正相相關(guān)。因因此，喹喹諾酮這這類濃度度依賴性性抗感染染藥的臨臨床用藥藥方案是是為了較較快獲得得較高的的血藥峰峰濃度，，以期較較好的臨臨床療效效并不易易引發(fā)耐耐藥。一、處方方研究的的一般原原則正是基于于上述考考慮，德德國(guó)拜爾爾公司申申報(bào)FDA的CiproXR的處方設(shè)設(shè)計(jì)與經(jīng)經(jīng)典的緩緩釋制劑劑不同，，而是一一雙層薄薄膜衣片片，含有有速釋和和控釋兩兩層。其其中速釋釋部分約約占總劑劑量的35％，控釋釋部分約約占總劑劑量的65％。另外外，含有有兩種類類型的環(huán)環(huán)丙沙星星，即鹽鹽酸環(huán)丙丙沙星和和水合環(huán)環(huán)丙沙星星，這兩兩種類型型的環(huán)丙丙沙星在在每一層層的比例例不同。。以規(guī)格格為500mg的為例，，其中287.5mg為鹽酸環(huán)環(huán)丙沙星星形式，，212.6mg為水合環(huán)環(huán)丙沙星星形式。。一、處方方研究的的一般原原則（2）藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)／／藥效動(dòng)動(dòng)力學(xué)（（PK／PD）研究顯顯示，因因CiproXR處方中加加入了速速釋成分分，故達(dá)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)時(shí)服用CiproXR500mg每日1次的AUC與服用普普通片250mg每日2次的AUC基本等效效，服藥藥后第1天和第5天的Cmax與普通片片相比較較，CiproXR較普通片片分別高高35％和37％。CiproXR給藥后以以原型排排泄到尿尿中的總總量，與與普通片片每日二二次給藥藥相當(dāng)。。但給藥藥后12h尿液中濃濃度顯著著高于普普通片。。正是這這些獨(dú)特特的處方方設(shè)計(jì)、、PK／PD研究數(shù)據(jù)據(jù)以及III期臨床研研究的結(jié)結(jié)果支持持了CiproXR治療單純純性尿路路感染的的適應(yīng)證證，CiproXR500mg可在不降降低療效效的前提提下減少少每日給給藥次數(shù)數(shù)。一、處方研研究的一般般原則(3)抗感染藥物物不同于其其他藥物，，使用不當(dāng)當(dāng)會(huì)引發(fā)耐耐藥性，限限制臨床使使用。濫用用和小劑量量接觸是引引起耐藥性性的主要因因素。緩釋釋制劑的釋釋放行為和和體內(nèi)藥物物代謝過程程明顯不同同于普通制制劑，組織織內(nèi)藥物濃濃度較低，，甚至不能能達(dá)到臨床床治療所需需要的沖擊擊濃度和／／或殺菌濃濃度，而是是長(zhǎng)期處于于抑菌濃度度的范圍，，易于誘導(dǎo)導(dǎo)耐藥性的的產(chǎn)生。因?yàn)閲?guó)內(nèi)申申報(bào)的氟喹喹諾酮類緩緩釋制劑，，絕大多數(shù)數(shù)處方中全全部成分都都是緩釋的的，通常會(huì)會(huì)降低Cmax，無法滿足足臨床治療療的要求，，同時(shí)存在在引發(fā)耐藥藥性的問題題。因此，，建議濃度度依賴性抗抗感染藥物物在開發(fā)緩緩釋制劑時(shí)時(shí)需特別慎慎重。一、處方研研究的一般般原則3．臨床用藥藥的安全性性和順應(yīng)性性藥品作為一一種特殊的的商品，其其使用的安安全性和順順應(yīng)性也是是劑型選擇擇中需要關(guān)關(guān)注的問題題。如：長(zhǎng)長(zhǎng)效緩釋劑劑型可以使使短效藥物物在較長(zhǎng)時(shí)時(shí)間內(nèi)起作作用，維持持平穩(wěn)的血血藥濃度，，減少服藥藥次數(shù)；局局部吸收全全身作用的的劑型，如如口腔、鼻鼻腔等腔道道黏膜給藥藥和透皮吸吸收的劑型型可以減少少藥物對(duì)胃胃腸道的刺刺激，或避避免首過效效應(yīng)；靶向向制劑利用用載體將藥藥物導(dǎo)向病病灶器官，，能增加療療效，減少少全身毒副副作用；口口服溶液、、泡騰片、、分散片等等可便于老老年、兒童童及吞咽困困難的患者者服用。這這些選擇都都可以提高高患者臨床床用藥的安安全性和順順應(yīng)性。一、處方研研究的一般般原則在這方面存存在的主要要問題如下下：如：將氟隆隆諾酮類藥藥物中光毒毒性最強(qiáng)的的品種——司帕沙星作作成滴眼劑劑，這顯然然是不合理理的。據(jù)報(bào)報(bào)道，美國(guó)國(guó)司帕沙星星全身用藥藥；臨床試試驗(yàn)1585例中就有126例（7.9％）發(fā)生了了嚴(yán)重的光光毒性反應(yīng)應(yīng)，有的口口服一次即即可發(fā)生。。為此FDA已向醫(yī)師發(fā)發(fā)出警告，，并在說明明書中注明明本品限用用于：①院院外獲得性性肺炎感染染；②慢性性支氣管炎炎急性發(fā)作作。還注明明在用藥期期間及停藥藥后5天內(nèi)要避免免接觸目光光及紫外光光，且發(fā)生生光毒性反反應(yīng)的患者者在癥狀未未恢復(fù)及癥癥狀消失后后5天之內(nèi)仍不不能接觸目目光及紫外外光，以免免光毒性再再次發(fā)生。。鑒于以上上原因，該該品作成滴滴眼劑局部部使用，安安全性是無無法保證的的。一、處方研研究的一般般原則又如，口腔腔崩解片即即在口腔內(nèi)內(nèi)可快速崩崩解、分散散或溶解于于唾液中的的片劑，患患者不需水水或只需極極少量水可可將藥物順順利服下。。主藥既可可為水溶性性藥物也可可為難溶性性藥物。由由于本類制制劑無需以以水送服，，為達(dá)到較較好的崩解解效果，一一般要求主主藥含量要要小，總片片重也應(yīng)較較小。但對(duì)對(duì)于解熱鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛藥和抗抗感染藥來來說，其本本身給藥劑劑量較大，，且大多味味苦，在處處方設(shè)計(jì)中中需加入大大量高效崩崩解劑和矯矯味劑，就就會(huì)增大片片重，這樣樣在口腔有有限的唾液液量情況下下，反而增增加了患者者用藥的不不方便。一、處方研研究的一般般原則再如，為將將難溶性藥藥物制成粉粉針劑而增增加臨床使使用方法復(fù)復(fù)雜性的做做法也是不不宜提倡的的。如氟康康唑、替硝硝唑等小容容量注射劑劑已上市，，而且產(chǎn)品品質(zhì)量穩(wěn)定定，臨床使使用廣泛而而方便，有有的廠家卻卻擬開發(fā)其其粉針劑。。