EDMFCEFDA認(rèn)證及GM基礎(chǔ)知識

CEP、EDMF、FDA認(rèn)證及GMP知識培訓(xùn)2007年11月10日一、術(shù)語：1、CEP（或COS）認(rèn)證：歐洲藥典適應(yīng)性證書（certificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia），由歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會（EDQM）進(jìn)行認(rèn)證。

2、EDMF：歐盟藥品主文件（EuropeanDrugMasterFile），由歐盟的藥品注冊當(dāng)局進(jìn)行審查。3、DMF：美國藥物主文件檔案（DrugmasterFile），由美國FDA進(jìn)行認(rèn)證。二、CEP認(rèn)證和EDMF的區(qū)別是評審方式上的不同；針對的情況不同；適用的范圍不同；所要求提供的資料不同；申請的結(jié)果不同；EDMF是由單個國家的機構(gòu)評審的，是作為制劑上市許可申請文件的一部分而與整個制劑的上市許可的申請文件一起進(jìn)行評審的。無論原料藥物用于哪個制劑的生產(chǎn)，也無論該EDMF是否已進(jìn)行過登記，都要進(jìn)行重新評審，因而對我們這些原料藥的生產(chǎn)廠家來說是多次申請登記，要花費更多的時間和精力。而COS申請文件是由有關(guān)當(dāng)局組成的專家委員會集中評審的，評審結(jié)果將決定是否發(fā)給COS證書。一個原料藥一旦取得COS證書，就可以用于歐洲藥典委員會的三十一個成員國內(nèi)的所有制劑生產(chǎn)廠家的制劑生產(chǎn)。

評審方式上的不同EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許可申請（MAA）不可分離，必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶申請；而COS證書則是直接將證書頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家，因此可由原料藥生產(chǎn)廠家獨立申請,并不需要現(xiàn)成的中間商和終端用戶，因而生產(chǎn)廠家在申請過程中更加主動。針對的情況不同適用的范圍不同EDMF程序適用于所有的原料藥品，EDMF的使用范圍：

1.新原料藥

2.已知的但歐洲藥典或其成員國藥典沒有收載的原料藥

3.歐洲藥典或成員國藥典已收載的原料藥

只要是原料藥，無論是否已收載入歐洲藥典，都可以通過EDMF文件的方式進(jìn)入歐洲市場，而COS證書只能處理歐洲藥典已收載的物質(zhì)，當(dāng)然不僅是原料藥，也包括生產(chǎn)制劑所用的輔料，我國的藥用輔料也可以申請COS證書。所要求提供的資料不同EDMF文件必須包括藥物的穩(wěn)定性研究資料，而COS證書的申請文件并不強求這些資料申請的結(jié)果不同申請COS證書的結(jié)果是直接頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家一個證書，只要將這個證書的復(fù)印件提供給歐洲方面的中間商或終端用戶，對方就可以購買我們的原料藥，而EDMF文件登記的結(jié)果是只告訴制劑生產(chǎn)廠家一個EDMF文件的登記號，歐洲評審機構(gòu)不會將這個登記號告訴原料藥的生產(chǎn)廠家，原料藥的生產(chǎn)廠家只能從負(fù)責(zé)申請登記的歐洲藥品制劑的生產(chǎn)廠家那兒查詢這個登記號三、DMF和EDMF的區(qū)別原料藥生產(chǎn)廠家和申請人是兩個概念保密問題遞交程序原料藥生產(chǎn)廠家和申請人是兩個概念USDMF可以直接遞交，但是要通過你指定的美國代理交給FDA而不是生產(chǎn)廠家直接給FDA。DMF可以單獨遞交，但如果沒有客戶提出申請，F(xiàn)DA不會進(jìn)行審查。保密問題在美國的整整個DMF文件均被視視為機密保保存.該產(chǎn)品的部部分DMF摘要資料也也許會提供供給客戶，，此部分分的DMF資料稱為““技術(shù)資料料檔”.在歐盟之EDMF及加拿大的的DMF,分為公開及及保密管制制兩個部分分.遞交程序根據(jù)歐洲藥藥物管理檔檔案程序的的要求，EDMF只能在遞交交制劑藥品品上市許可可證申請時時遞交，并并且只有歐歐洲的制劑劑生產(chǎn)廠家家及其授權(quán)權(quán)的代表（（如，進(jìn)口口商）才能能遞交EDMF。

