臨床上房顫患者是否選用地高辛課件

臨床上房顫患者

地高辛用還不用鄭友祥臨床上房顫患者

地高辛用還不用鄭友祥1概述1775年英國植物學(xué)家和醫(yī)生威日林（WilliamWithering）通過對來自希羅普郡的杭頓夫人（Mrs.Hutton）提供的可以治療浮腫的家庭秘方時(shí)，從二十多種草藥的配方中找到了關(guān)鍵成分--洋地黃。從此，洋地黃類藥物逐漸在歐洲被廣泛應(yīng)用。1930年，BurroughsWellcome制藥公司的研究人員斯密斯（SydneySmith）成功分離出了地高辛等幾種強(qiáng)心甾苷。概述1775年英國植物學(xué)家和醫(yī)生威日林（WilliamWi2概述上世紀(jì)末的隨機(jī)雙盲臨床研究DIG的報(bào)告，使地高辛得到了FDA的批準(zhǔn)。目前為止仍然是治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，在多數(shù)情況下仍是一線首選藥物之一。然而，近20年來的臨床和薈萃分析研究，使地高辛的臨床應(yīng)用和在指南中的推薦地位均有了明顯的下降。概述3研究1--PROVED研究PROVED研究是為期12周的安慰劑對照地高辛撤藥試驗(yàn)。研究對象為心室收縮功能降低的具有穩(wěn)定心力衰竭癥狀的竇律患者。經(jīng)過地高辛及利尿劑聯(lián)合治療，中斷應(yīng)用地高辛的患者較持續(xù)應(yīng)用地高辛的患者心力衰竭加倍惡化，活動(dòng)耐力及左室射血分?jǐn)?shù)均普遍降低。研究1--PROVED研究PROVED研究是為期12周的安慰4研究2--RADIANCE研究在RADIANCE研究中，除了地高辛及利尿劑，患者還同時(shí)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療。盡管利尿劑及ACEI被持續(xù)給予，地高辛的中止與升高6倍的心功能惡化有關(guān)。試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量及左室射血分?jǐn)?shù)皆有所下降。研究2--RADIANCE研究在RADIANCE研究中，除了5PROVED試驗(yàn)、RADIANCE試驗(yàn)以及DIG試驗(yàn)等既往研究圴顯示，心衰患者應(yīng)用地高辛治療可以緩解臨床癥狀，但對預(yù)后呈中性影響，因此現(xiàn)行國內(nèi)外心力衰竭治療指南中仍然保留了對該藥的推薦，只是其地位正在逐漸下調(diào)。臨床上房顫患者是否選用地高辛課件6研究3--DIG研究1991年開始的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，共納入6800例LVEF<45%、紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ~Ⅳ級的收縮性心衰患者，在利尿劑和ACEI治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予地高辛或安慰劑進(jìn)行治療。該研究的事后亞組(Post-Hoc)分析結(jié)果顯示，地高辛組(1171例)比安慰劑組(2611例)，因心衰惡化再入院率較低(地高辛，25.7%;安慰劑34.8%;P<0.001)，但全因死亡率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(地高辛，36.6%;安慰劑36.2%;P=0.80)。研究3--DIG研究1991年開始的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試7DIG研究發(fā)現(xiàn)，低血藥濃度時(shí)(0.5~0.9ng/ml)，地高辛可以降低患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。但高血藥濃度時(shí)(>1.0ng/ml)，地高辛則增加患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)(圖1)。DIG研究發(fā)現(xiàn)，低血藥濃度時(shí)(0.5~0.9ng/ml)，8圖1地高辛血濃度與預(yù)后關(guān)系圖1地高辛血濃度與預(yù)后關(guān)系9研究42015年2月的《IntJCardiol》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性單中心觀察性研究對地高辛的使用對心房顫動(dòng)患者可能造成的傷害進(jìn)行了探索。共納入815例連續(xù)接受維生素K拮抗劑（VKAs）的非瓣膜AF患者。研究的首要結(jié)局是總死亡率。研究人員同時(shí)進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)單純心血管疾?。–V）死亡率的亞組分析。在治療范圍（TTR）內(nèi)的時(shí)間用來評估抗凝質(zhì)量。