研究過程程中為使藥藥物溶解，，利用其在在酸中溶解解的性質(zhì)，，在處方中中加入大量量鹽酸，再再冷凍干燥燥制成粉針針。為保證證溶解稀釋釋后藥液的的pH值在人體耐耐受范圍內(nèi)內(nèi)，臨床使使用時(shí)加入入一定量的的5％碳酸氫鈉鈉注射液以以調(diào)節(jié)pH值。這一過過程必然造造成臨床使使用的復(fù)雜雜性，這不不僅僅是使使主藥溶解解的物理過過程，還包包含了中和和反應(yīng)等化化學(xué)過程，，這種復(fù)雜雜的過程不不但增加了了醫(yī)師、護(hù)護(hù)土的工作作量，而且且會(huì)導(dǎo)致臨臨床使用的的安全性隱隱患，不僅僅增加了染染菌機(jī)會(huì)，，同時(shí)也會(huì)會(huì)直接影響響藥品的質(zhì)質(zhì)量和穩(wěn)定定性。一、處方研研究的一般般原則4．工業(yè)化生生產(chǎn)的可行行性重點(diǎn)討論注注射劑滅菌菌工藝的問問題。1962年美國(guó)實(shí)施施GMP以后的10多年間，無無菌藥品領(lǐng)領(lǐng)域發(fā)生了了多起觸目目驚心的注注射劑污染染事件；僅僅1971年3月就在7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)生生了405起敗血癥事事件。30多年過去了了，注射劑劑染菌所致致的藥難事事件降臨我我國(guó)，2006年8月，“欣弗弗”事件，，涉及十幾幾個(gè)省，160多起嚴(yán)重不不良反應(yīng)，，8人死亡。如如上所述引引發(fā)藥害事事件的產(chǎn)品品均通過了了無菌檢查查。注射劑劑的無菌保保障問題成成為公眾關(guān)關(guān)注的焦點(diǎn)點(diǎn)。一、處方研究究的一般原則則注射劑劑型的的選擇除了要要考慮藥物的的理化性質(zhì)、、生物學(xué)特性性，以及臨床床治療的需要要和臨床用藥藥的順應(yīng)性，，此外，還特特別要考慮工工業(yè)化生產(chǎn)的的可行性。注注射劑包括大大容量注射劑劑、粉針劑和和小容量注射射劑，在選擇擇劑型時(shí)應(yīng)重重點(diǎn)關(guān)注制劑劑的無菌保證證水平問題。。換句話說就就是，應(yīng)優(yōu)先先選擇無菌保保證水平高的的劑型。如果果某主藥可以以制成無菌保保證水平高的的劑型，而選選擇無菌保證證水平低的劑劑型，則應(yīng)視視為劑型選擇擇不合理。在在給藥途徑一一致的情況下下，劑型的選選擇以盡可能能安全為原則則。一、處方研究究的一般原則則如果主藥在水水溶液中穩(wěn)定定性較好，同同時(shí)又可以耐耐受濕熱滅菌菌，則適于開開發(fā)成小容量量注射劑或大大容量注射劑劑；其采用的的滅菌方式的的無菌保證值值應(yīng)在6以上（微生物物殘存概率＜＜10-6)。如果主藥在在水溶液中穩(wěn)穩(wěn)定，但不能能耐受濕熱滅滅菌，則不宜宜開發(fā)成大容容量注射劑，，可以開發(fā)成成小容量注射射劑或凍干粉粉針劑；但應(yīng)應(yīng)注意設(shè)備和和容器等的滅滅菌，以及凍凍干機(jī)、灌裝裝和封口的環(huán)環(huán)境等，即通通過無菌制造造工藝確保產(chǎn)產(chǎn)品達(dá)到無菌菌要求；無菌菌制造工藝的的無菌保證值值通常不超過過3（微生物殘存存概率＜10-3）。如果主藥藥在水溶液中中不穩(wěn)定，則則不宜開發(fā)成成小容量注射射劑、大容量量注射劑和凍凍干粉針劑，，可以開發(fā)成成無菌分裝的的粉針劑；其其無菌保證值值通常不超過過3。一、處方研究究的一般原則則終端滅菌工藝藝的無菌保證證值可達(dá)6以上，而無菌菌制造工藝的的無菌保證值值通常不超過過人如果改變變上市產(chǎn)品的的劑型（粉針針劑、小容量量注射劑、大大容量注射劑劑互換），不不但應(yīng)證明變變更后的劑型型在安全、有有效和質(zhì)量可可控性方面更更具優(yōu)勢(shì)，而而且其無菌保保證水平也不不能降低。以以高危品種鹽鹽酸多巴胺葡葡萄糖注射液液為例：一、處方研究究的一般原則則HONH2HOHCL一、處方研究究的一般原則則主藥和葡萄糖糖配伍不穩(wěn)定定，易發(fā)生Maillard反應(yīng)；大輸液液的高溫滅菌菌可加速縮合合反應(yīng)。生產(chǎn)產(chǎn)過程中為降降低有關(guān)物質(zhì)質(zhì)的含量，采采用降低滅菌菌條件的工藝藝則可能帶來來安全性隱患患。由此，鹽鹽酸多巴胺選選擇大容量注注射劑這一劑劑型，從工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)的可可行性角度分分析是不合理理的。綜上所述，劑劑型設(shè)計(jì)是一一個(gè)復(fù)雜而細(xì)細(xì)致的研究過過程，受多方方面因素的影影響。確定劑劑型前，應(yīng)充充分調(diào)查研究究，了解藥物物的療效和毒毒副反應(yīng)，明明確臨床用藥藥的要求，考考察新藥的理理化性質(zhì)，選選擇適宜的輔輔料，通過處處方的篩選與與詳細(xì)的對(duì)比比研究，才能能使開發(fā)的劑劑型達(dá)到有效效性、安全性性、穩(wěn)定性和和適用性的高高度統(tǒng)一。一、處方研究究的一般原則則（二）輔料的的篩選要優(yōu)化化1．主藥與輔料料的相容性要要進(jìn)行研究全新化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)的藥物在進(jìn)進(jìn)行處方的篩篩選、研究時(shí)時(shí)，應(yīng)重視主主藥與輔料相相互作用的考考察。輔料應(yīng)應(yīng)為“惰性物物質(zhì)”，性質(zhì)質(zhì)穩(wěn)定，不與與主藥發(fā)生反反應(yīng)；無生理理活性；不影影響主藥含量量測(cè)定；對(duì)藥藥物的溶出和和吸收無不良良影響。根據(jù)據(jù)以上原則，，我們?cè)谶x擇擇輔料時(shí)，首首先要進(jìn)行主主藥與輔料的的相容性研究究?？赏ㄟ^前前期的調(diào)研，，了解輔料與與輔料之間，，輔料與藥物物之間相互作作用的情況，，以避免處方方設(shè)計(jì)時(shí)選擇擇存在不良相相互作用的輔輔料。一、處方研究究的一般原則則比如：四環(huán)素素用磷酸氫二二鈣作輔料，，生成難以吸吸收的鈣一四四環(huán)素配合物物，降低生物物利用度。