藥物化學(xué)-緒論課件

Medicinalchemistry劉美鳳liumf75@Chapter1Introductionreferencebook12/11/20223藥學(xué)（pharmacy）是一門研究藥物的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、制備、及其合理使用的科學(xué)，也稱為藥物科學(xué)（pharmaceuticalscience）；相關(guān)二級(jí)學(xué)科藥物化學(xué)（medicinalchemistry）：藥物發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)學(xué)科；生藥學(xué)（pharmacognosy）：傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代中藥；生物藥學(xué)（biopharmacy）：生命科學(xué)在藥學(xué)中的應(yīng)用；藥理學(xué)（pharmacology）：研究藥物與機(jī)體相互作用規(guī)律的科學(xué)；藥劑學(xué)（pharmaceutics）：將藥物制成適當(dāng)劑型的科學(xué)；藥物分析（pharmaceuticalanalysis）：應(yīng)用物理、化學(xué)和生物的方法測(cè)定分析藥物的組成、結(jié)構(gòu)和含量；臨床藥學(xué)（clinicalpharmacy）：以合理用藥為目的的新學(xué)科；12/11/20225藥物來(lái)源天然藥物植物藥：板藍(lán)根、雙黃連；抗生素：青霉素、鏈霉素；生化藥物：酶、維生素；合成藥物全合成：諾氟沙星；半合成：阿莫西林（氨芐西林的４-羥基衍生物）；基因工程藥物胰島素12/11/20226Synthesis48.9%Plant11.1%Animal9.1%Microbial6.4%Sea2.0%Vaccines4.3%Mineral9.1%基本藥物的來(lái)源Part

Synthesis9.5%12/11/20227藥物分類1、處方藥（Prescription）必須由醫(yī)生或試驗(yàn)室確診疾病，使用的藥物需醫(yī)師處方，并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥物，如治療心血管疾病的藥物；精神藥物：指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生興奮或抑制的藥物，連續(xù)使用產(chǎn)生依賴；麻醉藥品：指連續(xù)應(yīng)用后易產(chǎn)生身體依賴，可成癮的藥物，如阿片，嗎啡，可卡因，大麻，海洛因等；抗腫瘤藥：藥物本身毒性較大；剛上市的新藥：對(duì)其活性、副作用還要進(jìn)一步觀察；2.非處方藥（nonprescriptiondrugs,overthecounter

drugs,OTC）是消費(fèi)者可不經(jīng)過(guò)醫(yī)生處方，直接從藥房或藥店購(gòu)買的藥品，而且是不在醫(yī)療專業(yè)人員指導(dǎo)下就能安全使用的藥品；用以緩解輕微短期病癥及不適，治療輕微病癥并按規(guī)定方法使用是安全有效的；藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）作用、作用機(jī)制

藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）

吸收、分布、代謝、排泄

12/11/2022812/11/202210HeLaCellCulture

12/11/20221212/11/202214二、藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史1909年德國(guó)R.Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡納明治療梅毒和錐蟲病，開(kāi)創(chuàng)了應(yīng)用化學(xué)藥物治療傳染病的新紀(jì)元；1935年德國(guó)G.Domagk

在研究中發(fā)現(xiàn)，磺胺藥百浪多息治療細(xì)菌感染。G.Domagk也因此被選定為1939年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主；

1940年英國(guó)H.W.Florey

在A.Fleming研究的基礎(chǔ)上，從青霉菌培育液中提出青霉素，從而進(jìn)入了抗生素（化學(xué)治療藥物）的新時(shí)代；ConceptofMedicinalchemistrybyIUPAC

IUPAC:InternationalUnionofPureandAppliedChemistryMedicinalchemistryisachemistry-baseddisciplineInvolvingaspectsofbiological,medical,andpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationship(SAR),therelationshipsbetweenchemicalstructuresandpharmacologicalactivityforaseriescompounds.