研究42015年2月的《IntJCardiol》雜志上發(fā)10結(jié)果中位隨訪時(shí)間33.2個(gè)月（2460人/年）；171（21.0％）例服用地高辛。與沒有使用地高辛的患者相比，使用地高辛的患者年紀(jì)更大（P=0.007），有臨床HF史（P＜0.001）以及更高風(fēng)險(xiǎn)的血栓栓塞事件（P＜0.001）。兩組登記的TTR無差異（P=0.598）。在隨訪期中，85例死亡事件發(fā)生：47例CV死亡與38例非CV死亡；地高辛使用者中有35例（20.6％）。研究人員觀察到在接受地高辛治療的患者中有較高的總死亡率（P＜0.001）。多變量分析表明，地高辛與總死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：2.224，P＜0.001）和CV死亡率（HR:4.686，P＜0.001）有關(guān)。傾向性分?jǐn)?shù)匹配分析確認(rèn)顯示，地高辛的使用與總死亡率（HR:2.073，P=0.0263）和CV死亡率（HR：4.043，P=0.004）有關(guān)。結(jié)果中位隨訪時(shí)間33.2個(gè)月（2460人/年）；171（2111研究52015年3月在圣地亞哥舉辦的ACC會(huì)議上報(bào)告的一項(xiàng)研究，由威克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院（北卡羅來納州溫斯頓-塞勒姆）的研究人員，對七大研究數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了訪問，以確認(rèn)對死亡率進(jìn)行跟蹤且涉及服用地高辛心房顫動(dòng)患者的研究。共檢索1960-2014年期間發(fā)表的相關(guān)研究19項(xiàng)，涉及50多萬例患者。對這19項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并將其作為一個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。501,681例患者中458,311例有過房顫。其中111,978例被處方過地高辛。研究52015年3月在圣地亞哥舉辦的ACC會(huì)議上報(bào)告的一12結(jié)果表明服用地高辛的心房顫動(dòng)患者與未服用地高辛的心房顫動(dòng)患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)總體高27％，死于心血管病因的可能性高21％。分析表明地高辛與有過心臟衰竭的心房顫動(dòng)患者的死亡之間存在較弱關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明服用地高辛的心房顫動(dòng)患者與未服用地高辛的心房顫動(dòng)患者13研究62015年5月4日在線發(fā)表于《歐洲心臟雜志》(EurHeartJ)

的一項(xiàng)薈萃分析性研究，檢索了MEDLINE和COCHRANE數(shù)據(jù)庫（1993-2014年）中評價(jià)地高辛對房顫或CHF患者全因死亡影響的英文文獻(xiàn)。最終納入了19篇報(bào)告中的326426例患者。其中，9篇納入的受試者為房顫患者，7篇為CHF患者，其余3篇為兩種疾病均存在。研究62015年5月4日在線發(fā)表于《歐洲心臟雜志》(Eur14結(jié)果基于校正死亡率結(jié)果的分析顯示，地高辛與全因死亡相對風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[危險(xiǎn)比（HR），1.21]。對涉及235047例房顫患者的文獻(xiàn)亞組分析顯示，與未接受糖苷治療的受試者相比，地高辛可使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加29%（HR，1.29）。在91379例心力衰竭患者中，地高辛相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加14%（HR，1.14）。結(jié)果基于校正死亡率結(jié)果的分析顯示，地高辛與全因死亡相對風(fēng)險(xiǎn)增15研究7--ROCKETAF研究2015年6月發(fā)表在《Lancet》的一項(xiàng)研究,對房顫患者每日1次口服利伐沙班直接因子Xa抑制劑和維生素K拮抗劑用于預(yù)防卒中和栓塞（ROCKETAF）的試驗(yàn)中使用地高辛患者的效果進(jìn)行了考察。研究7--ROCKETAF研究2015年6月發(fā)表在《La16方法ROCKETAF試驗(yàn)共納入45個(gè)國家的患者14171人，根據(jù)基線和研究過程中使用地高辛的情況進(jìn)行分組。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對基線特征和藥物使用進(jìn)行調(diào)整后，對地高辛與全因死亡率、心血管性死亡和猝死之間的相關(guān)性進(jìn)行研究。