再再如：地氯雷雷他定含有叔叔氨基，顯弱弱堿性，與偏偏酸性輔料（（如檸檬酸、、乳糖、硬脂脂酸、聚維酮酮、交聯(lián)聚維維酮、苯甲酸酸鈉等）之間間存在相互作作用，在高溫溫、高濕條件件下，容易降降解、變色；；另外，阿昔昔洛韋是一種種抗單純瘧疾疾病毒的開糖糖環(huán)核苷類藥藥物。一、處方研究究的一般原則則臨床上用于治治療皰疹性角角膜炎，生殖殖器皰疹、全全身帶狀皰疹疹及皰疹性腦腦炎。其小針針劑穩(wěn)定性良良好，有的單單位將其改成成葡萄糖的大大輸液時(shí)，采采用HPLC法檢測(cè)，就發(fā)發(fā)現(xiàn)與葡萄糖糖有關(guān)物質(zhì)重重疊處的雜質(zhì)質(zhì)峰增加較快快，經(jīng)研究發(fā)發(fā)現(xiàn)是阿昔洛洛韋分子中的的氨基與葡萄萄糖的醛基，，在高溫條件件下發(fā)生了Maillard縮合反應(yīng)，且且這種縮合物物會(huì)促使葡萄萄糖向5-羥甲基糠醛轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化，增加了了降解產(chǎn)物的的發(fā)生率。一、處方研究究的一般原則則下面是幾種常常用輔料在制制劑處方篩選選過程中應(yīng)該該注意的配伍伍禁忌問題：：(1)羧甲基纖維素素鈉：以其增增黏的特性，，廣泛應(yīng)用于于口服和局部部用藥物制劑劑。但其與強(qiáng)強(qiáng)酸溶液、可可溶性鐵鹽以以及一些其他他金屬如鋁、、汞和鋅等有有配伍禁忌。。在乳膏劑配方方中，如果其其他物料含的的可溶性鐵鹽鹽超標(biāo)，會(huì)引引起乳膏顏色色的改變；在制劑中如與與95％的乙乙醇混混合時(shí)時(shí)，會(huì)會(huì)產(chǎn)生生沉淀淀；另外，，羧甲甲基纖纖維素素鈉吸吸濕性性較強(qiáng)強(qiáng)，制制備對(duì)對(duì)水敏敏感的的藥物物片劑劑時(shí)需需要慎慎重使使用。。一、處處方研研究的的一般般原則則(2)低低取代代羥丙丙纖維維素：：主要要應(yīng)用用于片片劑和和膠囊囊劑的的崩解解劑和和片劑劑的或或合劑劑。但但低取取代羥羥丙纖纖維素素與堿堿性物物質(zhì)可可發(fā)生生反應(yīng)應(yīng)，因因此片片劑處處方中中如含含有堿堿性物物質(zhì)在在經(jīng)過過長(zhǎng)時(shí)時(shí)間的的貯藏藏后，，崩解解或溶溶出時(shí)時(shí)間有有可能能延長(zhǎng)長(zhǎng)。當(dāng)當(dāng)原料料藥為為堿性性物質(zhì)質(zhì)且處處方中中有低低取代代羥丙丙纖維維素時(shí)時(shí)，生生產(chǎn)企企業(yè)應(yīng)應(yīng)加強(qiáng)強(qiáng)穩(wěn)定定性試試驗(yàn)中中崩解解時(shí)限限和溶溶出度度的考考察。。一、處處方研研究的的一般般原則則(3)羥羥丙甲甲纖維維素：：在口口服和和局部部用制制劑中中得到到越來來越廣廣泛的的應(yīng)用用，但但其和和一些些氧化化劑有有配伍伍禁忌忌；另另由于于羥丙丙甲纖纖維素素為非非離子子化合合物，，因此此與金金屬鹽鹽或離離子化化有機(jī)機(jī)物可可形成成不溶溶性沉沉淀；；另外外其在在眼科科滴眼眼劑中中作為為增黏黏劑時(shí)時(shí)，因因其水水溶液液易受受微生生物的的侵襲襲，因因此貯貯藏時(shí)時(shí)應(yīng)加加入抑抑菌劑劑，抑抑菌劑劑以苯苯扎氯氯銨為為最好好。一、處處方研研究的的一般般原則則（4）硬脂脂酸鎂鎂：作作為片片劑和和膠囊囊劑的的潤(rùn)滑滑劑而而廣泛泛應(yīng)用用。但但由于于其呈呈疏水水性并并能阻阻滯藥藥物從從固體體劑型型中溶溶出，，因此此在處處方中中應(yīng)盡盡量使使其濃濃度降降至最最低。。尤其其是在在直接接壓片片處方方中，，硬脂脂酸鎂鎂的使使用量量不得得超過過0.5％，否否則會(huì)會(huì)使片片劑產(chǎn)產(chǎn)生軟軟化效效應(yīng)；；在硬硬脂酸酸鎂和和片劑劑顆粒?；旌虾蠒r(shí)，，混合合時(shí)間間增加加會(huì)引引起片片劑溶溶出速速度和和破脆脆強(qiáng)度度降低低，因因此混混合時(shí)時(shí)間應(yīng)應(yīng)謹(jǐn)慎慎控制制；由由于硬硬脂酸酸鎂與與強(qiáng)酸酸、強(qiáng)強(qiáng)堿和和鐵鹽鹽有配配伍禁禁忌，，故在在含有有阿司司匹林林、一一些維維生素素、大大多數(shù)數(shù)生物物堿鹽鹽的藥藥物制制劑中中不得得使用用。一、處處方研研究的的一般般原則則(5)乳糖：：作為為片劑劑和膠膠囊劑劑的填填充劑劑或稀稀釋劑劑。但但其與與含伯伯胺或或仲胺胺的藥藥物易易發(fā)生生Maillard縮合反反應(yīng)，，因此此以阿阿司匹匹林、、茶堿堿、青青霉素素、苯苯巴比比妥為為原料料的藥藥物制制劑應(yīng)應(yīng)避免免使用用乳糖糖。另外，，酸性性較強(qiáng)強(qiáng)的藥藥物，，如對(duì)對(duì)氨基基水楊楊酸鈉鈉、水水楊酸酸鈉等等能使使淀粉粉膠化化而影影響制制劑的的崩解解性能能，因因此酸酸性較較強(qiáng)的的藥物物應(yīng)盡盡量避避免使使用淀淀粉；；糊精精在藥藥物檢檢測(cè)中中影響響藥物物提取取以至至干擾擾其含含量測(cè)測(cè)定，，故含含量較較低的的藥物物制劑劑應(yīng)慎慎重使使用。。一、處處方研研究的的一般般原則則對(duì)于缺缺乏相相關(guān)研研究數(shù)數(shù)據(jù)的的，應(yīng)應(yīng)進(jìn)行行相容容性研研究。。如對(duì)對(duì)于固固體口口服制制劑：：可選選若干干種輔輔料，，對(duì)輔輔料用用量較較大的的（如如填充充劑等等），，用主主藥：：輔料料=1：5比例混混合，，對(duì)輔輔料用用量較較小的的（如如潤(rùn)滑滑劑等等），，用主主藥：：輔料料=20：1比例混合合，取一一定量，，照藥物物穩(wěn)定性性指導(dǎo)原原則中影影響因素素的試驗(yàn)驗(yàn)方法，，分別在在強(qiáng)光（（4500±500Lux)、高溫（（60℃）、高濕濕（90％±5％）條件件下，放放置10天，用HPLC法檢查含含量及有有關(guān)物質(zhì)質(zhì)放置前前后有無無變化。。