遞交的的EDMF應(yīng)包括兩個個部分：--EDMF的申請人部部分（即公公開部分））；--原料藥生產(chǎn)產(chǎn)廠家（ASM）的限制部部分（即保保密部分））GMP知識GMP是英文單詞詞GoodManufacturingPractices的縮寫(藥品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范)，它最初是是由美國坦坦普爾大學(xué)學(xué)6名教授編寫寫制訂，20世紀(jì)60-70年代的歐美美發(fā)達(dá)國家家以法令形形式加以頒頒布，要求求制藥企業(yè)業(yè)廣泛采用用。世界上上第一個GMP1962年在美國誕誕生。中國國自1988年正式推廣廣GMP標(biāo)準(zhǔn)以來，，先后于1992年和1998年進(jìn)行了兩兩次修訂。。GMP內(nèi)容GMP要求在機構(gòu)構(gòu)、人員、、廠房、設(shè)設(shè)施設(shè)備、、衛(wèi)生、驗驗證、文件件、生產(chǎn)管管理、質(zhì)量量管理、產(chǎn)產(chǎn)品銷售與與回收、投投訴與不良良反應(yīng)報告告、自檢等等方面都必必須制訂系系統(tǒng)的、規(guī)規(guī)范化的規(guī)規(guī)程，通過過執(zhí)行這一一系列的規(guī)規(guī)程，藉以以達(dá)到一個個共同的目目的：共同的目的的防止不同藥藥物或其成成份之間發(fā)發(fā)生混雜；；防止由其它它藥物或其其它物質(zhì)帶帶來的交叉叉污染；防止差錯與與計量傳遞遞和信息傳傳遞失真；；防止遺漏任任何生產(chǎn)和和檢驗步驟驟的事故發(fā)發(fā)生；防止任意操操作及不執(zhí)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與與低限投料料等違章違違法事故發(fā)發(fā)生；制訂和實施施GMP的主要目的的保護(hù)消費者者的利益，，保證人們們用藥安全全有效；保護(hù)藥品生生產(chǎn)企業(yè)，，使企業(yè)有有法可依、、有章可循循；驗證：“驗證””是質(zhì)量管管理朝著““治本”方方向發(fā)展的的必要條件件，是GMP發(fā)展史上新新的里程碑碑。驗證的由來來1962年10月10日美國首版版的GMP批準(zhǔn)以前，，F(xiàn)DA(藥品和食品品管理局)對藥品生產(chǎn)產(chǎn)和管理尚尚處在“治治表”的階階段，他們們把注意力力集中在藥藥品的抽樣樣檢驗上。。當(dāng)時，樣樣品檢驗的的結(jié)果是判判別藥品質(zhì)質(zhì)量的唯一一法定依據(jù)據(jù)。樣品按按USP(美國藥典)和處方集的的要求檢驗驗合格，即即判合格格；反之，，則判為不不合格。但但FDA的官員在他他們的管理理實踐中發(fā)發(fā)現(xiàn)，被抽抽檢樣品的的結(jié)果并不不都能真實實地反映市市場上藥品品實際的質(zhì)質(zhì)量狀況，，被抽檢樣樣品的結(jié)果果合格，其其同批藥品品的質(zhì)量在在事實上可可能不符合合標(biāo)準(zhǔn)。這這些不符合合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的藥品有有可能通過過檢查出廠廠，危及大大眾的健康康而不受制制裁。驗證的由來來這種狀況持持續(xù)了數(shù)年年，F(xiàn)DA為此大傷腦腦筋。在此此期間，他他們對一系系列嚴(yán)重的的藥品投訴訴事件進(jìn)行行了詳細(xì)的的調(diào)查。在在那些事件件中，有的的用戶受到到傷害，有有的死亡。。調(diào)查結(jié)果果表明，多多數(shù)事故是是由于藥品品生產(chǎn)中的的交叉污染染所致，并并且往往與與青霉素及及己烯雌酚酚類藥物的的污染有關(guān)關(guān)。