方法ROCKETAF試驗(yàn)共納入45個(gè)國家的患者14171人17結(jié)果基線時(shí)使用地高辛的患者有5239名（37％）。其中女性（42％vs38％）、有心衰史（73％vs56％）、糖尿?。?3％vs38％）、持續(xù)性AF（每次比較88％vs77％；P＜0.0001）。校正各類干擾因素后結(jié)果顯示：使用地高辛與全因死亡率（每百病人年5.41vs4.30；風(fēng)險(xiǎn)比1.17；95％CI1.04～1.32；P=0.0093）、血管性死亡（每百病人年3.55vs2.69；1.19；1.03～1.39，P=0.0201）和猝死（每百病人年1.68vs1.12；1.36；1.08～1.70，P=0.0076）增加相關(guān)（圖2）。結(jié)果基線時(shí)使用地高辛的患者有5239名（37％）。其中女性（18圖2地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相關(guān)圖2地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相19結(jié)論地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相關(guān)。盡管殘余混雜因素可能會(huì)影響上述結(jié)果，但數(shù)據(jù)顯示地高辛確實(shí)存在上述效果，其相關(guān)性獨(dú)立于其他預(yù)后因素。結(jié)論地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相關(guān)20試驗(yàn)8--ORBIT-AF研究2015年6月，發(fā)表于《JAmCollCardiol.》的一篇文章考察了心衰伴發(fā)房顫患者使用地高辛的情況及其對結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，在大多數(shù)情況下，AF患者在登記時(shí)使用地高辛與結(jié)局間具有中立相關(guān)性。研究2010年6月至2011年8月間納入的174個(gè)美國前瞻性門診注冊中心中，評估地高辛使用情況的縱向模式及其與各種結(jié)局之間的相關(guān)性。試驗(yàn)8--ORBIT-AF研究2015年6月，發(fā)表于《J21在9619名每6個(gè)月隨訪一次、隨訪時(shí)間3年的AF患者中，2267名患者（23.6%）在研究入組時(shí)使用地高辛，681名患者（7.1%）在隨訪期間使用地高辛，6671名患者（69.4%）沒有使用地高辛。校正其他藥物后，地高辛使用者的心率為72.9次/分鐘，非使用者為71.5次/分鐘（P＜0.0001）。在9619名每6個(gè)月隨訪一次、隨訪時(shí)間3年的AF患者中，2222入組時(shí)普遍使用地高辛與隨后出現(xiàn)的癥狀、住院治療和死亡之間無相關(guān)性（HF患者，死亡的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：1.04；無HF患者，HR：1.22）。隨訪期間，HF患者使用地高辛與隨后死亡情況無相關(guān)性（傾向性調(diào)整HR：1.05），但在無HF患者中，與隨后死亡情況具有相關(guān)性（傾向性調(diào)整HR：1.99）。入組時(shí)普遍使用地高辛與隨后出現(xiàn)的癥狀、住院治療和死亡之間無相23試驗(yàn)9ACC2017年會(huì)上報(bào)告的ARISTOTLE研究的一項(xiàng)回顧性分析，利用ARISTOTLE研究數(shù)據(jù)，采用傾向加權(quán)的Cox模型，評估了房顫患者的地高辛血藥濃度與死亡率之間的關(guān)系。該傾向模型納入了社會(huì)人口學(xué)特征、病史、生命體征、房顫特征、合用藥物、實(shí)驗(yàn)室和生物標(biāo)記物等指標(biāo)。試驗(yàn)9ACC2017年會(huì)上報(bào)告的ARISTOTLE研究的一項(xiàng)24結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用與不使用地高辛者的死亡率無明顯差異（HR1.09，P=0.191）。不過，根據(jù)地高辛的基線濃度分組，與地高辛濃度<0.9ng/ml者相比，濃度在0.9~1.2ng/ml之間的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高（HR1.16，P=0.322）；濃度≥1.2ng/ml的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高50%以上（HR1.56，P=0.001）（圖3）。校正各種混淆因素后，基線地高辛濃度每升高0.5ng/ml，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高19%（HR1.19，P=0.001）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用與不使用地高辛者的死亡率無明顯差異（HR1.25圖3

