主要組織相容性抗原與基因復(fù)合體課件

主要組織相容性抗原及其基因復(fù)合體MajorHistocompatibilityAntigensandTheirGeneComplex主要組織相容性抗原MajorHistoc1掌握MHC的概念；掌握HLA復(fù)合體I、II類基因位點(diǎn);掌握HLA抗原的組織分布;掌握HLA-I、II類分子的結(jié)構(gòu)；熟悉MHC分子的功能；了解HLA的醫(yī)學(xué)意義（HLA與疾病的相關(guān)性、HLA與排斥反應(yīng)、HLA與法醫(yī)）。掌握MHC的概念；2小鼠MHC=H-2人MHC=HLAJeanDausset1916-NobelPrize1980JeanDausset1916-3組織相容性（移植）抗原[Histocompatibility(transplantation)antigens]:

兩個遺傳不同的個體之間進(jìn)行移植（grafted）時，存在于組織或細(xì)胞上的決定排斥反應(yīng)（rejection）的抗原。主要組織相容性抗原（Majorhistocompatibility(MHC)antigens）：能夠引起急性移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱為主要組織相容性抗原，在排斥反應(yīng)中是最重要的。一、定義（DEFINITIONS）:組織相容性（移植）抗原[Histocompatibilit4主要組織相容性復(fù)合體（MHCcomplex）：單一染色體上編碼MHC抗原的一組基因（

GroupofgenesonasinglechromosomeencodingtheMHCantigens）。人白細(xì)胞抗原HLA(humanleukocyteantigens)：人的MHC抗原（MHCantigensofman）首先上在白細(xì)胞表面檢測到(firstdetectedonleukocytes)。H-2抗原（H-2antigens）：小鼠的MHC抗原（

MHCantigensofmouse）。主要組織相容性復(fù)合體（MHCcomplex）：單一染色5在移植研究中，認(rèn)為MHC基因產(chǎn)物對移植排斥反應(yīng)責(zé)任重大。**異種移植：不同種屬之間的移植。二、歷史History在移植研究中，認(rèn)為MHC基因產(chǎn)物對移植排斥反應(yīng)責(zé)任重大。*6同種移植：同一種屬不同個體之間的移植。同系移植：同一種屬的不同個體具有相同的遺傳型（單卵雙生、同系繁殖的動物）。同種移植：同一種屬不同個體之間的移植。7

Typesofgraft

Typesofgraft8Figure2

LawsoftransplantationFigure2

Lawsoftransplantat92.在研究抗原免疫反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)MHC基因可控制免疫反應(yīng)，稱為免疫反應(yīng)基因(Ir)。2.在研究抗原免疫反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)MHC基因可控制免疫反應(yīng)，稱10FigureA.參與細(xì)胞毒T細(xì)胞與靶細(xì)胞相互作用的分子a:由于MHC分子不是可溶性的，而是表達(dá)在膜表面，T細(xì)胞必須和表達(dá)MHC分子的細(xì)胞結(jié)合。FigureA.參與細(xì)胞毒T細(xì)胞與靶細(xì)胞相互作用的分子11b.成熟的T細(xì)胞對外源性抗原反應(yīng)，而對自身蛋白無反應(yīng)?？乖R別的機(jī)制是基于MHC分子參與的選擇過程，這主要發(fā)生在胸腺。這是免疫反應(yīng)控制的另一個機(jī)制。FigureB參與T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞相互作用的分子。b.成熟的T細(xì)胞對外源性抗原反應(yīng)，而對自身蛋白無反應(yīng)。抗123.已經(jīng)確定抗原特異性T細(xì)胞識別與MHC基因產(chǎn)物非共價結(jié)合的蛋白質(zhì)抗原的片段。3.已經(jīng)確定抗原特異性T細(xì)胞識別與MHC基因產(chǎn)物非共價結(jié)合13StructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenza（流感病毒）HaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.Theinfluenzapeptideisingray.a.HelperT細(xì)胞識別和MHC-II基因產(chǎn)物結(jié)合的肽。Structureofacrystalstructu14StructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenb.CytolyticTcells識別與MHC-I基因產(chǎn)物結(jié)合的肽。StructureofA6-Tcellrecepto15COOHCOOHa1a2b1b2NH2NH2NH2a1a2a3NH2COOHCOOHb2MMHC分子胞外區(qū)的三維結(jié)構(gòu)MHC-I分子MHC-II分子4.MHC-I和MHC-II分子完整的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)X線晶體衍射技術(shù)確定。COOHCOOHa1a2b1b2NH2NH2NH2a1a2a16三、 MHC分子的基本結(jié)構(gòu)與組織分布MHC分子的基本結(jié)構(gòu)MHC-IMHC-IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位三、 MHC分子的基本結(jié)構(gòu)與組織分布MHC分子的基本結(jié)構(gòu)17MHC分子的基本結(jié)構(gòu)α

鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈?zhǔn)强扇苄缘摩?m，II類分子的β

鏈為跨膜蛋白。I和II類MHC分子均由一條α

和一條β

鏈非共價結(jié)合而成。從功能上可以將MHC分子分為（1）抗原肽結(jié)合單位，（2）Ig樣單位和跨膜單位和（3）胞內(nèi)區(qū)。MHC分子的基本結(jié)構(gòu)α鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈?zhǔn)?81、MHC-I類分子：鏈：MHC-I類基因編碼，43kDab鏈：b2m，非MHC-I類基因編碼,12kDa1、MHC-I類分子：鏈：MHC-I類基因編碼，43193.跨膜區(qū)：將MHC-I類分子固定于細(xì)胞膜上4.胞漿區(qū)：與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。1.肽結(jié)合區(qū)：1+2與抗原肽結(jié)合的部位，多態(tài)性區(qū)域（決定了肽類結(jié)合及細(xì)胞識別的特異性和親和力）2.免疫球蛋白樣區(qū)：3+2m,與免疫球蛋白的恒定區(qū)有同源性.3：

MHC-I類分子與CD8類分子結(jié)合的部位2m：維持的天然構(gòu)型及其分子表達(dá)3.跨膜區(qū)：將MHC-I類分子固定于細(xì)胞膜上1.肽結(jié)合20Figure2

MHC-1分子鏈不同部位氨基酸的大部分差異（

variability）主要見于1和2區(qū)域。最大的多態(tài)性發(fā)生在與肽結(jié)合的溝槽（groove）的外周（wall）和底部（floor）的氨基酸。Figure2

MHC-1分子鏈不同部位氨基酸的大部分21Peptide-bindingcleft1-domain2-domain3-domainb2-microglubulinNCNPeptide-bindingcleft1-doma22a.containstwonon-covalentlyassociatedpolypeptidechains,bothMHC-encodedandpolymorphic2.ClassIIMHCFigure3showsthestructureofclassIIMHC.(1)alphachain;34kDa(2)betachain;29kDaa.containstwonon-covalently23MHC-II類分子1.肽結(jié)合區(qū)：1+1與抗原肽結(jié)合的部位，多態(tài)性區(qū)域（決定了肽類結(jié)合及細(xì)胞識別的特異性和親和力）2.免疫球蛋白樣區(qū)：2+2

與免疫球蛋白的恒定區(qū)有同源性，MHC-II類分子的2與CD4類分子結(jié)合。

3.跨膜區(qū)：將MHC-II類分子固定于細(xì)胞膜上4.胞漿區(qū)：與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。MHC-II類分子24MHC-II的鏈最大的多態(tài)性見于