12/11/202216藥物化學(xué)（medicinalchemistry）：發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物構(gòu)效關(guān)系、研究藥物小分子與機(jī)體細(xì)胞和大分子之間相互作用規(guī)律的一門綜合性學(xué)科；藥物化學(xué)包括的三級(jí)學(xué)科：合成藥物化學(xué)（syntheticmedicinalchemistry）：研究化學(xué)藥物合成，是藥物化學(xué)與有機(jī)合成化學(xué)的結(jié)合；生物合成藥物化學(xué)（biosyntheticmedicinalchemistry

）：研究用發(fā)酵等生物方法合成化學(xué)藥物，是藥物化學(xué)與生物技術(shù)的結(jié)合；天然藥物化學(xué)（Thechemistryofnaturalproducts）或中藥化學(xué)（chemistryofChineseherbalmedicine）：研究天然產(chǎn)物特別是藥用植物或中藥中所含的化學(xué)成分，是藥物化學(xué)與植物學(xué)、生藥學(xué)、中藥學(xué)等的結(jié)合；12/11/202217藥物化學(xué)的研究對(duì)象天然產(chǎn)物（動(dòng)物、植物、礦物）：是藥物化學(xué)最早的研究對(duì)象，又是先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源；化學(xué)合成藥物：通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)、組合化學(xué)、合理藥物設(shè)計(jì)等途徑得到合成藥物，是藥物的重要來(lái)源，也是藥物化學(xué)的主要研究對(duì)象；微生物和生化藥物：利用基因組學(xué)和蛋白組學(xué)研究抗生素、酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等；12/11/202218藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性；體內(nèi)生物效應(yīng)、毒副作用；體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）；構(gòu)效關(guān)系；作用靶點(diǎn)以及與靶點(diǎn)的結(jié)合方式；藥物合成方法；Missionofmedicinalchemistry

Toobtainnewchemicalentities(NCE)forclinicaldrugbymoleculardrugdesignorstructuremodificationofbioactivecompound

Tostudy

therelationshipbetweenstructureandphysicochemicalcharacter(solubility,

PKaandoil/waterpartitioncoefficients)Tovalidateacidity,alkalescenceandstabilityofdrug,Tostudymetabolizesubstance

anditsactivity

Toelucidateinteractionbetweendrugandtheirreceptorsatmolecularlevelforinterpretationofdrugfunctionalmechanism藥物化學(xué)的歷史和發(fā)展1806年從阿片中分離出嗎啡1819年從咖啡中分離出咖啡因19世紀(jì)從古柯葉中分離出可卡因19世紀(jì)中期有機(jī)化合物：水合氯醛的鎮(zhèn)靜及乙醚的麻醉1899年阿斯匹林的上市：對(duì)天然化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)的基礎(chǔ)藥物化學(xué)的形成構(gòu)效關(guān)系研究：磺胺（對(duì)氨基苯磺酰胺）作為藥效團(tuán)，電子等排原理、立體選擇原理等青霉素的發(fā)現(xiàn)具有劃時(shí)代的意義；鏈霉素的發(fā)現(xiàn)對(duì)人類抗擊結(jié)核有重要貢獻(xiàn)；頭孢菌素的合成心腦血管疾病藥物：1924年硝酸甘油治療心絞痛；1953年利血平作為降壓藥上市；1979年鈣離子通道阻滯劑硝苯地平上市；1981年ACE抑制劑卡托普利上市；小計(jì)量阿斯匹林作為溶栓藥物…內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究與使用：用薯蕷皂苷半合成甾體激素，替代天然來(lái)源的激素藥物（量微，提取價(jià)格昂貴抗腫瘤藥物研究：第一個(gè)腫瘤藥鹽酸氮芥作為生物烷化劑用于臨床；抗代謝藥甲氨蝶呤治療白血病，絨毛膜上皮癌；紫杉醇等藥物化學(xué)的快速發(fā)展手性藥物發(fā)展反映停事件:上世紀(jì)60年代，沙利度胺（Thalidomide）良好的鎮(zhèn)靜作用，可以減輕孕婦的嘔吐反應(yīng)。致畸胎，產(chǎn)生海豹兒當(dāng)時(shí)使用的藥物為消旋體，2個(gè)對(duì)映體都具有鎮(zhèn)靜作用，S-（+）-沙利度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶促水解，生成臨苯二甲酰谷氨酸，干擾胎兒谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變成葉酸。干擾胎兒發(fā)育，造成畸胎。制定藥事法規(guī)，上市前必須進(jìn)行特殊的毒理實(shí)驗(yàn)，盡可能以單個(gè)對(duì)映體上市1300多種化學(xué)藥物，其中528種具有手性結(jié)構(gòu)，，目前只有61種以單個(gè)對(duì)映體供藥用