基線地高辛血藥濃度與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系圖3基線地高辛血藥濃度與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系26另外，與匹配的對照組相比，新使用地高辛者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（HR1.78，P<0.001）（圖4）。而且不管房顫患者是否合并心衰，新使用地高辛者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高。值得一提的是，與對照組相比，新使用地高辛者的猝死風(fēng)險(xiǎn)升高4倍（HR4.01，P<0.001）（圖5）。另外，與匹配的對照組相比，新使用地高辛者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（27圖4新使用地高辛者相對于對照組的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。圖4新使用地高辛者相對于對照組的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。28圖5.新使用地高辛者相對于對照組的猝死風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。圖5.新使用地高辛者相對于對照組的猝死風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。29研究結(jié)論，對于正在服用地高辛的房顫患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)與地高辛的血藥濃度獨(dú)立相關(guān)，而且血藥濃度≥1.2ng/ml者的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。研究者認(rèn)為，在缺乏地高辛有效性和安全性隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，房顫患者一般不應(yīng)處方地高辛，尤其是在癥狀可以通過其他治療而緩解的情況下。對于已經(jīng)在服用地高辛的房顫患者，監(jiān)測其血藥濃度可能很重要，目標(biāo)血藥濃度<1.2ng/ml。研究結(jié)論，對于正在服用地高辛的房顫患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)與地高辛的血30指南推薦2014年中國心衰診斷和治療指南建議，在已應(yīng)用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，EF≤45%的慢性HFrEF患者，如仍持續(xù)有癥狀，可以使用地高辛（IIa類，B級）。2013年AHA心衰管理指南對地高辛的推薦級別也為IIa類（B級），建議在使用標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物治療的基礎(chǔ)上仍有癥狀的患者使用地高辛，以降低心衰入院風(fēng)險(xiǎn)。指南推薦2014年中國心衰診斷和治療指南建議，在已應(yīng)用利尿劑312012年ESC心衰指南：

合并房顫的心衰患者，在應(yīng)用β受體阻滯劑后仍有癥狀時(shí)，地高辛為Ⅰ類推薦；2016年ESC指南中規(guī)定，經(jīng)過ACEI(或ARB)、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑充分治療后仍有癥狀且為竇性心律的心衰患者，可考慮應(yīng)用地高辛治療以降低住院風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb類)。在房顫合并心衰且LVEF<40%的患者中，可應(yīng)用地高辛，可與β受體阻滯劑合用或單用(I類)。2012年ESC心衰指南：

合并房顫的心衰患者，在應(yīng)用β受體32小結(jié)關(guān)于地高辛使用與否的爭論，早已有之，只是近幾年又重新被推上了風(fēng)口浪尖。但目前為止，對地高辛的眾多研究中，其結(jié)果最好的也是個(gè)中性評價(jià)，即地高辛改善了臨床癥狀，但并不降低死亡率或住院率。而且沒有關(guān)于房顫合并心衰患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)。因此，我們期待能有更多、更大規(guī)模的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究給我們最終的答案。小結(jié)關(guān)于地高辛使用與否的爭論，早已有之，只是近幾年又重新被推33地高辛屬于強(qiáng)心苷類正性肌力藥，臨床主要用于治療充血性心力衰竭（心衰）。