1區(qū)的氨基酸，這些氨基酸位于肽結(jié)合槽(groove)的周圍(wall)和底部(floor)。MHC-II的鏈最大的多態(tài)性見于1區(qū)的氨基酸，這25連接的肽（Boundpeptides）：黃色(yellow)肽結(jié)合槽（Peptide-bindingclefts）：紅色和蘭色(redandblue)MHC-II分子的X線結(jié)晶衍射顯示為異型二聚體。二聚體分子中的兩個肽結(jié)合槽相對。連接的肽（Boundpeptides）：黃色(yello26THANKYOUSUCCESS2022/12/1027可編輯THANKYOUSUCCESS2022/12/92Antigen-bindingcleftofdimericclassIImoleculeintopviewAntigen-bindingcleftofdimer28MHC分子的組織分布表1人MHC-I與MHC-II分子的組成與結(jié)構(gòu)MHC-IMHC-II肽鏈ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽結(jié)合單位a1/a2a1/b1CD4/CD8結(jié)合部位a3b2HLA編碼基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB組織分布所有有核細(xì)胞巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、B細(xì)胞和活化T細(xì)胞MHC分子的組織分布表1人MHC-I與MHC-I29

人MHC基因位于第六對染色體的短臂上，利用分子生物學(xué)的手段已經(jīng)測得了該區(qū)全部DNA序列。人MHC分為三個區(qū)。第I和II區(qū)內(nèi)的多態(tài)基因分別編碼HLA-I和HLA-II分子。第III區(qū)內(nèi)的基因僅有少數(shù)與免疫功能有關(guān)。四、人MHC基因的結(jié)構(gòu)人MHC基因位于第六對染色體的短臂上，利用分30人MHC基因的結(jié)構(gòu)RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH人MHC基因的結(jié)構(gòu)RINGDP31

對人群中不同亞型HLA-Ba鏈的氨基酸序列進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)它們的差異主要集中在N端的180個氨基酸殘基之內(nèi)，該區(qū)域恰好是組成MHC分子肽槽的部位。HLA多態(tài)性的特點(diǎn)對人群中不同亞型HLA-Ba鏈的氨基酸序列進(jìn)行比較32HLA基因第I區(qū)8個MHC-I

基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A和MIC-B，散布于一些非免疫相關(guān)基因之間。HLA-E、-G和

-F屬于非典型MHC基因，又稱MHC-Ib基因。HLA-A、B和C是經(jīng)典的I類MHC基因，又稱MHC-Ia基因。它們具有明顯的多態(tài)性，而且表達(dá)(編碼MHC-I的鏈)于幾乎所有有核細(xì)胞的表面。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHHLA基因第I區(qū)8個MHC-I基因，即HLA-A、-33HLA基因第II區(qū)共有9個免疫相關(guān)基因座，包括HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ和DR等5個基因家族，每個家族包括A和B兩類基因座，分別編碼HLA-II

和鏈。來自同一個HLA-D家族的MHC-II

和鏈組成膜表面MHC-II分子，不同家族的和鏈不能配對。ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AHLA基因第II區(qū)共有9個免疫相關(guān)基因座，包括HLA-DP34

DMA和DMB基因分別編碼一條a和b鏈，在MHC-II類分子在細(xì)胞內(nèi)的裝配過程中起重要的作用。

LMP-2

和LMP-7

編碼的多肽鏈?zhǔn)堑鞍酌阁w（proteasome）的組成部分。

TAP-1

和TAP-2編碼轉(zhuǎn)肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。

35主要組織相容性抗原與基因復(fù)合體課件36LMP-2，LMP-7LMP-2，LMP-737HLA基因第III區(qū)主要包括幾個與免疫功能相關(guān)的基因，如補(bǔ)體C4、C2和B因子以及TNF-a和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此區(qū)內(nèi)的其它基因（如類固醇脫羧酶和熱休克蛋白的基因）的總數(shù)超過MHC基因的總和。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHHLA基因第III區(qū)主要包括幾個與免疫功能相關(guān)的基因，如補(bǔ)38五、MHC分子的功能五、MHC分子的功能39內(nèi)源性抗原遞呈途徑外源性抗原遞呈途徑內(nèi)源性抗原遞呈途徑外源性抗原遞呈途徑40MHC-I類分子抗原呈遞途徑TAPMHC－I分子的合成短肽內(nèi)源性蛋白

細(xì)胞核CD8T細(xì)胞APCB7CD281234MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體運(yùn)輸至膜表面MHC－I，?2m和抗原肽的組裝MHC-I類分子抗原呈遞41內(nèi)源性抗原遞呈途徑

