癲癇的藥物治療(HXM)課件

癲癇的藥物治療

流行病學(xué)全球約3000萬患者中國占20%以上，約650萬全世界每年新發(fā)病例大于200萬，我國則達(dá)45萬。

癲癇治療的必要性發(fā)作期的治療單次發(fā)作：平、側(cè)臥；防跌傷、咬傷、窒息；不強(qiáng)制壓迫肢體、不強(qiáng)行在口中塞東西；發(fā)作完畢后側(cè)臥；癲癇持續(xù)狀態(tài)：安定+安定；安定+苯妥英鈉；苯妥英鈉療法；靜注德巴金頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)：發(fā)作超過1小時(shí)，加用咪噠唑侖、普魯泊福等；用前氣管插管；發(fā)作間期的藥物治療一、抗癲癇藥物治療的一般原則正確掌握藥物治療時(shí)機(jī)癲癇的診斷？類型？原因？重視非癲癇原因：心源性暈厥、低血糖等正確估計(jì)反復(fù)發(fā)作的機(jī)會(huì)及藥物治療改善復(fù)發(fā)的程度，復(fù)發(fā)率高者：腦部疾患、EEG有發(fā)放波、部分發(fā)作、有體征、精神發(fā)育遲緩或精神障礙大于兩次發(fā)作則治療（間隔12月以上除外）治療時(shí)考慮個(gè)人因素、治療依從性及治療的社會(huì)心理影響，與酒精、避孕藥的作用有明確促發(fā)因素者可能不需迫切治療藥物選擇主要取決于發(fā)作類型發(fā)作類型一線藥物二線藥物部分性發(fā)作{單純及復(fù)卡馬西平、苯妥英氧異安定、氯硝定、雜部分性，以及繼發(fā)苯巴比妥/撲癇酮丙戊酸全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作）全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作卡馬西平、苯妥英乙酰唑胺、奧沙西泮苯巴比妥/撲癇酮、丙戊酸氯硝西泮失神發(fā)作乙琥胺、丙戊酸乙酰唑胺、氯硝安定強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平、苯巴比妥奧沙西泮、氯硝西苯妥英泮、丙戊酸失張力性非典型奧沙西泮乙酰唑胺、卡馬西平失神發(fā)作氯硝西泮苯妥英、苯巴比妥肌陣攣性發(fā)作氯硝西泮、丙戊酸乙酰唑胺、奧沙西泮乙琥胺硝西泮、苯妥英嬰兒痙攣促腎上腺皮質(zhì)激素、氯硝西泮

換藥原則一種藥物確認(rèn)無效后需換另一種藥根據(jù)藥物的半衰期及達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度所需的時(shí)間逐步替換至少有3-7日作為過渡時(shí)間，以免因血中濃度不足發(fā)作加頻對(duì)發(fā)生過敏反或造血障礙者應(yīng)立即停藥，以免釀成嚴(yán)重后果減量及停藥流行病學(xué)資料表明：3~5年無發(fā)病，無結(jié)構(gòu)性病灶，EEG無癲癇波活動(dòng)，以往無癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作史，撤藥后仍有33%復(fù)發(fā)可能。停藥時(shí)間：發(fā)作類型（全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作不小于1年，失神發(fā)作不小于6個(gè)月）；藥量；藥物種類；腦部疾病、定位體征、精神障礙、持續(xù)的EEG陣發(fā)性異常、部分或混合性發(fā)作理想的抗癲癇藥物口服吸收迅速，生物利用度高藥動(dòng)學(xué)易變性低，在體內(nèi)不會(huì)代謝，無活性代謝產(chǎn)物不和血漿蛋白結(jié)合，無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用，很少和其它藥物有相互作用半衰期長，從腎排泄，線性藥動(dòng)學(xué)長期應(yīng)用無慢性不良反應(yīng)，無畸變

二、抗癲癇藥物的作用機(jī)制①阻滯鈉通道:②增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)作用:③拮抗興奮性氨基酸:④阻滯鈣通道:三、經(jīng)典的抗癲癇藥物（AED）回顧與評(píng)價(jià)1、卡馬西平