其藥理作用主要包括三個(gè)方面：心臟血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和利尿作用。對心臟的作用主要在于加強(qiáng)心肌收縮力、減慢心律、影響房室及浦肯野纖維的傳導(dǎo)。對神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要為增強(qiáng)交感神經(jīng)中樞的興奮，引起快速型心律失常。地高辛屬于強(qiáng)心苷類正性肌力藥，臨床主要用于治療充血性心力衰竭34地高辛的毒性反應(yīng)主要有：1.胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等。劇烈嘔吐可因失鉀引起藥物中毒；2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈、頭痛、失眠、疲倦、譫妄、視覺障礙等3.心臟反應(yīng)：快速型心律失常（室性早搏、二聯(lián)律、三聯(lián)律、室速、室顫等）、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩等。地高辛的毒性反應(yīng)主要有：35在控制房顫患者的心室率方面，雖然有β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑和胺碘酮等諸多藥物可以選擇。但非二氫吡啶類鈣拮抗劑具負(fù)性肌力作用，胺碘酮又因各種副作用而不常規(guī)使用。且最近又有研究證明，合并心衰的房顫患者使用β受體阻滯劑也并不能改善患者的全因死亡率。如此分析下來，這地高辛好象還是可以繼續(xù)使用的。在控制房顫患者的心室率方面，雖然有β受體阻滯劑、非二氫吡啶類36因此，無論是2014年的美國心臟病協(xié)會(huì)（AHA/ACC）房顫指南，還是2016年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）房顫指南，總的觀點(diǎn)仍然認(rèn)為地高辛可用，而且都將地高辛作為除β受體阻滯劑之外的備選藥物，擬用于治療房顫合并心衰的患者，以控制心室率。因此，無論是2014年的美國心臟病協(xié)會(huì)（AHA/ACC）房顫37

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38臨床上房顫患者

地高辛用還不用鄭友祥臨床上房顫患者

地高辛用還不用鄭友祥39概述1775年英國植物學(xué)家和醫(yī)生威日林（WilliamWithering）通過對來自希羅普郡的杭頓夫人（Mrs.Hutton）提供的可以治療浮腫的家庭秘方時(shí)，從二十多種草藥的配方中找到了關(guān)鍵成分--洋地黃。從此，洋地黃類藥物逐漸在歐洲被廣泛應(yīng)用。1930年，BurroughsWellcome制藥公司的研究人員斯密斯（SydneySmith）成功分離出了地高辛等幾種強(qiáng)心甾苷。概述1775年英國植物學(xué)家和醫(yī)生威日林（WilliamWi40概述上世紀(jì)末的隨機(jī)雙盲臨床研究DIG的報(bào)告，使地高辛得到了FDA的批準(zhǔn)。目前為止仍然是治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，在多數(shù)情況下仍是一線首選藥物之一。然而，近20年來的臨床和薈萃分析研究，使地高辛的臨床應(yīng)用和在指南中的推薦地位均有了明顯的下降。概述41研究1--PROVED研究PROVED研究是為期12周的安慰劑對照地高辛撤藥試驗(yàn)。研究對象為心室收縮功能降低的具有穩(wěn)定心力衰竭癥狀的竇律患者。經(jīng)過地高辛及利尿劑聯(lián)合治療，中斷應(yīng)用地高辛的患者較持續(xù)應(yīng)用地高辛的患者心力衰竭加倍惡化，活動(dòng)耐力及左室射血分?jǐn)?shù)均普遍降低。研究1--PROVED研究PROVED研究是為期12周的安慰42研究2--RADIANCE研究在RADIANCE研究中，除了地高辛及利尿劑，患者還同時(shí)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療。盡管利尿劑及ACEI被持續(xù)給予，地高辛的中止與升高6倍的心功能惡化有關(guān)。試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量及左室射血分?jǐn)?shù)皆有所下降。研究2--RADIANCE研究在RADIANCE研究中，除了43PROVED試驗(yàn)、RADIANCE試驗(yàn)以及DIG試驗(yàn)等既往研究圴顯示，心衰患者應(yīng)用地高辛治療可以緩解臨床癥狀，但對預(yù)后呈中性影響，因此現(xiàn)行國內(nèi)外心力衰竭治療指南中仍然保留了對該藥的推薦，只是其地位正在逐漸下調(diào)。