必要時(shí)時(shí)，可用用原料藥藥和輔料料分別作作平行對(duì)對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)，以判判斷是原原料藥本本身的變變化還是是輔料的的影響。。一、處方方研究的的一般原原則如條件允允許可用用熱分析析（DTA或DSC）等方法法進(jìn)行實(shí)實(shí)驗(yàn)，以以判斷主主藥與輔輔料是否否發(fā)生相相互作用用。如：：頭孢拉拉定胺粉粉針劑在在處方篩篩選中，，曾對(duì)以以下輔料料：①N-甲基葡胺胺；②三三羥甲基基氨基甲甲烷；③③磷酸鈉鈉；④無無水碳酸酸鈉進(jìn)行行了相容容性研究究，經(jīng)DTA試驗(yàn)結(jié)果果表明，，頭孢拉拉定胺只只能與無無水碳酸酸鈉配伍伍（二者者混合的的DTA曲線有頭頭孢拉定定胺的特特征放熱熱峰）。。一、處方方研究的的一般原原則2．輔料的的篩選要要擇優(yōu)（1）要符合合藥物臨臨床治療療的需要要輔料的選選擇首先先考慮要要符合藥藥物的臨臨床治療療需要。。例如：：某一新新輔料可可用作崩崩解劑、、貼膜劑劑和緩、、控釋制制劑的骨骨架材料料的輔料料，可明明顯地提提高難溶溶性藥物物的生物物利用度度，但用用在二氫氫吡啶類類鈣通道道阻滯劑劑類藥物物的處方方中采用用這一輔輔料作崩崩解劑就就明顯地地缺乏合合理性了了。因?yàn)闉檫@類藥藥物存在在作用快快，易產(chǎn)產(chǎn)生反射射性心動(dòng)動(dòng)過速，，誘發(fā)心心肌缺血血等缺點(diǎn)點(diǎn)，所以以臨床上上主要使使用緩釋釋劑型。。而這一一新輔料料恰恰是是會(huì)加速速溶出，，使達(dá)峰峰時(shí)間、、達(dá)峰濃濃度明顯顯增高，，加重這這類藥物物的不良良反應(yīng)的的。所以以輔料的的篩選首首先考慮慮要符合合藥物的的臨床治治療需要要。一、處方方研究的的一般原原則再如：透透皮吸收收促進(jìn)劑劑是指能能夠滲透透進(jìn)入皮皮膚降低低藥物通通過皮膚膚阻力的的材料，，可以輔輔助藥物物穿過角角質(zhì)層、、擴(kuò)散通通過皮膚膚，由毛毛細(xì)血管管進(jìn)入體體循環(huán)。。主要應(yīng)應(yīng)用于透透皮吸收收給藥制制劑（TDDS），達(dá)到到局部用用藥全身身起效的的作用，，發(fā)揮全全身系統(tǒng)統(tǒng)治療作作用。主主要包括括有機(jī)醇醇類、酯酯類、月月桂氮卓卓酮、表表面活性性劑、萜萜烯類等等。近年年來，國(guó)國(guó)內(nèi)外對(duì)對(duì)新劑型型和新給給藥系統(tǒng)統(tǒng)的研究究越來越越深入，，透皮給給藥制劑劑因其臨臨床順應(yīng)應(yīng)性好而而受到廣廣泛關(guān)注注，相關(guān)關(guān)研究較較多，透透皮吸收收促進(jìn)劑劑的應(yīng)用用也相應(yīng)應(yīng)的越來來越受重重視。一、處方方研究的的一般原原則但也發(fā)現(xiàn)現(xiàn)透皮吸吸收促進(jìn)進(jìn)劑的應(yīng)應(yīng)用似有有泛濫之之勢(shì)，在在部分普普通的局局部用藥藥局部起起效的皮皮膚外用用制劑的的處方設(shè)設(shè)計(jì)中也也屢屢使使用了透透皮吸收收促進(jìn)劑劑，如體體癬、皰皰疹等皮皮膚病，，其發(fā)病病部位在在皮膚淺淺表層，，藥物不不需進(jìn)入入體內(nèi)大大循環(huán)。。因此在在處方中中不宜加加入透皮皮滲透促促進(jìn)劑，，以避免免由于主主藥的吸吸收增加加，而引引發(fā)臨床床使用上上的安全全性隱患患。一、處方方研究的的一般原原則（2）要符合合劑型的的特點(diǎn)和和要求如：自20世紀(jì)90年代末期期以來，，國(guó)內(nèi)分分散片的的研究正正在形成成高潮。。分散片片這一劑劑型主要要適用于于難溶性性藥物和和有生物物利用度度問題的的藥物，，不適用用于毒副副作用較較大、安安全系數(shù)數(shù)較低的的易溶于于水的藥藥物。因因此這類類劑型的的開發(fā)應(yīng)應(yīng)該是有有選擇的的，不是是所有普普通片劑劑都能盲盲目地一一哄而上上，改變變成分散散片。按按《中國(guó)藥典典》20O5版附錄的的定義，，分散片片系指在在水中能能迅速崩崩解并均均勻分散散的片劑劑。但在在很多研研究資料料的處方方設(shè)計(jì)與與輔料的的篩選中中卻未能能突出分分散片的的特點(diǎn)，，經(jīng)對(duì)研研究資料料進(jìn)行分分析，認(rèn)認(rèn)為主要要存在問問題為：：一、處方方研究的的一般原原則①?zèng)]有選選用優(yōu)質(zhì)質(zhì)的崩解解劑。優(yōu)優(yōu)質(zhì)的崩崩解劑一一般指溶溶脹度大大于5ml／g的輔料，，如羧甲甲基淀粉粉鈉（CMS－Na）、低取取代羥丙丙基纖維維素（LS－HPC）、交聯(lián)聯(lián)聚乙烯烯吡咯烷烷酮（PVPP）、交聯(lián)聯(lián)羧甲基基纖維素素鈉（CCMC-Na）等，一一般不宜宜選用溶溶脹度較較小的淀淀粉、微微晶纖維維素、天天然黏土土硅膠鋁鋁鎂等。。據(jù)粗略略統(tǒng)計(jì)，，在研究究資料中中，選用用以上優(yōu)優(yōu)質(zhì)崩解解劑的不不足50％。一、處方方研究的的一般原原則②沒有選選用親水水性的黏黏合劑。。聚乙烯烯吡咯烷烷酮（PVP）、羥丙丙基纖維維素（HPMC）等均為為系水性性的黏合合劑，用用其醇水水溶液制制成顆粒粒后，顆顆粒表面面變?yōu)橛H親水性，，壓片后后，水分分易濕潤(rùn)潤(rùn)，透入入，使片片劑崩解解速度加加快，也也有利于于藥物的的溶出。。一般情情況下，，不宜采采用淀粉粉漿作黏黏合劑。。而在研研究資料料中，有有近10％的品種種是以淀淀粉漿作作黏合劑劑，因此此在不同同程度上上影響了了這一劑劑型的崩崩解效果果。一、處方方研究的的一般原原則③沒有選選用適宜宜的助流流劑。據(jù)據(jù)研究報(bào)報(bào)道，粉粉末流動(dòng)動(dòng)性是固固體藥物物制劑工工藝中一一項(xiàng)重要要的性質(zhì)質(zhì)。近年年來，分分散片廣廣泛采用用微粉硅硅膠等作作為助流流劑，可可在制粒粒壓片或或粉末直直接壓片片中有效效地改善善顆?；蚧蚍勰┑牡牧鲃?dòng)性性，同時(shí)時(shí)硅膠表表面的硅硅酸基吸吸附藥物物后能顯顯著提高高難溶性性藥物的的崩解與與溶出速速率。但但在研究究資料中中，僅有有5％的品種種，在處處方中加加入了助助流劑。。