細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體裂解為小的肽段，通過TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在此具有一定基序的肽段與MHC-Ia和β2m結(jié)合并通過高爾基體被遞呈于細(xì)胞表面。CD8+T細(xì)胞通過其TCR和CD8分子識別MHC-I/抗原肽復(fù)合分子。內(nèi)源性抗原遞呈途徑42

細(xì)胞核CD4T細(xì)胞APCB7CD285MHC-II分子的合成a,b鏈和不變鏈的運(yùn)輸運(yùn)輸至膜表432溶酶體吞噬體CD4TCR抗原肽1MHC-II類分子抗原呈遞途徑細(xì)胞核CD4T細(xì)胞APCB7CD28543外源性遞呈途徑細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-IIa和b鏈與不變鏈?zhǔn)紫冉M裝。抗原遞呈細(xì)胞（APC）獲取外源性抗原之后形成吞噬體，隨后與溶酶體融合為吞噬溶酶體，溶酶體酶在此將外來抗原裂解為肽段。隨后吞噬溶酶體與含有MHC-II分子的內(nèi)體融合，具有適當(dāng)基序的肽段得以與MHC-II分子結(jié)合，并與之一起表達(dá)于細(xì)胞表面⑤。CD4+的T細(xì)胞通過其TCR和CD4分子識別MHC-II/抗原肽復(fù)合分子。外源性遞呈途徑44兩種抗原處理與遞呈途徑的比較II類MHC分子遞呈途徑I類MHC分子遞呈途徑抗原的主要來源吞噬的外來或自身抗原，在循環(huán)的膜表面自身抗原細(xì)胞內(nèi)合成的自身抗原或微生物抗原蛋白處理酶溶酶體中的溶酶體酶胞漿中的蛋白酶體抗原處理細(xì)胞專業(yè)APC所有的有核細(xì)胞MHC抗原肽結(jié)合部位吞噬溶酶體粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHC分子II類I類遞呈對象CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞兩種抗原處理與遞呈途徑的比較II類MHC分子遞呈途徑45HLA與疾病的相關(guān)性HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系HLA與排斥反應(yīng)HLA與法醫(yī)HLA在醫(yī)學(xué)上的意義HLA與疾病的相關(guān)性HLA在醫(yī)學(xué)上的意義46Table3.ExamplesofsignificantHLAanddiseaseassociationsAssociatedAllelesRelativeRiskDiseaseFrequencyinPatientsControl強(qiáng)直性脊柱炎AnkylosingspondylitisB2790987.4Reiter'sdisease(syndrome)B2779937.0急性眼色素層炎AcuteanterioruveitisB2752910.4牛皮癬PsoriasisvulgarisCw6873313.3皰疹性皮炎DermatitisherpetiformisDR3852615.4小兒脂肪便病CeliacDiseaseDR3792610.8胰島素依賴性糖尿病Insulin-dependentdiabetesmellitusDR3/491577.9Table3.Examplesofsignifica47ankylosingspondylitis(B27),強(qiáng)直性脊柱炎ankylosingspondylitis(B27),強(qiáng)48Psoriasisofthehand

(Cw6)Psoriasisofthehand

(Cw6)49DermatitisHerpetiformis:

MouthMucosa

(DR3)DermatitisHerpetiformis:

Mo50Uveitis（眼色素層炎、葡萄膜炎）Uveitis（眼色素層炎、葡萄膜炎）51寫在最后成功的基礎(chǔ)在于好的學(xué)習(xí)習(xí)慣Thefoundationofsuccessliesingoodhabits52寫在最后成功的基礎(chǔ)在于好的學(xué)習(xí)習(xí)慣52謝謝大家榮幸這一路，與你同行It'SAnHonorToWalkWithYouAllTheWay講師：XXXXXXXX年XX月XX日