臨床上房顫患者是否選用地高辛課件44研究3--DIG研究1991年開始的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，共納入6800例LVEF<45%、紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ~Ⅳ級的收縮性心衰患者，在利尿劑和ACEI治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予地高辛或安慰劑進(jìn)行治療。該研究的事后亞組(Post-Hoc)分析結(jié)果顯示，地高辛組(1171例)比安慰劑組(2611例)，因心衰惡化再入院率較低(地高辛，25.7%;安慰劑34.8%;P<0.001)，但全因死亡率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(地高辛，36.6%;安慰劑36.2%;P=0.80)。研究3--DIG研究1991年開始的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試45DIG研究發(fā)現(xiàn)，低血藥濃度時(shí)(0.5~0.9ng/ml)，地高辛可以降低患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。但高血藥濃度時(shí)(>1.0ng/ml)，地高辛則增加患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)(圖1)。DIG研究發(fā)現(xiàn)，低血藥濃度時(shí)(0.5~0.9ng/ml)，46圖1地高辛血濃度與預(yù)后關(guān)系圖1地高辛血濃度與預(yù)后關(guān)系47研究42015年2月的《IntJCardiol》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性單中心觀察性研究對地高辛的使用對心房顫動(dòng)患者可能造成的傷害進(jìn)行了探索。共納入815例連續(xù)接受維生素K拮抗劑（VKAs）的非瓣膜AF患者。研究的首要結(jié)局是總死亡率。研究人員同時(shí)進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)單純心血管疾病（CV）死亡率的亞組分析。在治療范圍（TTR）內(nèi)的時(shí)間用來評估抗凝質(zhì)量。研究42015年2月的《IntJCardiol》雜志上發(fā)48結(jié)果中位隨訪時(shí)間33.2個(gè)月（2460人/年）；171（21.0％）例服用地高辛。與沒有使用地高辛的患者相比，使用地高辛的患者年紀(jì)更大（P=0.007），有臨床HF史（P＜0.001）以及更高風(fēng)險(xiǎn)的血栓栓塞事件（P＜0.001）。兩組登記的TTR無差異（P=0.598）。在隨訪期中，85例死亡事件發(fā)生：47例CV死亡與38例非CV死亡；地高辛使用者中有35例（20.6％）。研究人員觀察到在接受地高辛治療的患者中有較高的總死亡率（P＜0.001）。多變量分析表明，地高辛與總死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：2.224，P＜0.001）和CV死亡率（HR:4.686，P＜0.001）有關(guān)。傾向性分?jǐn)?shù)匹配分析確認(rèn)顯示，地高辛的使用與總死亡率（HR:2.073，P=0.0263）和CV死亡率（HR：4.043，P=0.004）有關(guān)。結(jié)果中位隨訪時(shí)間33.2個(gè)月（2460人/年）；171（2149研究52015年3月在圣地亞哥舉辦的ACC會(huì)議上報(bào)告的一項(xiàng)研究，由威克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院（北卡羅來納州溫斯頓-塞勒姆）的研究人員，對七大研究數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了訪問，以確認(rèn)對死亡率進(jìn)行跟蹤且涉及服用地高辛心房顫動(dòng)患者的研究。共檢索1960-2014年期間發(fā)表的相關(guān)研究19項(xiàng)，涉及50多萬例患者。對這19項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并將其作為一個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。501,681例患者中458,311例有過房顫。其中111,978例被處方過地高辛。研究52015年3月在圣地亞哥舉辦的ACC會(huì)議上報(bào)告的一50結(jié)果表明服用地高辛的心房顫動(dòng)患者與未服用地高辛的心房顫動(dòng)患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)總體高27％，死于心血管病因的可能性高21％。分析表明地高辛與有過心臟衰竭的心房顫動(dòng)患者的死亡之間存在較弱關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明服用地高辛的心房顫動(dòng)患者與未服用地高辛的心房顫動(dòng)患者51研究62015年5月4日在線發(fā)表于《歐洲心臟雜志》(EurHeartJ)