以上的實(shí)實(shí)例都說說明了根根據(jù)劑型型的要求求，選擇擇適當(dāng)?shù)牡妮o料，，對(duì)確保保制劑的的質(zhì)量和和安全、、有效性性是十分分重要的的。一、處方方研究的的一般原原則（3）要研究究輔料理理化性質(zhì)質(zhì)對(duì)制劑劑的影響響輔料理化化性質(zhì)的的變化可可能影響響制劑的的質(zhì)量，，主要包包括：分分子量及及其分布布、黏度度、粒度度及分布布、流動(dòng)動(dòng)性、水水分、pH等。例如：稀稀釋劑的的粒度。。密度變變化可能能對(duì)固體體制劑的的含量均均勻性、、體外溶溶出速率率產(chǎn)生影影響。如如淀粉的的粒度與與壓成片片劑的孔孔隙率和和透水性性有關(guān)，，一般粒粒度大，，片劑的的孔隙率率大，透透水性強(qiáng)強(qiáng)，崩解解或溶出出決。一、處方研究究的一般原則則對(duì)于緩、控釋釋制劑中使用用的高分子材材料，其分子子量、黏度的的變化可能對(duì)對(duì)藥物的釋放放行為有較顯顯著的影響。。輔料理化性質(zhì)質(zhì)的變化可能能是輔料生產(chǎn)產(chǎn)過程造成的的，也可能與與輔料供貨來來源有關(guān)。因因此，需根據(jù)據(jù)制劑的特點(diǎn)點(diǎn)及藥品的給給藥途徑，分分析處方中可可能影響制劑劑質(zhì)量的輔料料理化性質(zhì)，，必要時(shí)應(yīng)制制訂相應(yīng)的質(zhì)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并并注意選擇適適宜的供貨來來源，保證輔輔料質(zhì)量的穩(wěn)穩(wěn)定。一、處方研究究的一般原則則（4）要關(guān)注注可能發(fā)生的的不安全因素素在處方的篩選選過程中，同同大多數(shù)藥物物一樣，輔料料本身也存在在一定的毒性性，因此也要要經(jīng)常關(guān)注可可能發(fā)生的不不安全因素。。一、處方研究究的一般原則則如：聚乙烯吡吡咯烷酮（聚聚維酮，PVP）廣泛用作片片劑的輔料，，常作為黏合合劑，崩解劑劑、包衣薄膜膜材料，此外外在混懸劑中中也常用作助助懸劑。該輔輔料早已收載載于BP，USP和CP。近期，有些些研制單位在在將小針改為為大輸液的過過程中，在處處方中加入PVP以達(dá)到增容、、穩(wěn)定，防止止藥物結(jié)晶析析出的目的。。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，美國(guó)FDA于1978年頒布通告，，將用于靜脈脈注射劑中使使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召召回。理由是是靜脈注射劑劑中的PVP妨礙凝血過程程，在輸血或或配血中影響響血型的鑒定定，存在不安安全的隱患。。對(duì)此建議：：在注射劑中中禁用PVP。一、處方研究究的一般原則則又如：大輸液液中用甘露醇醇、木糖醇等等作等滲調(diào)節(jié)節(jié)劑的問題。。由于甘露醇醇、山梨醇主主要經(jīng)腎臟排排泄，不能排排除此類物質(zhì)質(zhì)會(huì)在腎小管管局部濃縮形形成滲透壓梯梯度而導(dǎo)致利利尿及對(duì)腎臟臟的損害的可可能性。而且且此類物質(zhì)都都有利尿作用用，可促進(jìn)水水、鈉、氯、、鉀等排泄，，因而與某些些藥物合用制制成大輸液不不清楚是否會(huì)會(huì)因其利尿作作用而改變?cè)兴幬锏捏w體內(nèi)代謝過程程，進(jìn)而影響響到藥物的療療效或安全性性。故以此類類物質(zhì)作為滲滲透壓調(diào)節(jié)劑劑可能存在一一定風(fēng)險(xiǎn)。如如必須使用，，則應(yīng)進(jìn)行相相應(yīng)的研究證證明該類物質(zhì)質(zhì)對(duì)動(dòng)物腎臟臟酶以及腎組組織的影響，，臨床試驗(yàn)中中也需要進(jìn)行行相應(yīng)的藥代代動(dòng)力學(xué)和藥藥物相互作用用研究，以確確保產(chǎn)品的安安全有效一、處方研究究的一般原則則服用制劑作為為直接用于眼眼部發(fā)揮治療療作用的無菌菌制劑，它的的安全性一直直為人們所關(guān)關(guān)注。目前，，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)使使用的眼用制制劑大多數(shù)為為多劑量包裝裝，制劑一旦旦開封后，容容易在使用和和保存過程中中被淚液及空空氣中的微生生物污染，從從而產(chǎn)生安全全性隱患。為為了防止服用用制劑在使用用中被微生物物污染，大部部分服用制劑劑（包括抗生生素類）中都都添加了抑菌菌劑。常用的的抑菌劑在超超過一定濃度度時(shí)，對(duì)眼組組織細(xì)胞都具具有一定的損損害作用。隨隨著臨床用眼眼用制劑的不不斷增加，其其所含抑菌劑劑對(duì)眼表功能能的損害，也也逐漸引起眼眼科臨床和藥藥物研發(fā)人員員的重視。因因此，抑菌劑劑的正確選擇擇和合理使用用是保證眼用用制劑安全性性的關(guān)鍵問題題。一、處方研究究的一般原則則3．輔料的來源要要規(guī)范我國(guó)對(duì)藥用輔輔料實(shí)行注冊(cè)冊(cè)審批管理。。下面將2005年SFDA出臺(tái)的“藥用用輔料管理辦辦法”（試行行）（征求意意見稿）以及及藥審中心對(duì)對(duì)于藥用輔料料的相關(guān)審評(píng)評(píng)要求綜述如如下：(1)要提供所用輔輔料的合法來來源原則上制劑中中所使用的輔輔料應(yīng)為國(guó)家家有關(guān)主管部部門（國(guó)家食食品藥品監(jiān)督督管理部門以以及原衛(wèi)生行行政部門）批批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)進(jìn)口的藥用輔輔料。一、處方研究究的一般原則則國(guó)產(chǎn)輔料：提提供批準(zhǔn)生產(chǎn)產(chǎn)的證明文件件、執(zhí)行的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生生產(chǎn)單位的出出廠檢驗(yàn)報(bào)告告書或申報(bào)單單位自檢報(bào)告告。