手性藥物帶來(lái)的市場(chǎng)效益及增長(zhǎng)的需求2000年手性藥物銷售1320億美元，比1999年增加13%1999年手性藥物銷售1170億美元1997年手性藥物銷售

910億美元，比1996年增加21%1993年手性藥物銷售356億美元，比1992年增加22%1990年手性藥物銷售180億美元1997年全世界100個(gè)熱銷藥物中，

50個(gè)是單一對(duì)映體(手性藥物)100個(gè)熱銷藥物

852

億美元

50個(gè)手性藥物

428

億美元1993年

97個(gè)熱銷藥物中，手性藥物僅占20%FoundationofmedicinalchemistryofmoderntimeChemistryOrganicchemistry,structurechemistry,spectroscopy,crystallography,combinatorialchemistry,physicalchemistry…BiologyBiochemistry,moleculebiology,cytology,genetics,pharmacology,pharmacokinetics,immunology,toxicology…ComputerBioinformation12/11/202228新藥研究的近代發(fā)展1、合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign）

是依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的潛在藥物作用靶點(diǎn)（包括酶、受體、離子通道、核酸等），參考其內(nèi)源性配基或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的先導(dǎo)化合物；這類化合物具有活性強(qiáng)、選擇性好、毒付作用小的特點(diǎn)；直接設(shè)計(jì)：根據(jù)靶物質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的要求，通過(guò)計(jì)算機(jī)直接設(shè)計(jì)化合物分子；間接設(shè)計(jì)：在靶物質(zhì)結(jié)構(gòu)未知時(shí)，利用化合物與靶物質(zhì)的互補(bǔ)性，探索已知化合物的三維結(jié)構(gòu)與生物活性的定量關(guān)系，反推靶物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)；12/11/202230