一系列列臨床事故故的發(fā)生成成了修訂法法規(guī)的強大大推動力。。于是，1962年美國國會會認(rèn)真地聽聽取了FDA的報告并采采納了他們們的建議，，將GMP立法。從此此，如果制制藥工廠所所采用的生生產(chǎn)工藝達(dá)達(dá)不到規(guī)定定的要求，，不管樣品品抽檢是否否合格，F(xiàn)DA有權(quán)將這樣樣的工藝生生產(chǎn)出來的的藥品視作作偽劣藥品品而不予認(rèn)認(rèn)可。GMP的公布從這這個意義上上來說，是是藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管理理中“質(zhì)量量保證”概概念的新的的起點。驗證的由來來在60年代末70年代初，，F(xiàn)DA的官員曾曾把他們們的注意意力放在在“藥品品質(zhì)量保保證計劃劃”(DrugProductQualityAssuranceProgram)上。他們們制定了了一個龐龐大的抽抽樣計劃劃，企圖圖通過擴擴大抽樣樣檢查的的辦法來來實現(xiàn)保保證藥品品質(zhì)量的的目標(biāo)。。在推行行這個計計劃的過過程中，，F(xiàn)DA的官員們們再次碰碰到了樣樣品是否否具備代代表性的的問題以以及如何何評價樣樣品抽檢檢結(jié)果的的問題。。他們認(rèn)認(rèn)識到：：一方面面，工廠廠中產(chǎn)品品存在與與其它藥藥物交叉叉污染的的可能，，這種污污染靠樣樣品的規(guī)規(guī)格檢查查通常不不易發(fā)現(xiàn)現(xiàn)問題；；另一方方面，對對樣品的的無菌檢檢查并不不能保證證同批的的產(chǎn)品都都是無菌菌的，甚甚至不能能保證這這個樣品品的本身身就一定定是無菌菌的。驗證的由由來在深入的的調(diào)查中中并沒有有查出抽抽樣和檢檢驗方法法方面的的問題、、出廠批批號的產(chǎn)產(chǎn)品、其其相應(yīng)的的原料、、半成品品及成品品均經(jīng)過過抽樣檢檢驗且檢檢驗結(jié)果果符合標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，但但他們查查不到所所采用的的工藝能能始終如如一地生生產(chǎn)出符符合規(guī)定定質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品品的證據(jù)據(jù)，即投投入商業(yè)業(yè)性生產(chǎn)產(chǎn)的工藝藝沒有經(jīng)經(jīng)過驗證證，問題題還是在在工藝上上，而不不是在檢檢驗上。。FDA的一位高高級官員員在回顧顧了這一一歷史過過程后感感慨地說說：“我我們這些些藥政管管理的官官員，經(jīng)經(jīng)歷了許許多年的的經(jīng)驗和和教訓(xùn)之之后終于于明白，，我們在在制訂法法規(guī)過程程中并沒沒真正研研究過工工藝過程程的本身身，……我們以往往的立足足點是在在質(zhì)量檢檢驗上，，而不是是在質(zhì)量量保證上上”。他他從歷史史的回顧顧中得出出的結(jié)論論是：““工藝驗驗證應(yīng)當(dāng)當(dāng)是我們們的立足足點”。。GMP中驗證概概念的引引入，標(biāo)標(biāo)志著質(zhì)質(zhì)量管理理“質(zhì)量量保證””概念的的成熟。。工藝驗驗證是GMP發(fā)展史上上新的里里程碑。。驗證定義義為某一特特定的工工藝、方方法或系系統(tǒng)能夠夠持續(xù)地地產(chǎn)生符符合既定定接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)結(jié)果提供供充分保保證的文文件程序序。（（ICHQ7A）Adocumentedprogramthatprovidesahighdegreeofassurancethataspecificprocess,method,orsystemwillconsistentlyproducearesultmeetingpre-determinedacceptancecriteria.