進(jìn)口輔料：提提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)冊(cè)證》、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、、口岸藥檢所所檢驗(yàn)報(bào)告書書或生產(chǎn)單位位自檢報(bào)告。。藥物制劑中使使用未經(jīng)國(guó)家家有關(guān)主管部部門批準(zhǔn)生產(chǎn)產(chǎn)或進(jìn)口的輔輔料，除下述述的幾種特殊殊情況外，均均應(yīng)按新輔料料申報(bào)注冊(cè)，，獲得批準(zhǔn)后后方可使用。。一、處方研究究的一般原則則①申報(bào)單位使使用國(guó)外公司司生產(chǎn)，并且且已經(jīng)在國(guó)外外上市藥品中中使用，但尚尚未按藥用輔輔料正式批準(zhǔn)準(zhǔn)進(jìn)口的輔料料，若僅供自自己申報(bào)的制制劑品種使用用，在申請(qǐng)；；臨床研究時(shí)時(shí)可暫不要求求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)冊(cè)證》及口岸藥檢所所檢驗(yàn)報(bào)告，，但申報(bào)單位位須提供該輔輔料的國(guó)外藥藥用依據(jù)、質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原原生產(chǎn)廠家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)外藥藥典標(biāo)準(zhǔn)）及及申報(bào)單位的的自檢報(bào)告。。臨床研究完完成后，若該該制劑品種獲獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所所用輔料需獲獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口后，，方可用于制制劑產(chǎn)品的生生產(chǎn)。一、處方研究究的一般原則則②對(duì)于制劑中中常用、已收收載于國(guó)外藥藥典，但國(guó)內(nèi)內(nèi)尚未批準(zhǔn)的的國(guó)產(chǎn)輔料，，藥物制劑中中若需使用，，申報(bào)單位可可參照國(guó)外藥藥典標(biāo)準(zhǔn)制訂訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，并在充分分考慮安全性性問題的前提提下，可用于于；臨床前研研究及臨床樣樣品的制備。。臨床研究完完成后，若該該制劑品種獲獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所所用輔料亦需需獲得SFDA生產(chǎn)批件件，方可在制制劑生產(chǎn)中使使用。一、、處處方方研研究究的的一一般般原原則則③一一些些輔輔料料已已在在上上市市制制劑劑中中使使用用，，但但在在現(xiàn)現(xiàn)行行各各國(guó)國(guó)藥藥典典和和國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)藥藥用用標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中中均均未未收收載載，，國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)也也無無正正式式批批準(zhǔn)準(zhǔn)的的藥藥用用規(guī)規(guī)格格產(chǎn)產(chǎn)品品。。藥藥物物制制劑劑中中若若使使用用這這類類輔輔料料，，應(yīng)應(yīng)提提供供上上市市產(chǎn)產(chǎn)品品中中已已有有使使用用的的依依據(jù)據(jù)，，在在制制訂訂嚴(yán)嚴(yán)格格的的內(nèi)內(nèi)控控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)后后可可用用于于臨臨床床前前研研究究及及臨臨床床樣樣品品的的制制備備。。但但在在制制劑劑被被批批準(zhǔn)準(zhǔn)生生產(chǎn)產(chǎn)前前所所用用輔輔料料應(yīng)應(yīng)獲獲得得注注冊(cè)冊(cè)批批準(zhǔn)準(zhǔn)。。④口口服服制制劑劑使使用用的的著著色色劑劑、、矯矯味味劑劑，，若若目目前前國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)尚尚無無藥藥用用規(guī)規(guī)格格產(chǎn)產(chǎn)品品，，可可使使用用符符合合國(guó)國(guó)家家食食品品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)要要求求的的食食品品添添加加劑劑。。外外用用制制劑劑中中使使用用的的輔輔料料，，若若暫暫無無藥藥用用規(guī)規(guī)格格產(chǎn)產(chǎn)品品，，在在充充分分考考慮慮安安全全性性的的前前提提下下，，可可使使用用符符合合國(guó)國(guó)家家化化妝妝品品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)要要求求的的輔輔料料。。一、、處處方方研研究究的的一一般般原原則則⑤已已被被批批準(zhǔn)準(zhǔn)生生產(chǎn)產(chǎn)，，但但未未明明確確其其適適用用的的具具體體給給藥藥途途徑徑的的輔輔料料，，如如應(yīng)應(yīng)用用于于注注射射劑劑、、滴滴眼眼劑劑、、體體內(nèi)內(nèi)植植人人等等制制劑劑，，申申報(bào)報(bào)單單位位應(yīng)應(yīng)提提供供此此種種輔輔料料可可用用于于注注射射等等給給藥藥途途徑徑的的依依據(jù)據(jù)，，并并建建議議在在充充分分考考慮慮安安全全性性的的前前提提下下制制訂訂其其內(nèi)內(nèi)控控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，必必要要時(shí)時(shí)需需做做進(jìn)進(jìn)一一步步精精制制處處理理。。