新藥研究與開(kāi)發(fā)的傳統(tǒng)方法確定研究材料文獻(xiàn)臨床信息民間用藥經(jīng)驗(yàn)先導(dǎo)化合物(leads)活性篩選可接受的先導(dǎo)化合物化合物庫(kù)（天然產(chǎn)物/組合化學(xué)）提取分離結(jié)構(gòu)鑒定理化性質(zhì)；藥效學(xué)；動(dòng)物ADME/Tox臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)候選藥物(hits)臨床實(shí)驗(yàn)12/11/202231新藥研究的傳統(tǒng)模式（串級(jí)）活性篩選之后對(duì)活性化合物進(jìn)行ADME/Tox研究，從動(dòng)物水平的藥理、毒理和藥物代謝實(shí)驗(yàn)，再進(jìn)一步通過(guò)I-III臨床實(shí)驗(yàn)；而大量通過(guò)前期實(shí)驗(yàn)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的化合物可能在最后階段被淘汰；據(jù)統(tǒng)計(jì)，開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥耗資５億美元，耗時(shí)10-12年；如合成３萬(wàn)個(gè)化合物：2000個(gè)進(jìn)入臨床前開(kāi)發(fā)階段（6.7%）；200個(gè)進(jìn)入I期臨床（0.67%）；40個(gè)進(jìn)入II期臨床（0.13%）；12個(gè)進(jìn)入III期臨床（0.04%）；8個(gè)被批準(zhǔn)（0.027%）；1個(gè)得到回報(bào)（0.003%）；新藥研究的近代發(fā)展現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)；基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（受體、酶、離子通道、核酸）；合理藥物設(shè)計(jì)組合化學(xué)；高通量篩選；轉(zhuǎn)基因藥物；手性藥物；12/11/202232現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì)基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)：已知靶點(diǎn)480多個(gè)，受體占45%，酶占28%，離子通道占15%，核酸占5%，其它。以受體為藥物的作用靶點(diǎn)激動(dòng)劑（Agonist）拮抗劑（Antagonist）以酶為藥物的作用靶點(diǎn)高度親和力和特異性酶抑制劑的藥物具有更專一的治療價(jià)值以離子通道為藥物的作用靶點(diǎn)鈣離子通道：“地平”類藥物鉀離子通道鈉離子通道氯離子通道以核酸為藥物的作用靶點(diǎn)反義技術(shù)（antisenseTechnology）:分子水平12/11/202234激動(dòng)劑配體結(jié)合部位變構(gòu)部位競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑結(jié)合部位構(gòu)象變化非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑激動(dòng)作用競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用激動(dòng)劑，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與受體作用12/11/20223512/11/202236藥物的基本作用Adr：腎上腺素Ach：乙酰膽堿MR：M受體12/11/202237分子識(shí)別（molecularrecognition）藥物的這種特異性依賴于藥物和靶在分子水平上的嵌合行為過(guò)程；構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationship）由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥物作用的特異性關(guān)系；特異性（specificity）指藥物對(duì)機(jī)體組織細(xì)胞或受體產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)的專一性；多數(shù)藥物通過(guò)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生藥理效應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)的專一性決定了藥物作用的特異性；這種專一性又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；藥物作用12/11/202238選擇性（selectivity）藥物對(duì)機(jī)體器官組織作用的范圍和廣泛程度；

選擇性的高低依賴于藥物作用靶在體內(nèi)組織器官中分布范圍的大??；有些藥物可影響機(jī)體的多種器官系統(tǒng)，影響多種功能，有些藥物只影響少數(shù)或某種功能，前者選擇性較低，后者則較高；特異性與選擇性的關(guān)系：特異性強(qiáng)并不一定選擇性高；AtropineM-receptor分布廣泛，心臟、血管、平滑肌、腺體等均有分布，因此Atropine的選擇性不高，但特異性強(qiáng)；12/11/202239藥物作用的特異性和選擇性特異性強(qiáng)，但選擇性不高，藥理效應(yīng)廣泛，易出現(xiàn)副作用；心臟AtropineM-receptor

心肌NEB-receptor選擇性和特異性均較高，藥理效應(yīng)明顯，藥效強(qiáng)；中樞腺體平滑肌血管12/11/202240三、藥物不良反應(yīng)（untowardreaction）在正常用法和用量時(shí)由藥物引起的有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)；

副作用（sideeffect）：當(dāng)某一個(gè)效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其它效應(yīng)就成為副反應(yīng)；

阿托品治療胃腸痙攣時(shí)引起口干和視力模糊；松馳平滑肌緩解胃腸絞痛便秘?cái)U(kuò)瞳視力模糊

檢查眼底阿托品（atropine）M膽堿受體阻斷藥治療作用副作用治療作用副作用12/11/202241二、反應(yīng)量效關(guān)系的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)最小有效量（minimaleffectivedose），又稱閾劑量（thresholddose）

藥物劑量從小到大增加時(shí)剛能產(chǎn)生效應(yīng)的劑量；最小中毒量（minimumtoxicconcentration）：

隨著藥量增加，出現(xiàn)中毒癥狀的最小藥量；效價(jià)強(qiáng)度（potency）和效能（effica