（CBZ）臨床指征：部分性發(fā)作，尤其是復(fù)雜部分性發(fā)作

作用機(jī)制：部分地阻斷鈉通道復(fù)原，抑制神經(jīng)元的點(diǎn)燃效應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：非飽和代謝，不影響容貌缺點(diǎn)：服藥依從性：差

治療禁忌證：加重失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、非典型發(fā)作及失張力發(fā)作

進(jìn)展：得理多控釋片：日服2次，服藥依從性好；新發(fā)現(xiàn)的副作用：兒童血脂增高甲狀腺激素減低竇性停搏構(gòu)音困難老年性緩慢心律失常重癥紅皮病伴間質(zhì)性腎炎（均少見）卡馬西平2、丙戊酸

（VPA）臨床指征：廣譜AED，對(duì)原發(fā)性全身性發(fā)作最有效作用機(jī)制：部分地阻斷鈉通道復(fù)原，增加腦內(nèi)GABA濃度，選擇性增強(qiáng)突觸后對(duì)GABA的反應(yīng)，直接作用于神經(jīng)元膜，降低天冬氨酸的濃度缺點(diǎn):服藥依從性：差

3、苯妥英（PHT）臨床指征：有效治療全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作作用機(jī)制：仍未完全清楚，非突觸作用如減低鈉離子傳導(dǎo)速度、突觸后作用如增強(qiáng)BABA介導(dǎo)的抑制及減低興奮性突觸傳遞；突觸前作用于鈣進(jìn)入神經(jīng)元及阻滯遞質(zhì)釋放為可能機(jī)制優(yōu)點(diǎn)：半衰期長，依從性好可一次性給予負(fù)荷量，可靜注苯妥英缺點(diǎn)治療禁忌證：毒副反應(yīng)：零級(jí)動(dòng)力學(xué)，稍增量即有劑量依賴性中毒，可逆性精神混亂，如智能衰退、抑郁、精神運(yùn)動(dòng)遲緩，肝毒性、甲狀腺激素增高、造血功能障礙、另有影響容貌的副作用，致畸作用進(jìn)展國外很多國家已列為二線藥物苯巴比妥缺點(diǎn)

治療禁忌證：對(duì)失神發(fā)作效果不佳毒副反應(yīng)：劑量依賴性副作用如嗜睡等限制了應(yīng)用，可產(chǎn)生抑郁癥，對(duì)認(rèn)知功能影響多，兒童中可致動(dòng)作增多，藥癮、巨幼細(xì)胞性貧血及巨紅細(xì)胞增多

5、乙琥胺（ESM）臨床指征：失神發(fā)作缺點(diǎn)：治療譜窄

毒副反應(yīng)：劑量依賴性副作用如嗜睡等限制了應(yīng)用，可產(chǎn)生抑郁癥，對(duì)認(rèn)知功能影響多，兒童中可致動(dòng)作增多6、苯二氮卓類（BDZ）臨床指征：地西泮、氯硝西泮、羅拉西泮主要用于癲癇狀態(tài)，在失神發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及GTCS中作為輔助藥物作用機(jī)制：增強(qiáng)GABA的功能，促進(jìn)氯通道開放毒副反應(yīng)：不適用于慢性治療，有鎮(zhèn)靜作用及耐藥性具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)生物利用度pro結(jié)合率線性動(dòng)力代謝途徑及產(chǎn)物半衰期(h)劑量及用法(成人mg/日兒童mg/kg.d)TPM81-95%15%+6種無活性代謝產(chǎn)物，60-80%原形腎臟排泄20-30成人初量25，夜間服，以后每1-2周增加25-50，平均維持量200，可達(dá)500，兒童第一周0.5-1，以后每周增加0.5-1LTG98%55%+無活性的代謝物，從肝臟排泄25-30同用CBZ、PTH減一半，同用VPA加倍成人初量25隔日一次，每3-4周每日25，以后每1-2周加量50，至100；兒童：首劑2，分2次服，第3-4周增為5，第5周起每周增加2.5，最大量不超過15GVG0+不被肝臟所代謝，65%通過腎排泄5-7維持腦內(nèi)GABA水平24-48成人初量500，1-2次/日，以后每1-2周增加500，平均維持量1-1.5g日2次兒童用量40-80，頑固性嬰兒痙攣病人可達(dá)150Kap100%0+無活性或毒性代謝產(chǎn)物66%以原形從腎臟排出健康人6-8，epy病人4-8老年人10-11劑量：500mg2/日，2周后根據(jù)病情加量，最大劑量為3000。兒童13-30mg/kg.dGBP60%0不被肝所代謝劑量：第一天300