一、、處處方方研研究究的的一一般般原原則則（2）對(duì)對(duì)一一些些輔輔料料品品種種尚尚需需制制訂訂內(nèi)內(nèi)控控的的質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)對(duì)原原有有地地方方標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的輔輔料料品品種種，，建建議議參參照照現(xiàn)現(xiàn)行行版版的的國(guó)國(guó)外外藥藥典典標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和和生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的實(shí)實(shí)際際情情況況，，增增加加切切實(shí)實(shí)可可行行的的內(nèi)內(nèi)控控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。。如如一一些些脂脂質(zhì)質(zhì)體體、、乳乳劑劑等等的的研研制制中中通通常常會(huì)會(huì)使使用用到到較較特特殊殊的的輔輔料料，，例例如如天天然然卵卵磷磷脂脂、、合合成成卵卵磷磷脂脂等等。。對(duì)對(duì)于于卵卵磷磷脂脂，，國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)于于1977年批批準(zhǔn)準(zhǔn)了了地地方方標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，其其中中僅僅對(duì)對(duì)酸酸值值、、皂皂化化值值、、碘碘值值、、水水分分、、含含氮氮量量及及含含磷磷量量進(jìn)進(jìn)行行了了控控制制，，但但經(jīng)經(jīng)過過20多年年的的研研究究，，國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)外外對(duì)對(duì)磷磷脂脂的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制都都有有了了一一定定的的認(rèn)認(rèn)識(shí)識(shí)，，尤尤其其是是進(jìn)進(jìn)口口輔輔料料的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制有有了了明明顯顯提提高高，，例例如如增增訂訂了了溶溶血血性性磷磷脂脂酸酸膽膽堿堿及及磷磷脂脂酸酸乙乙醇醇胺胺等等檢檢查查項(xiàng)項(xiàng)目目。。見見表表1：表1蛋黃黃卵卵磷磷脂脂質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的比比較較檢測(cè)項(xiàng)目口服國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)地方注射用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口注射用標(biāo)準(zhǔn)性狀黃色至棕褐色黏稠育狀物類白色或淡黃色黃色塊狀物酸值不大于20不大于4.07～10碘值40～6060～7065～73氮1.2％～2.0％1.70％～1.95％1.75％～1.95％磷不少于2.6％3.5％～4.1％3.5％～4.1％過氧化物無無有溶血性磷脂酸膽堿無無不得過3.5％重金屬無無不得過50ppm細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o無不得過6EU／g磷脂酸膽堿無無72.0％～85.0％磷脂酸乙醇胺無無5.0％～10.0％一、、處處方方研研究究的的一一般般原原則則由于于輔輔料料的的質(zhì)質(zhì)量量影影響響到到最最終終產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量，，故故提提請(qǐng)請(qǐng)申申報(bào)報(bào)單單位位關(guān)關(guān)注注所所用用輔輔料料的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制，，建建議議在在地地方方標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上，，根根據(jù)據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品品控控制制的的需需要要，，建建立立切切實(shí)實(shí)可可行行的的內(nèi)內(nèi)控控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。。對(duì)已已收收入入國(guó)國(guó)外外藥藥典典的的輔輔料料，，內(nèi)內(nèi)控控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)可可參參照照國(guó)國(guó)外外藥藥典典標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)制制訂訂，，但但應(yīng)應(yīng)對(duì)對(duì)不不同同生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝可可能能引引入入的的雜雜質(zhì)質(zhì)進(jìn)進(jìn)行行分分析析，，必必要要時(shí)時(shí)增增加加檢檢查查項(xiàng)項(xiàng)目目。。對(duì)國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)外外藥藥典典均均未未收收載載，，但但在在上上市市制制劑劑中中已已使使用用的的輔輔料料，，制制訂訂內(nèi)內(nèi)控控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)應(yīng)有有詳詳細(xì)細(xì)的的制制訂訂的的依依據(jù)據(jù)，，應(yīng)應(yīng)對(duì)對(duì)輔輔料料生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程中中可可能能引引入入的的雜雜質(zhì)質(zhì)進(jìn)進(jìn)行行分分析析，，對(duì)對(duì)有有害害有有毒毒雜雜質(zhì)質(zhì)應(yīng)應(yīng)制制訂訂嚴(yán)嚴(yán)格格的的控控制制方方法法。。