驗證內(nèi)容容驗證方針針驗證文件件確認(rèn)工藝驗證證的方法法工藝驗證證的程序序驗證系統(tǒng)統(tǒng)的定期期評價清洗驗證證分析方法法的驗證證驗證方針針公司的總總體驗證證原則、、目的和和方法，，包括生生產(chǎn)工藝藝、清潔潔規(guī)程、、分析方方法、過過程控制制測試規(guī)規(guī)程以及及計算機機系統(tǒng)的的驗證和和負(fù)責(zé)設(shè)設(shè)計、審審核、批批準(zhǔn)和為為各個驗驗證階段段提供證證明文件件的人員員都應(yīng)當(dāng)當(dāng)明文規(guī)規(guī)定。關(guān)鍵的工工藝參數(shù)數(shù)/屬性通常常應(yīng)當(dāng)在在開發(fā)階階段或從從以往的的數(shù)據(jù)中中加以確確定，并并應(yīng)當(dāng)規(guī)規(guī)定工藝藝可重復(fù)復(fù)性操作作所必需需的范圍圍。驗證文件件應(yīng)當(dāng)有書書面的驗驗證方案案，闡明明如何進(jìn)進(jìn)行某個個工藝的的驗證。。驗證方方案應(yīng)當(dāng)當(dāng)由質(zhì)量量部門和和其他指指定的部部門審核核并批準(zhǔn)準(zhǔn)。驗證方案案應(yīng)當(dāng)明明確規(guī)定定驗證的的關(guān)鍵工工序和認(rèn)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，所要要進(jìn)行的的驗證類類型（回回顧性驗驗證、預(yù)預(yù)驗證、、同步驗驗證）和和工序運運轉(zhuǎn)的次次數(shù)。驗證文件件應(yīng)當(dāng)擬定定一份能能交叉引引用驗證證方案的的驗證報報告，概概括得到到的結(jié)果果，說明明發(fā)現(xiàn)的的任何偏偏差，并并作出必必要的結(jié)結(jié)論，包包括為整整改而必必須做的的變更。。任何對驗驗證方案案的偏離離都應(yīng)當(dāng)當(dāng)歸檔備備案，并并作適當(dāng)當(dāng)說明。。確認(rèn)在開始工工藝驗證證活動前前，應(yīng)當(dāng)當(dāng)完成適適當(dāng)?shù)年P(guān)關(guān)鍵設(shè)備備和輔助助系統(tǒng)的的確認(rèn)。。確認(rèn)一一般是通通過單獨獨或聯(lián)合合進(jìn)行以以下活動動來實行行的：設(shè)計確認(rèn)認(rèn)（DQ）：是對對提議的的設(shè)施、、設(shè)備或或系統(tǒng)適適用于預(yù)預(yù)期的目目的的一一種成文文的確認(rèn)認(rèn)；安裝確認(rèn)認(rèn)（IQ）：對安安裝好的的和調(diào)整整過的設(shè)設(shè)備或系系統(tǒng)符合合已批準(zhǔn)準(zhǔn)的設(shè)計計、制造造商建議議的和/或用戶的的要求的的成文的的確認(rèn)；；運行確認(rèn)認(rèn)（OQ）：對安安裝好的的和調(diào)整整過的設(shè)設(shè)備或系系統(tǒng)能在在整個預(yù)預(yù)期的操操作范圍圍內(nèi)按要要求運行行的成文文的確認(rèn)認(rèn)；性能確認(rèn)認(rèn)（PQ）：是對對設(shè)備或或其輔助助系統(tǒng)在在相互連連接后，，能根據(jù)據(jù)已獲準(zhǔn)準(zhǔn)工藝方方法和質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)有效的的、重現(xiàn)現(xiàn)的進(jìn)行行運轉(zhuǎn)的的成文的的確認(rèn)。。工藝驗證證的方法法工藝驗證證（ProcessValidation）是證明明在預(yù)定定的工藝藝參數(shù)范范圍內(nèi)運運行的工工藝能持持續(xù)有效效地生產(chǎn)產(chǎn)出符合合預(yù)定的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)質(zhì)量屬性性的中間間體或原原料藥的的證明文文件。工藝驗證證的方法法工藝驗證證方法有有三種：：首選的方方法是預(yù)預(yù)驗證。。所有原原料藥生生產(chǎn)工藝藝一般來來說都應(yīng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行行預(yù)驗證證。