一日一次，第2天二次，第三天三次，然后增加到400日三次，一般1800，現(xiàn)認(rèn)為加量至3600更有效且可耐受，成人最大可達(dá)4800，兒童100FBM15-23h成人600日2次，兒童15。每周600-1200，最高可達(dá)3600分次服

OXC在肝內(nèi)被胞質(zhì)酶還原成有活性的單羥衍化物成人初量3001/晚，一周間隔增至日2次，每隔1周加300，單藥治療平均日劑量600-1200，多藥治療900-3000。兒童初始8-10分2次服，每周加至維持量30TGB90-95%96%在肝中代謝5-8小時(shí)2天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)成人初始4，每周增量4-8，維持量32-56，平均劑量為10日3次。兒童初量0.05-0.1，分2次服，每1-2周加0.05-0.1，維持量1-2ZNS40%100-400mg時(shí)線性代謝35%原形排出，大部通過肝P450由葡糖酸化27-46h，達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度時(shí)間為10-12d。成人：初始100mg/d，每隔1周加100mg/d，直至400mg/d，如2周加一次可減少副反應(yīng)，有些病人可加至800mg/d1、托吡酯（妥泰、Topamax、TPM）

作用機(jī)制：阻斷電壓依賴性鈉通道通過AMPA受體對(duì)大腦皮層、海馬和小腦皮層神經(jīng)元的鈣內(nèi)流均有抑制作用增強(qiáng)氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用阻滯AMPA/KA型谷氨酸受體的作用輕度抑制碳酸酐酶TPM臨床指征：單純及復(fù)雜部分性發(fā)作部分性繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作Lennox-Gastaut綜合征West綜合征及全面性發(fā)作的添加治療非癲癇性疾病：神經(jīng)痛、肥胖、狂躁抑郁癥及偏頭痛、酒癮藥物相互作用：酶誘導(dǎo)藥物苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥可明顯減低TPM的水平毒副作用神經(jīng)精神：抑郁（10.717%）、認(rèn)知損害(15-24%):記憶力減退、注意力渙散、語言障礙、感覺障礙（手足麻木）、失眠、泌汗障礙、發(fā)熱視覺：眼震、復(fù)視、急性閉角性青光眼、急性近視、脈絡(luò)膜滲出代謝性酸中毒兒童骨代謝皮疹：4%毒副反應(yīng)：泌尿生殖系統(tǒng)：高尿酸血癥，增加腎結(jié)石的發(fā)生率（1.5%）、可逆性性快感缺失、蛋白尿、月經(jīng)增加、月經(jīng)間期出血、陰道炎、尿道感染、尿頻、尿急、排尿困難致畸作用：顏面部、肢體、脊柱畸形、尿道下裂2、拉莫三嗪（利必通、Lamictal、LTG）作用機(jī)制：在神經(jīng)元膜抑制電壓依賴鈉通道，穩(wěn)定了突觸前膜，并可減低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)門冬氨酸及谷氨酸的釋放臨床指征：廣譜的AED，對(duì)部分性發(fā)作，繼發(fā)全身性發(fā)作，原發(fā)GTCS，失神發(fā)作，強(qiáng)直性發(fā)作以及Lennox-Gastaut綜合征均有效，治療雙向抑郁。除作添加治療外，單藥治療也取得很好效果LTG毒副反應(yīng)嚴(yán)重皮疹：成人0.3%，兒童0.8%，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死癥，與丙戊酸或阿立哌唑合用肌痛、關(guān)節(jié)痛、狼瘡樣綜合征、抗核抗體陽性抑郁、幻覺、妄想無菌性腦膜炎加重癲癇發(fā)作，以加重肌陣攣發(fā)作為主毒副反應(yīng)其它：DIC、肝衰、腎衰、潰瘍性結(jié)腸炎急性加重致畸性：單藥時(shí)先天畸形的發(fā)生率2.9%；與德巴金聯(lián)用時(shí)12.5%；最多見是腭裂、唇裂；補(bǔ)充葉酸能降低畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)3、氨已烯酸（GAG、喜保寧）作用機(jī)制：分解代謝GABA轉(zhuǎn)氨酶的選擇性及不可逆性抑制劑，活性藥物和酶的活性位點(diǎn)相結(jié)合，這種酶的活力只有在新酶合成時(shí)才能恢復(fù)，其結(jié)果是腦內(nèi)GABA濃度增加2-3倍，使突觸介導(dǎo)的抑制加強(qiáng)臨床指征：主要用于部分性發(fā)作及繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，對(duì)嬰兒痙攣癥也有良效。除失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作無效外，其它它發(fā)作均有一定療效。一般作添加治療，近發(fā)現(xiàn)也可用作單藥治療；