的一項(xiàng)薈萃分析性研究，檢索了MEDLINE和COCHRANE數(shù)據(jù)庫（1993-2014年）中評價(jià)地高辛對房顫或CHF患者全因死亡影響的英文文獻(xiàn)。最終納入了19篇報(bào)告中的326426例患者。其中，9篇納入的受試者為房顫患者，7篇為CHF患者，其余3篇為兩種疾病均存在。研究62015年5月4日在線發(fā)表于《歐洲心臟雜志》(Eur52結(jié)果基于校正死亡率結(jié)果的分析顯示，地高辛與全因死亡相對風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[危險(xiǎn)比（HR），1.21]。對涉及235047例房顫患者的文獻(xiàn)亞組分析顯示，與未接受糖苷治療的受試者相比，地高辛可使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加29%（HR，1.29）。在91379例心力衰竭患者中，地高辛相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加14%（HR，1.14）。結(jié)果基于校正死亡率結(jié)果的分析顯示，地高辛與全因死亡相對風(fēng)險(xiǎn)增53研究7--ROCKETAF研究2015年6月發(fā)表在《Lancet》的一項(xiàng)研究,對房顫患者每日1次口服利伐沙班直接因子Xa抑制劑和維生素K拮抗劑用于預(yù)防卒中和栓塞（ROCKETAF）的試驗(yàn)中使用地高辛患者的效果進(jìn)行了考察。研究7--ROCKETAF研究2015年6月發(fā)表在《La54方法ROCKETAF試驗(yàn)共納入45個(gè)國家的患者14171人，根據(jù)基線和研究過程中使用地高辛的情況進(jìn)行分組。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對基線特征和藥物使用進(jìn)行調(diào)整后，對地高辛與全因死亡率、心血管性死亡和猝死之間的相關(guān)性進(jìn)行研究。方法ROCKETAF試驗(yàn)共納入45個(gè)國家的患者14171人55結(jié)果基線時(shí)使用地高辛的患者有5239名（37％）。其中女性（42％vs38％）、有心衰史（73％vs56％）、糖尿?。?3％vs38％）、持續(xù)性AF（每次比較88％vs77％；P＜0.0001）。校正各類干擾因素后結(jié)果顯示：使用地高辛與全因死亡率（每百病人年5.41vs4.30；風(fēng)險(xiǎn)比1.17；95％CI1.04～1.32；P=0.0093）、血管性死亡（每百病人年3.55vs2.69；1.19；1.03～1.39，P=0.0201）和猝死（每百病人年1.68vs1.12；1.36；1.08～1.70，P=0.0076）增加相關(guān)（圖2）。結(jié)果基線時(shí)使用地高辛的患者有5239名（37％）。其中女性（56圖2地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相關(guān)圖2地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相57結(jié)論地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相關(guān)。盡管殘余混雜因素可能會(huì)影響上述結(jié)果，但數(shù)據(jù)顯示地高辛確實(shí)存在上述效果，其相關(guān)性獨(dú)立于其他預(yù)后因素。結(jié)論地高辛使用與房顫患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相關(guān)58試驗(yàn)8--ORBIT-AF研究2015年6月，發(fā)表于《JAmCollCardiol.》的一篇文章考察了心衰伴發(fā)房顫患者使用地高辛的情況及其對結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，在大多數(shù)情況下，AF患者在登記時(shí)使用地高辛與結(jié)局間具有中立相關(guān)性。研究2010年6月至2011年8月間納入的174個(gè)美國前瞻性門診注冊中心中，評估地高辛使用情況的縱向模式及其與各種結(jié)局之間的相關(guān)性。試驗(yàn)8--ORBIT-AF研究2015年6月，發(fā)表于《J59在9619名每6個(gè)月隨訪一次、隨訪時(shí)間3年的AF患者中，2267名患者（23.6%）在研究入組時(shí)使用地高辛，681名患者（7.1%）在隨訪期間使用地高辛，6671名患者（69.4%）沒有使用地高辛。