謝謝大家講師：XXXXXX53

主要組織相容性抗原及其基因復(fù)合體MajorHistocompatibilityAntigensandTheirGeneComplex主要組織相容性抗原MajorHistoc54掌握MHC的概念；掌握HLA復(fù)合體I、II類基因位點(diǎn);掌握HLA抗原的組織分布;掌握HLA-I、II類分子的結(jié)構(gòu)；熟悉MHC分子的功能；了解HLA的醫(yī)學(xué)意義（HLA與疾病的相關(guān)性、HLA與排斥反應(yīng)、HLA與法醫(yī)）。掌握MHC的概念；55小鼠MHC=H-2人MHC=HLAJeanDausset1916-NobelPrize1980JeanDausset1916-56組織相容性（移植）抗原[Histocompatibility(transplantation)antigens]:

兩個遺傳不同的個體之間進(jìn)行移植（grafted）時，存在于組織或細(xì)胞上的決定排斥反應(yīng)（rejection）的抗原。主要組織相容性抗原（Majorhistocompatibility(MHC)antigens）：能夠引起急性移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱為主要組織相容性抗原，在排斥反應(yīng)中是最重要的。一、定義（DEFINITIONS）:組織相容性（移植）抗原[Histocompatibilit57主要組織相容性復(fù)合體（MHCcomplex）：單一染色體上編碼MHC抗原的一組基因（

GroupofgenesonasinglechromosomeencodingtheMHCantigens）。人白細(xì)胞抗原HLA(humanleukocyteantigens)：人的MHC抗原（MHCantigensofman）首先上在白細(xì)胞表面檢測到(firstdetectedonleukocytes)。H-2抗原（H-2antigens）：小鼠的MHC抗原（

MHCantigensofmouse）。主要組織相容性復(fù)合體（MHCcomplex）：單一染色58在移植研究中，認(rèn)為MHC基因產(chǎn)物對移植排斥反應(yīng)責(zé)任重大。**異種移植：不同種屬之間的移植。二、歷史History在移植研究中，認(rèn)為MHC基因產(chǎn)物對移植排斥反應(yīng)責(zé)任重大。*59同種移植：同一種屬不同個體之間的移植。同系移植：同一種屬的不同個體具有相同的遺傳型（單卵雙生、同系繁殖的動物）。同種移植：同一種屬不同個體之間的移植。60

Typesofgraft

Typesofgraft61Figure2

LawsoftransplantationFigure2

Lawsoftransplantat622.在研究抗原免疫反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)MHC基因可控制免疫反應(yīng)，稱為免疫反應(yīng)基因(Ir)。2.在研究抗原免疫反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)MHC基因可控制免疫反應(yīng)，稱63FigureA.參與細(xì)胞毒T細(xì)胞與靶細(xì)胞相互作用的分子a:由于MHC分子不是可溶性的，而是表達(dá)在膜表面，T細(xì)胞必須和表達(dá)MHC分子的細(xì)胞結(jié)合。FigureA.參與細(xì)胞毒T細(xì)胞與靶細(xì)胞相互作用的分子64b.成熟的T細(xì)胞對外源性抗原反應(yīng)，而對自身蛋白無反應(yīng)。抗原識別的機(jī)制是基于MHC分子參與的選擇過程，這主要發(fā)生在胸腺。這是免疫反應(yīng)控制的另一個機(jī)制。FigureB參與T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞相互作用的分子。b.成熟的T細(xì)胞對外源性抗原反應(yīng)，而對自身蛋白無反應(yīng)?？?53.已經(jīng)確定抗原特異性T細(xì)胞識別與MHC基因產(chǎn)物非共價結(jié)合的蛋白質(zhì)抗原的片段。3.已經(jīng)確定抗原特異性T細(xì)胞識別與MHC基因產(chǎn)物非共價結(jié)合66StructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenza（流感病毒）HaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.Theinfluenzapeptideisingray.a.HelperT細(xì)胞識別和MHC-II基因產(chǎn)物結(jié)合的肽。Structureofacrystalstructu67StructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenb.CytolyticTcells識別與MHC-I基因產(chǎn)物結(jié)合的肽。StructureofA6-Tcellrecepto68COOHCOOHa1a2b1b2NH2NH2NH2a1a2a3NH2COOHCOOHb2MMHC分子胞外區(qū)的三維結(jié)構(gòu)MHC-I分子MHC-II分子4.MHC-I和MHC-II分子完整的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)X線晶體衍射技術(shù)確定。COOHCOOHa1a2b1b2NH2NH2NH2a1a2a69三、 MHC分子的基本結(jié)構(gòu)與組織分布MHC分子的基本結(jié)構(gòu)MHC-IMHC-IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位三、 MHC分子的基本結(jié)構(gòu)與組織分布MHC分子的基本結(jié)構(gòu)70MHC分子的基本結(jié)構(gòu)α

鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈?zhǔn)强扇苄缘摩?m，II類分子的β

鏈為跨膜蛋白。I和II類MHC分子均由一條α

和一條β

鏈非共價結(jié)合而成。從功能上可以將MHC分子分為（1）抗原肽結(jié)合單位，（2）Ig樣單位和跨膜單位和（3）胞內(nèi)區(qū)。MHC分子的基本結(jié)構(gòu)α鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈?zhǔn)?11、MHC-I類分子：鏈：MHC-I類基因編碼，43kDab鏈：b2m，非MHC-I類基因編碼,12kDa1、MHC-I類分子：鏈：MHC-I類基因編碼，43723.跨膜區(qū)：將MHC-I類分子固定于細(xì)胞膜上4.胞漿區(qū)：與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。1.肽結(jié)合區(qū)：1+2與抗原肽結(jié)合的部位，多態(tài)性區(qū)域（決定了肽類結(jié)合及細(xì)胞識別的特異性和親和力）2.免疫球蛋白樣區(qū)：3+2m,與免疫球蛋白的恒定區(qū)有同源性.3：

MHC-I類分子與CD8類分子結(jié)合的部位2m：維持的天然構(gòu)型及其分子表達(dá)3.跨膜區(qū)：將MHC-I類分子固定于細(xì)胞膜上1.肽結(jié)合73Figure2

MHC-1分子鏈不同部位氨基酸的大部分差異（

variability）主要見于1和2區(qū)域。最大的多態(tài)性發(fā)生在與肽結(jié)合的溝槽（groove）的外周（wall）和底部（floor）的氨基酸。Figure2

MHC-1分子鏈不同部位氨基酸的大部分74Peptide-bindingcleft1-domain2-domain3-domainb2-microglubulinNCNPeptide-bindingcleft1-doma75a.containstwonon-covalentlyassociatedpolypeptidechains,bothMHC-encodedandpolymorphic2.ClassIIMHCFigure3showsthestructureofclassIIMHC.(1)alphachain;34kDa(2)betachain;29kDaa.containstwonon-covalently76MHC-II類分子1.肽結(jié)合區(qū)：1+1與抗原肽結(jié)合的部位，多態(tài)性區(qū)域（決定了肽類結(jié)合及細(xì)胞識別的特異性和親和力）2.免疫球蛋白樣區(qū)：2+2

與免疫球蛋白的恒定區(qū)有同源性，MHC-II類分子的2與CD4類分子結(jié)合。

3.跨膜區(qū)：將MHC-II類分子固定于細(xì)胞膜上4.胞漿區(qū)：與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。MHC-II類分子77MHC-II的鏈最大的多態(tài)性見于

1區(qū)的氨基酸，這些氨基酸位于肽結(jié)合槽(groove)的周圍(wall)和底部(floor)。MHC-II的鏈最大的多態(tài)性見于1區(qū)的氨基酸，這78連接的肽（Boundpeptides）：黃色(yellow)肽結(jié)合槽（Peptide-bindingclefts）：紅色和蘭色(redandblue)MHC-II分子的X線結(jié)晶衍射顯示為異型二聚體。二聚體分子中的兩個肽結(jié)合槽相對。連接的肽（Boundpeptides）：黃色(yello79THANKYOUSUCCESS2022/12/1080可編輯THANKYOUSUCCESS2022/12/92Antigen-bindingcleftofdimericclassIImoleculeintopviewAntigen-bindingcleftofdimer81MHC分子的組織分布表1人MHC-I與MHC-II分子的組成與結(jié)構(gòu)MHC-IMHC-II肽鏈ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽結(jié)合單位a1/a2a1/b1CD4/CD8結(jié)合部位a3b2HLA編碼基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB組織分布所有有核細(xì)胞巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、B細(xì)胞和活化T細(xì)胞MHC分子的組織分布表1人MHC-I與MHC-I82