GAG毒副反應(yīng)鎮(zhèn)靜、頭昏、乏力、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、震顫，還可見抑郁或激越、性格改變等精神癥狀。動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)引起白質(zhì)中微空泡形成。近年來發(fā)現(xiàn)GVG單藥治療發(fā)生無癥狀性向心性視野缺損，考慮為對(duì)視網(wǎng)膜的毒性作用。4、Levetiracetam(左乙拉西坦、Keppra、開浦蘭，2007年)獨(dú)特的作用機(jī)制：不影響氨基丁酸(GA-BA)能和谷氨酸能神經(jīng)元介導(dǎo)的突觸傳導(dǎo)，其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白(synapticvescleprotein2A)SV2A。對(duì)抗γ-氨基丁酸受體阻滯劑,間接增強(qiáng)γ-氨基丁酸受體的作用、抑制海馬神經(jīng)元的興奮性。抑制高電壓激活的N型鈣離子通道，似對(duì)鉀離子通道也有作用。減少NGF、神經(jīng)肽Y的mRNA基因表達(dá)的上調(diào),從而抑制與之相關(guān)的神經(jīng)元興奮性增高。臨床指征：新診斷的癲癇患者，療效與卡馬西平緩釋片相當(dāng)；全面性發(fā)作均有效：失神發(fā)作、特發(fā)性全面性癲癰、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波和青少年肌陣攣性癲癇成人部分性發(fā)作的添加治療，它在光敏性癲癇病人中能消除光陣發(fā)性腦電圖反應(yīng)，明顯減少難治性部分性發(fā)作的頻率Kappra藥物相互作用：個(gè)別報(bào)告它可增高PHT的血清濃度27-52%，但需進(jìn)一步證實(shí)。非癲癇疾病的應(yīng)用：偏頭痛、神經(jīng)痛遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、抽動(dòng)癥、特發(fā)性震顫多發(fā)性硬化焦慮、驚恐等精神障礙心境及雙相情感障礙自閉癥毒副作用特異質(zhì)性不良事件的報(bào)道：爆發(fā)性肝炎;血小板減少癥;低鈉血癥;低丙種球蛋白血癥;彌漫性間質(zhì)性肺病。對(duì)認(rèn)知無影響，甚至認(rèn)為有正性作用。精神系統(tǒng)：13.3%，抑郁、激惹、敵意、焦慮、精神病樣癥狀、自殺傾向癲癇加重：1.1%，治療額葉起源的癲癇易出現(xiàn)癲癇加重骨骼異常致畸作用小5、加巴噴丁（Neurontin,GBP）作用機(jī)制：結(jié)構(gòu)類似GABA的氨基酸，但它并不和GABA受體結(jié)合，也不代謝成GABA或GABA激動(dòng)劑，不抑制GABA攝取，也不被GABA-T所代謝。它和可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癇性活動(dòng)發(fā)生部位的腦位點(diǎn)結(jié)合。臨床指征：對(duì)頑固性復(fù)雜部分性及繼發(fā)全身性發(fā)作有效。對(duì)失神、肌陣攣及原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作療效不肯定。強(qiáng)力的抗痙攣劑，小劑量對(duì)慢性頭痛也有效。