校正其他藥物后，地高辛使用者的心率為72.9次/分鐘，非使用者為71.5次/分鐘（P＜0.0001）。在9619名每6個(gè)月隨訪一次、隨訪時(shí)間3年的AF患者中，2260入組時(shí)普遍使用地高辛與隨后出現(xiàn)的癥狀、住院治療和死亡之間無相關(guān)性（HF患者，死亡的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比[HR]：1.04；無HF患者，HR：1.22）。隨訪期間，HF患者使用地高辛與隨后死亡情況無相關(guān)性（傾向性調(diào)整HR：1.05），但在無HF患者中，與隨后死亡情況具有相關(guān)性（傾向性調(diào)整HR：1.99）。入組時(shí)普遍使用地高辛與隨后出現(xiàn)的癥狀、住院治療和死亡之間無相61試驗(yàn)9ACC2017年會(huì)上報(bào)告的ARISTOTLE研究的一項(xiàng)回顧性分析，利用ARISTOTLE研究數(shù)據(jù)，采用傾向加權(quán)的Cox模型，評估了房顫患者的地高辛血藥濃度與死亡率之間的關(guān)系。該傾向模型納入了社會(huì)人口學(xué)特征、病史、生命體征、房顫特征、合用藥物、實(shí)驗(yàn)室和生物標(biāo)記物等指標(biāo)。試驗(yàn)9ACC2017年會(huì)上報(bào)告的ARISTOTLE研究的一項(xiàng)62結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用與不使用地高辛者的死亡率無明顯差異（HR1.09，P=0.191）。不過，根據(jù)地高辛的基線濃度分組，與地高辛濃度<0.9ng/ml者相比，濃度在0.9~1.2ng/ml之間的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高（HR1.16，P=0.322）；濃度≥1.2ng/ml的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高50%以上（HR1.56，P=0.001）（圖3）。校正各種混淆因素后，基線地高辛濃度每升高0.5ng/ml，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高19%（HR1.19，P=0.001）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用與不使用地高辛者的死亡率無明顯差異（HR1.63圖3

基線地高辛血藥濃度與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系圖3基線地高辛血藥濃度與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系64另外，與匹配的對照組相比，新使用地高辛者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（HR1.78，P<0.001）（圖4）。而且不管房顫患者是否合并心衰，新使用地高辛者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高。值得一提的是，與對照組相比，新使用地高辛者的猝死風(fēng)險(xiǎn)升高4倍（HR4.01，P<0.001）（圖5）。另外，與匹配的對照組相比，新使用地高辛者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（65圖4新使用地高辛者相對于對照組的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。圖4新使用地高辛者相對于對照組的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。66圖5.新使用地高辛者相對于對照組的猝死風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。圖5.新使用地高辛者相對于對照組的猝死風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。67研究結(jié)論，對于正在服用地高辛的房顫患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)與地高辛的血藥濃度獨(dú)立相關(guān)，而且血藥濃度≥1.2ng/ml者的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。研究者認(rèn)為，在缺乏地高辛有效性和安全性隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，房顫患者一般不應(yīng)處方地高辛，尤其是在癥狀可以通過其他治療而緩解的情況下。對于已經(jīng)在服用地高辛的房顫患者，監(jiān)測其血藥濃度可能很重要，目標(biāo)血藥濃度<1.2ng/ml。研究結(jié)論，對于正在服用地高辛的