2022年醫(yī)學(xué)專題-第三節(jié)-宿主的抗感染免疫

第三節(jié)宿主(sùzhǔ)的抗感染免疫

Anti-infectionofhost

病原(bìngyuán)微生物或其產(chǎn)物進入機體時,機體首當(dāng)其沖就面臨一個對病原微生物及其產(chǎn)物的識別。識別這些外來異物后，通過天然免疫（innateimmunity）機制和獲得性免疫(acquiredimmunity)機制清除進入外來異物。這個過程稱為機體的抗感染免疫。天然免疫也稱固有免疫（intrinsicimmunity）,獲得性免疫也稱適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）。第一頁，共三十六頁。（一）屏障(píngzhàng)結(jié)構(gòu)

皮膚與黏膜（1）阻擋和排除作用（2）分泌(fēnmì)多種抗菌物質(zhì):如乳酸、脂肪酸、溶菌酶等（3）正常菌群對外來菌的拮抗作用

一、固有(gùyǒu)免疫第二頁，共三十六頁。

2.血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）血腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)膜、腦毛細(xì)血管和星狀膠質(zhì)細(xì)胞等組成。通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層的緊密連接和吞飲作用，阻擋病原體及其毒性產(chǎn)物(chǎnwù)從血流進入腦組織或腦脊液，從而保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第三頁，共三十六頁。3.血胎屏障（blood-placentabarrier)由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成(zǔchénɡ)。此屏障可防止母體內(nèi)的病原微生物進入胎兒體內(nèi)，保護胎兒免受感染。第四頁，共三十六頁。1、模式識別受體（PRR）、病原相關(guān)分子模式（PAMP）2、吞噬和殺菌過程趨化識別(shíbié)和黏附吞入殺滅和消化3、依氧殺菌系統(tǒng)、非依氧殺菌系統(tǒng)4、吞噬作用的后果（二）吞噬細(xì)胞(tūnshìxìbāo)第五頁，共三十六頁。病原相關(guān)(xiāngguān)分子模式

（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）一類或一群特定微生物病原體共有的某些(mǒuxiē)分子結(jié)構(gòu)，高度保守、非特異性、可被非特異性免疫細(xì)胞所識別。是指病原體內(nèi)存在一些進化上非常保守的與致病性相關(guān)的組分常見有：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。

第六頁，共三十六頁。是指存在于集體血清、固有免疫細(xì)胞表面甚至細(xì)胞漿內(nèi)能夠直接識別病原體某些(mǒuxiē)共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。

典型(diǎnxíng)的模式識別受體：甘露(gānlù)糖受體清道夫受體Toll樣受體模式識別受體

（PatternrecognitionreceptorsPRRs）PRR與PAMP識別不是嚴(yán)格的一對一的“鎖-鑰”關(guān)系?；具m合+分子振動柔性結(jié)合第七頁，共三十六頁。MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（G＋）細(xì)菌脂蛋白LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細(xì)胞壁酵母多糖LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSVF蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNA*幾乎所有TLR均可單獨(dāndú)或共同識別多種結(jié)構(gòu)不同的配體第八頁，共三十六頁。趨化：吸引吞噬細(xì)胞穿過毛細(xì)血管壁，定向到達炎癥部位補體活化產(chǎn)物、細(xì)菌成分或代謝識別與黏附(niánfù)：吞噬細(xì)胞表面受體（PRR）識別病原表面分子（PAMP）吞噬細(xì)胞表面IgGFc受體、補體C3b受體調(diào)理作用吞入：吞噬細(xì)胞伸出偽足，吞入病原體形成吞噬體殺滅與消化：吞噬細(xì)胞內(nèi)的超氧陰離子（活性氧、活性氮）以及各種溶菌酶的作用殺滅并消細(xì)菌吞噬(tūnshì)和殺菌過程吞噬細(xì)胞(tūnshìxìbāo)對細(xì)菌的吞噬和消化過程示意圖第九頁，共三十六頁。殺傷(shāshāng)和消化氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用（氧化酶）

1.活性氧中介物

(reactiveoxygenintermediate,ROI);因吞噬作用而激發(fā)呼吸爆發(fā)成分包括：單線態(tài)氧1O2、H2O2

、

O2.OH.