對原原料藥工工藝所作作的預(yù)驗驗證的結(jié)結(jié)果，必必須在用用該原料料藥制成成的制劑劑產(chǎn)品銷銷售前完完成。同步驗證證：有時時由于原原料藥生生產(chǎn)批號號有限，，原料藥藥批號不不是經(jīng)常常生產(chǎn)，，或原料料藥是用用驗證過過的，但但已變更更的工藝藝生產(chǎn)的的，無法法從連續(xù)續(xù)生產(chǎn)中中得到數(shù)數(shù)據(jù)，可可進(jìn)行同同步驗證證。同步步驗證完完成之前前，只要要對原料料藥批號號進(jìn)行了了充分的的監(jiān)控和和測試，，這些批批號可以以放行并并用于最最終制劑劑藥的商商業(yè)銷售售?；仡櫺则烌炞C：某某些工藝藝已確立立了很久久，而且且原料、、設(shè)備、、系統(tǒng)、、設(shè)施或或生產(chǎn)工工藝的變變化對原原料藥的的質(zhì)量沒沒有明顯顯的影響響，此時時就可以以例外地地進(jìn)行回回顧性驗驗證。工藝驗證的程程序驗證時生產(chǎn)工工藝的運行次次數(shù)，應(yīng)當(dāng)由由工藝的復(fù)雜雜性或要考慮慮的工藝變更更的大小來決決定。作為一一個指南，預(yù)預(yù)驗證和同步步驗證應(yīng)當(dāng)采采用三個連續(xù)續(xù)的、成功的的批號，但可可能在某些情情況下需要更更多的批號來來保證工藝的的一致性（例例如，復(fù)雜的的原料藥生產(chǎn)產(chǎn)工藝，或原原料藥工藝耗耗時很長）。?；仡櫺则炞C證一般應(yīng)當(dāng)審審查從10到30個連續(xù)批號得得到的數(shù)據(jù)來來評估工藝的的一致性，但但是，如果有有理由，審查查的批數(shù)可以以少些。驗證系統(tǒng)的定定期評價應(yīng)當(dāng)對系統(tǒng)和和工藝進(jìn)行周周期性的評價價，以確認(rèn)它它們?nèi)匀荒苡杏行У剡\作。。如果系統(tǒng)或或工藝并沒有有大的變動，，而質(zhì)量回顧顧證實系統(tǒng)和和工藝在穩(wěn)定定地生產(chǎn)著符符合其質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的物料，，通常就不必必驗證了。清洗驗證通常應(yīng)當(dāng)驗證證清洗程序。。一般來說，，清洗驗證應(yīng)應(yīng)當(dāng)針對那些些如果受到污污染或偶然帶帶入異物就會會對原料藥的的質(zhì)量帶來極極大危險的情情況或工序。。清洗程序的驗驗證應(yīng)當(dāng)反映映實際的設(shè)備備使用情況。。如果多個原原料藥或中間間體都在同一一設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)，而該設(shè)備備用同一個程程序清洗，那那么就要選擇擇代表性的中中間體或原料料藥來作清洗洗驗證。應(yīng)當(dāng)當(dāng)根據(jù)溶解性性，清洗難度度，以及依據(jù)據(jù)效價、毒性性和穩(wěn)定性計計算出來的殘殘留物的限量量來作選擇。。清洗驗證清洗驗證方案案應(yīng)當(dāng)描述要要清洗的設(shè)備備、程序、物物料、可接受受的清洗程度度、要監(jiān)測和和控制的參數(shù)數(shù)、以及分析析方法。方案案還應(yīng)當(dāng)指出出要得到的樣樣品的種類，，和如何取樣樣及標(biāo)記。取樣應(yīng)當(dāng)包括括擦拭法、沖沖洗法或可供供選擇的方法法（如直接萃萃取），如果果合適的話，，同時檢測不不溶性和可溶溶性的殘留物物。所用的取取樣方法應(yīng)當(dāng)當(dāng)能定量地檢檢測出清洗之之后留在設(shè)備備表面的殘留留物質(zhì)。當(dāng)與與產(chǎn)品接觸的的表面，由于于設(shè)備的設(shè)計計和/或工藝限制（（如，軟管的的內(nèi)表面，運運輸管道，反反應(yīng)釜的開口口很小或裝卸卸有毒物質(zhì)，，以及一些小小的復(fù)雜的設(shè)設(shè)備，如微粉粉粉碎機，流流化床式微粉粉機），很難難觸及時，擦擦拭取樣就無無法實施。