人MHC基因位于第六對染色體的短臂上，利用分子生物學(xué)的手段已經(jīng)測得了該區(qū)全部DNA序列。人MHC分為三個區(qū)。第I和II區(qū)內(nèi)的多態(tài)基因分別編碼HLA-I和HLA-II分子。第III區(qū)內(nèi)的基因僅有少數(shù)與免疫功能有關(guān)。四、人MHC基因的結(jié)構(gòu)人MHC基因位于第六對染色體的短臂上，利用分83人MHC基因的結(jié)構(gòu)RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH人MHC基因的結(jié)構(gòu)RINGDP84

對人群中不同亞型HLA-Ba鏈的氨基酸序列進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)它們的差異主要集中在N端的180個氨基酸殘基之內(nèi)，該區(qū)域恰好是組成MHC分子肽槽的部位。HLA多態(tài)性的特點(diǎn)對人群中不同亞型HLA-Ba鏈的氨基酸序列進(jìn)行比較85HLA基因第I區(qū)8個MHC-I

基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A和MIC-B，散布于一些非免疫相關(guān)基因之間。HLA-E、-G和

-F屬于非典型MHC基因，又稱MHC-Ib基因。HLA-A、B和C是經(jīng)典的I類MHC基因，又稱MHC-Ia基因。它們具有明顯的多態(tài)性，而且表達(dá)(編碼MHC-I的鏈)于幾乎所有有核細(xì)胞的表面。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHHLA基因第I區(qū)8個MHC-I基因，即HLA-A、-86HLA基因第II區(qū)共有9個免疫相關(guān)基因座，包括HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ和DR等5個基因家族，每個家族包括A和B兩類基因座，分別編碼HLA-II

和鏈。來自同一個HLA-D家族的MHC-II

和鏈組成膜表面MHC-II分子，不同家族的和鏈不能配對。ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AHLA基因第II區(qū)共有9個免疫相關(guān)基因座，包括HLA-DP87

DMA和DMB基因分別編碼一條a和b鏈，在MHC-II類分子在細(xì)胞內(nèi)的裝配過程中起重要的作用。

LMP-2

和LMP-7

編碼的多肽鏈?zhǔn)堑鞍酌阁w（proteasome）的組成部分。

TAP-1

和TAP-2編碼轉(zhuǎn)肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。

88主要組織相容性抗原與基因復(fù)合體課件89LMP-2，LMP-7LMP-2，LMP-790HLA基因第III區(qū)主要包括幾個與免疫功能相關(guān)的基因，如補(bǔ)體C4、C2和B因子以及TNF-a和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此區(qū)內(nèi)的其它基因（如類固醇脫羧酶和熱休克蛋白的基因）的總數(shù)超過MHC基因的總和。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHHLA基因第III區(qū)主要包括幾個與免疫功能相關(guān)的基因，如補(bǔ)91五、MHC分子的功能五、MHC分子的功能92內(nèi)源性抗原遞呈途徑外源性抗原遞呈途徑內(nèi)源性抗原遞呈途徑外源性抗原遞呈途徑93MHC-I類分子抗原呈遞途徑TAPMHC－I分子的合成短肽內(nèi)源性蛋白

細(xì)胞核CD8T細(xì)胞APCB7CD281234MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體運(yùn)輸至膜表面MHC－I，?2m和抗原肽的組裝MHC-I類分子抗原呈遞94內(nèi)源性抗原遞呈途徑

細(xì)