2.活性氮中介物（reactivenitrogentermediates,RNI）作用系統(tǒng)：成分主要有一氧化氮，亞硝酸鹽，以及硝酸鹽等殺菌作用3、MPO(髓過氧化物酶)殺菌系統(tǒng)：MPO利用過氧化氫和氯離子產(chǎn)生次氯酸鹽,并形成具有氧化能力的自由基,構(gòu)成MPO–H2O2–鹵素系統(tǒng),在吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅微生物.非氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用：酸性PH，溶菌酶，防御素.（1）溶菌酶和殺菌性蛋白的作用，可對細(xì)菌發(fā)揮殺傷，消化或分解的作用。（2）酸性的作用，因糖酵解乳酸積累而導(dǎo)致ph下降。乳酸本身不僅具有殺菌抑菌作用(yìjūnzuòyònɡ)，同時也為各種水解酶提供了最適的作用條件。第十頁，共三十六頁。第十一頁，共三十六頁。吞噬作用的結(jié)果(jiēguǒ)：完全吞噬（殺滅）

不完全吞噬（不被殺死）組織損傷（溶酶體）

抗原提呈（啟動特異性免疫）第十二頁，共三十六頁。（三）體液因素(yīnsù)的作用補體（complement):經(jīng)典途徑，旁路途徑抗感染免疫機制(jīzhì)：溶解和殺傷作用：C56789膜攻復(fù)合物趨化作用:C3a,C5a調(diào)理作用：C3b,C4b第十三頁，共三十六頁。2.溶菌酶（lysozyme）:主要來源于吞噬細(xì)胞廣泛分布于血清(xuèqīng)、唾液、淚液、乳汁和黏膜分泌液中；抗感染機制：作用于G+肽聚糖，使細(xì)菌細(xì)胞壁裂解而溶菌;在特異性抗體參與下，也可破壞G-菌。

第十四頁，共三十六頁。3.抗微生物肽（antimicrobialpeptide）：一類(yīlèi)富含堿性氨基酸的小分子多肽，文獻中有抗菌肽，肽抗生素等。其殺菌機制是破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，使菌細(xì)胞溶解死亡。

其他：乙型溶素，組蛋白，吞噬細(xì)胞殺菌素等等。第十五頁，共三十六頁。第十六頁，共三十六頁。二、適應(yīng)性免疫(miǎnyì)（adaptiveimmunity）適應(yīng)性免疫也稱獲得性免疫，是機體在接觸病原之后或接受抗原刺激之后形成的免疫反應(yīng)，其作用具有高度特異性和記憶性。獲得性免疫包括(bāokuò)體液免疫及細(xì)胞免疫，分別由B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)。第十七頁，共三十六頁。（一）體液(tǐyè)免疫1.抑制(yìzhì)病原體黏附黏膜表面的分泌型IgA型抗體，可發(fā)揮阻斷細(xì)菌黏附(niánfù)以及阻斷病毒吸附敏感細(xì)胞的作用。第十八頁，共三十六頁。（一）體液(tǐyè)免疫2.調(diào)理吞噬(tūnshì)作用：抗體與補體可激活吞噬(tūnshì)細(xì)胞吞噬(tūnshì)功能。第十九頁，共三十六頁。（一）體液(tǐyè)免疫3.中和毒素毒性(dúxìnɡ)，故這類抗體也稱為“抗毒素”。阻斷外毒素與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合(jiéhé)；或封閉毒素的活性部分。第二十頁，共三十六頁。（一）體液(tǐyè)免疫4.抗體(kàngtǐ)和補體的聯(lián)合溶菌作用攻膜復(fù)合物第二十一頁，共三十六頁。（一）體液(tǐyè)免疫5.依賴(yīlài)抗體的細(xì)胞毒作用第二十二頁，共三十六頁。(二）細(xì)胞(xìbāo)免疫1.細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL)①通過分泌穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)直接殺傷靶細(xì)胞；②通過Fas/FasL途徑(tújìng)誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTL在殺傷靶細(xì)胞的過程中自身不受傷害，可連續(xù)殺傷多個靶細(xì)胞。第二十三頁，共三十六頁。(二）細(xì)胞(xìbāo)免疫2.Th1細(xì)胞的作用通過分泌的細(xì)胞因子增強細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫(miǎnyì)。例如，IFN-γ可活化巨噬細(xì)胞，增強對胞內(nèi)微生物的殺滅作用。同時，還可以加強固有免疫和特異性免疫。第二十四頁，共三十六頁。第二十五頁，共三十六頁。黏膜免疫系統(tǒng)是由分布于胃腸道、淚道、唾液分泌管、呼吸道、泌尿道和乳腺黏膜內(nèi)的淋巴組織組成的，占據(jù)了機體淋巴組織的大部分，是病原微生物侵入的主要門戶。粘膜是吸收、消化和交換營養(yǎng)物質(zhì)的場所,面積巨大,分布于人的胃腸道的面積有400平方米,200倍于皮膚(pífū)表面。（三）黏膜(niánmó)免疫第二十六頁，共三十六頁。粘膜免疫系統(tǒng)的淋巴器官有兩個基本特性:（1）接近抗原;（2）誘導(dǎo)和效應(yīng)位點的區(qū)域化