分析方法的驗驗證分析方法應(yīng)當(dāng)當(dāng)進(jìn)行驗證，，除非采用的的方法列在相相關(guān)的藥典或或其它公認(rèn)的的參照標(biāo)準(zhǔn)中中。然而，所所有測試方法法的適應(yīng)性應(yīng)應(yīng)當(dāng)在實際使使用條件下加加以證實，并并歸檔備查。。方法驗證應(yīng)當(dāng)當(dāng)包括ICH分析方法驗證證指南中的特特征的考慮。。方法驗證進(jìn)進(jìn)行的程度應(yīng)應(yīng)當(dāng)反映分析析的目的和原原料藥生產(chǎn)工工藝的步驟。。分析方法的驗驗證在開始分析方方法驗證前，，應(yīng)當(dāng)考慮對對分析設(shè)備的的適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)認(rèn)。已驗證過的分分析方法的任任何修改都應(yīng)應(yīng)當(dāng)保存完整整的記錄。這這類記錄應(yīng)當(dāng)當(dāng)包括修改的的理由和合適適的數(shù)據(jù)，以以證實該修改改所產(chǎn)生的結(jié)結(jié)果和規(guī)定的的方法同樣準(zhǔn)準(zhǔn)確、可靠。。9、靜夜四四無鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黃葉樹樹，燈下白頭頭人。。21:57:1021:57:1021:5712/7/20229:57:10PM11、以我我獨沈沈久，，愧君君相見見頻。。。12月月-2221:57:1021:57Dec-2207-Dec-2212、故故人人江江海海別別，，幾幾度度隔隔山山川川。。。。21:57:1021:57:1021:57Wednesday,December7,202213、乍見翻翻疑夢，，相悲各各問年。。。12月-2212月-2221:57:1021:57:10December7,202214、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國國見青山。。。07十二二月20229:57:10下下午21:57:1012月-2215、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。十二月229:57下下午12月-2221:57December7,202216、行行動動出出成成果果，，工工作作出出財財富富。。。。2022/12/721:57:1021:57:1007December202217、做前，，能夠環(huán)環(huán)視四周周；做時時，你只只能或者者最好沿沿著以腳腳為起點點的射線線向前。。。9:57:11下午午9:57下午午21:57:1112月-229、沒沒有有失失敗敗，，只只有有暫暫時時停停止止成成功功?。?。。12月月-2212月月-22Wednesday,December7,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有結(jié)結(jié)果果，，但但是是不不努努力力卻卻什什么么改改變變也也沒沒有有。。。。21:57:1121:57:1121:5712/7/20229:57:11PM11、成成功功就就是是日日復(fù)復(fù)一一日日那那一一點點點點小小小小努努力力的的積積累累。。。。12月月-2221:57:1121:57Dec-2207-Dec-2212、世間成事事，不求其其絕對圓滿滿，留一份份不足，可可得無限完完美。。21:57:1121:57:1121:57Wednesday,December7,202213、不知香香積寺，，數(shù)里入入云峰。。。12月-2212月-2221:57:1121:57:11December7,202214、意志堅強強的人能把把世界放在在手中像泥泥塊一樣任任意揉捏。。07十二二月20229:57:11下下午21:57:1112月-2215、楚楚塞塞三三湘湘接接，，荊荊門門九九派派通通。。。。。十二二月月229:57下下午午12月月-2221:57December7,202216、少年十五二二十時，步行行奪得胡馬騎騎。。2022/12/721:57:1121:57:1107December202217、空山山新雨