一、處方方研究的的一般原原則對(duì)已批準(zhǔn)準(zhǔn)生產(chǎn)，，但未明明確其適適用的具具體給藥藥途徑的的輔料，，若用于于注射劑劑、滴眼眼劑、體體內(nèi)植入入劑等制制劑的，，應(yīng)在內(nèi)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中增加加檢查項(xiàng)項(xiàng)目或提提高相關(guān)關(guān)的限度度要求。。對(duì)這些些劑型所所用輔料料制訂的的內(nèi)控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，建建議經(jīng)省省級(jí)藥檢檢所復(fù)核核。一、處方方研究的的一般原原則(3)對(duì)對(duì)一些些特殊情情況，需需考慮在在制劑質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中對(duì)輔輔料做相相應(yīng)要求求。例如如靜脈輸輸液劑中中將氯化化鈉或葡葡萄糖等等作為等等滲調(diào)節(jié)節(jié)劑，質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)規(guī)定其含含量及鑒鑒別。一、處方方研究的的一般原原則4.輔料的用用量要合合理應(yīng)了解輔輔料用于于已上市市產(chǎn)品的的給藥途途徑及在在各種給給藥途徑徑下的合合理用量量范圍。。對(duì)某些些不常用用的輔料料，或輔輔料用量量過大，，超出常常規(guī)用量量且無文文獻(xiàn)支持持的，需需進(jìn)行必必要的藥藥理毒理理試驗(yàn)，，以驗(yàn)證證這些輔輔料在所所選用量量下的安安全性。。對(duì)于改改變給藥藥途徑的的輔料，，應(yīng)充分分證明所所用途徑徑及用量量下的安安全性。。一、處方方研究的的一般原原則制劑中輔輔料一般般不應(yīng)顯顯示藥理理活性，，對(duì)具有有一定藥藥理活性性的輔料料，如：：抗氧劑劑L-半半胱氨酸酸（參與與細(xì)胞的的還原過過程和肝肝臟內(nèi)磷磷脂的代代謝）；；穩(wěn)定劑劑枸櫞酸酸（具有有抗凝血血作用））應(yīng)明確確其不顯顯示藥理理活性的的量，其其用量應(yīng)應(yīng)控制在在該量之之下。一、處方方研究的的一般原原則又如：在在靜脈注注射劑中中常使用用的金屬屬離子絡(luò)絡(luò)合劑依依地酸二二鈉（DisodiumEdetate，又名乙乙二胺四四醋酸二二鈉鹽））及依地地酸二鈉鈉鈣（CalciumDisodiumEdetate，又名乙乙二胺四四醋酸鈣鈣二鈉鹽鹽）。因因有關(guān)于于依地酸酸二鈉可可與鈣離離子結(jié)合合生成可可溶的絡(luò)絡(luò)合物引引起鈣離離子減少少的報(bào)道道，因此此，靜脈脈制劑中中使用依依地酸二二鈉有可可能會(huì)導(dǎo)導(dǎo)致血鈣鈣的下降降。故需需密切關(guān)關(guān)注和嚴(yán)嚴(yán)格控制制靜脈給給藥制劑劑中依地地酸二鈉鈉的用量量。一、處方方研究的的一般原原則從FDA輔料數(shù)據(jù)據(jù)庫(kù)得知知：有27個(gè)靜脈注注射小針針中EDTA－2Na的參考用用最為0.005％～0.2％，2個(gè)靜脈注注射小針針中EDTA－2Na（無水物物）參考考用量為為0.01％～0.5％，20個(gè)靜脈輸輸注用產(chǎn)產(chǎn)品中EDTA-2Na參考用量量為0.00368％～1.0％。建議議：靜脈脈給藥制制劑，尤尤其是輸輸液產(chǎn)品品中如使使用金屬屬離子螯螯合劑，，首選依依地酸二二鈉鈣。。如必須須使用依依地酸二二鈉，需需充分考考慮給藥藥后依地地酸二鈉鈉引起血血鈣下降降的程度度及其可可能引發(fā)發(fā)的臨床床方面的的問題；；對(duì)依地地酸二鈉鈉單次絕絕對(duì)用量量的合理理性，藥藥品適應(yīng)應(yīng)證及其其給藥頻頻率和使使用時(shí)間間等進(jìn)行行充分的的考慮和和分析，，必要時(shí)時(shí)可能還還需要提提供相應(yīng)應(yīng)的研究究資料加加以證明明。一、處處方研研究的的一般般原則則再如：：皮膚膚局部部外用用制劑劑處方方中隨隨意加加入樟樟腦、、冰片片等成成分，，這些些成分分本身身具有有一定定的藥藥理活活性，，會(huì)引引起藥藥品療療效發(fā)發(fā)生改改變。。如某某單位位按化化學(xué)藥藥品注注冊(cè)分分類的的第6類申報(bào)報(bào)的一一軟膏膏劑治治療真真菌感感染，，研發(fā)發(fā)者在在處方方中加加入了了占處處方總總量2％的樟樟腦。。經(jīng)檢檢索發(fā)發(fā)現(xiàn)，，樟腦腦醑為為2％～10％的樟樟腦乙乙醇溶溶液在在臨床床上用用于騷騷癢性性皮膚膚病，，神經(jīng)經(jīng)痛等等的治治療。。由于于該軟軟膏處處方中中樟腦腦的用用量已已經(jīng)達(dá)達(dá)到藥藥用濃濃度，，故藥藥理作作用就就發(fā)生生了變變化。。一、處處方研研究的的一般般原則則（三））處方方的研研究考考察要要全面面對(duì)處方方的研研究與與考察察是在在處方方設(shè)計(jì)計(jì)的基基礎(chǔ)上上，針針對(duì)前前期工工作確確定的的影響響制劑劑性能能的關(guān)關(guān)鍵因因素，，采用用各種種實(shí)驗(yàn)驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)，做做進(jìn)一一步優(yōu)優(yōu)化。?？疾煸u(píng)評(píng)價(jià)指指標(biāo)包包括：：制劑劑基本本性能能評(píng)價(jià)價(jià)、穩(wěn)穩(wěn)定性性評(píng)價(jià)價(jià)以及及適當(dāng)當(dāng)?shù)膭?dòng)動(dòng)物體體內(nèi)實(shí)實(shí)驗(yàn)。。如：粒粒徑及及粒徑徑分布布是脂脂質(zhì)體體制劑劑處方方篩選選的重重要指指標(biāo)。。釋放放度是是口服服緩控控釋制制劑性性能的的關(guān)鍵鍵指標(biāo)