消化道相關(guān)淋巴組織(GALT)：由派伊爾結(jié)(PP)、腸系膜淋巴結(jié)(MLN)以及分散在粘膜固有層(LP)和腸上皮中的大量(dàliàng)淋巴細(xì)胞組成。1.黏膜(niánmó)免疫系統(tǒng)的解剖學(xué)性質(zhì)第二十七頁，共三十六頁。（1）LP中的T細(xì)胞

對抗原(kàngyuán)缺乏應(yīng)答,卻分泌大量效應(yīng)因子(如IL-4、IL-5),表現(xiàn)出一種提前進入分化的狀態(tài)。簡而言之,LP的T細(xì)胞一般無反應(yīng)性,只對通過異常途徑提呈的抗原(kàngyuán)感興趣。

（2）上皮間的T細(xì)胞

功能不明，推測IEL可分泌角質(zhì)化細(xì)胞生長因子(KGF),促進上皮細(xì)胞的生長和更新，維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。2.粘膜免疫系統(tǒng)(xìtǒng)中的特殊淋巴細(xì)胞第二十八頁，共三十六頁。黏膜致敏活化的淋巴細(xì)胞經(jīng)胸導(dǎo)管、血液又落戶于粘膜部位發(fā)揮作用,而外周組織中活化的淋巴細(xì)胞就不會進入粘膜。這種現(xiàn)象(xiànxiàng)的一個好處是在粘膜某一處致敏的淋巴細(xì)胞可以傳播到粘膜組織的各個部位3.粘膜(zhānmó)淋巴細(xì)胞的歸巢性第二十九頁，共三十六頁。4.粘膜作為胸腺外T細(xì)胞分化(fēnhuà)的場所

傳統(tǒng)上T、B淋巴細(xì)胞分別在胸腺和骨髓分化(fēnhuà)成熟。近30年來,不斷累積的證據(jù)表明,小腸可被視為另一類初級免疫器官。B細(xì)胞可以在PP中,T細(xì)胞可以在小腸上皮處完成分化(fēnhuà),并且粘膜可以提供淋巴細(xì)胞前體。第三十頁，共三十六頁。5.粘膜免疫系統(tǒng)的應(yīng)用

通過粘膜免疫途徑的免疫方法在生產(chǎn)實踐中已被廣泛應(yīng)用，有效預(yù)防一些畜禽傳染病的發(fā)生。

鼻粘膜給藥進行粘膜免疫簡便易行，藥物經(jīng)鼻粘膜部豐富的毛細(xì)血管吸收(xīshōu)后直接進入體循環(huán)，可免受胃腸道酶的破壞和肝臟對藥物的消除效應(yīng)，有利于提高生物利用度和血藥濃度。第三十一頁，共三十六頁。第三十二頁，共三十六頁。四、抗胞內(nèi)菌感染(gǎnrǎn)的免疫胞外菌：寄居在細(xì)胞外，如宿主(sùzhǔ)細(xì)胞表面、組織間隙、血液、淋巴液和組織液。兼性胞內(nèi)菌：主要(zhǔyào)在宿主細(xì)胞內(nèi)寄居，也可在宿主體外無活細(xì)胞的適宜環(huán)境下生長繁殖（結(jié)核分枝桿菌、傷寒沙門菌等）專性胞內(nèi)菌：必須在活細(xì)胞內(nèi)生長繁殖（立次克體、衣原體）胞內(nèi)菌第三十三頁，共三十六頁。固有免疫：1.巨噬細(xì)胞

2.中性粒細(xì)胞：感染(gǎnrǎn)早期有一定作用。（主要對抗胞外菌感染(gǎnrǎn)）活性氧中介(zhōngjiè)物（O2-、-OH、H2O2等）+活性氮中介物（NO）殺傷(shāshāng)胞內(nèi)菌直接殺傷靶細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，活化巨噬細(xì)胞，增強Mφ的吞噬殺菌和分泌功能3.NK細(xì)胞第三十四頁，共三十六頁。適應(yīng)性免疫：因特異性抗體不能進入(jìnrù)細(xì)胞中和胞內(nèi)菌，清除胞內(nèi)菌的保護性免疫應(yīng)答主要依賴于細(xì)胞免疫。細(xì)胞免疫抗體：ADCC(病菌被釋放后)Th1細(xì)胞(xìbāo)：IL-2、IFN-γ、TNF-aCTL細(xì)胞(