GBP毒副反應(yīng)

與劑量有關(guān)的有復(fù)視、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜。在兒童可見注意力缺損、過度活動(dòng)及發(fā)育遲緩、減量或停藥后可逆

抑郁4.77%焦慮/激動(dòng)/神經(jīng)質(zhì)3.97%行為異常、性格改變、攻擊行為3.97%認(rèn)知損害、思維障礙、記憶障礙5.83%6、非氨酯（Felbatol，F(xiàn)BM）作用機(jī)制：

提高發(fā)作閾限，并阻止發(fā)作的擴(kuò)散，可能在NMDA受體部位有抑制作用及GABA受體上有促動(dòng)作用，對(duì)大腦興奮性和抑制性有雙重作用的抗驚厥藥臨床指征：部分性及繼發(fā)全身性發(fā)作的治療，對(duì)失張力性、非典型失神發(fā)作及Lennox-Gastaut綜合征均有效。FBM藥物相互作用：升高PHT、VPA及PB的血濃度，可減低CBZ的濃度，而CBZ-環(huán)氧化物則升高50%；酶誘導(dǎo)藥物PHT及CBZ增強(qiáng)FBM的代謝，從而減低其血濃度30%毒副作用：一般的反應(yīng)：失眠、惡心、納差、頭痛、體重減輕、鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)及頭昏。近年發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)重的再生障礙性貧血及肝功能衰竭，其中1/3患者因此死亡，使用受限，僅在血液及肝功能監(jiān)測下用于頑固的Lennox-Gastaut綜合征病人。

7、奧卡西平（Trileptal，OXC）

作用機(jī)制：是CBZ的10-酮基衍生物，可能阻滯電壓敏感鈉通道、興奮性氨基酸釋放臨床指征：基本上同CBZ，可單藥或添加治療成人及兒童的部分性發(fā)作（單純部分性、復(fù)雜部分性及繼發(fā)全身性發(fā)作）藥物相互作用：PB、PHT及VPA可減低其血漿濃度，其可增加PB及PHT毒副反應(yīng)頭痛、嗜睡、頭昏、疲乏、惡心、嘔吐、構(gòu)音障礙、復(fù)視、震顫等。變態(tài)反應(yīng)性皮疹明顯低于卡馬西平低鈉血癥較卡馬西平多見，23%過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫加重癲癇發(fā)作：1.42%，以加重失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作為多有致畸報(bào)道，但相關(guān)性不明確8、噻加賓（Gabitril，TGB）作用機(jī)制：阻滯GABA在突觸后角攝取到膠質(zhì)及神經(jīng)元，使突觸裂部位GABA濃度增高臨床指征：部分性發(fā)作作為添加藥物治療，單藥治療研究正在研究藥物相互作用：被PHT、CBZ、及PB所誘導(dǎo)，半衰期縮短，不影響其它藥物的代謝毒副反應(yīng)：一過性：震顫、嗜睡、頭昏、注意力不集中、乏力、抑郁、神經(jīng)質(zhì)、失眠、共濟(jì)失調(diào)等，見于用藥之初

9、唑尼沙胺（Zonigran，ZNS）作用機(jī)制：阻斷電壓依賴性鈉通道、T型鈣通道、增強(qiáng)GABA和干擾氨基酸介導(dǎo)的興奮性釋放等多種方式發(fā)揮抗癲痢作用臨床指征：癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的治療,也用于偏頭痛、肥胖、情感障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)痛、PD的輔助治療等藥物相互作