雙磷酸鹽類藥物的進(jìn)展-王杰軍教授

雙膦酸鹽類藥物的研究進(jìn)展上海長(zhǎng)征醫(yī)院王杰軍雙磷酸鹽藥物的分類與進(jìn)展通用名上市國(guó)家國(guó)內(nèi)上市時(shí)間目前代表生產(chǎn)廠家依替膦酸鈉(Etidronate)美國(guó)1996年依膦邦得林江蘇正大天晴藥業(yè)成都制藥廠氯屈膦酸鈉Clodronate芬蘭1988年骨膦固令德國(guó)先靈制藥南京制藥帕米膦酸二鈉Pamidronate瑞士1996年阿可達(dá)博寧諾華制藥深圳海王制藥阿倫膦酸鈉Alendrinate美國(guó)1998年福善美默沙東制藥伊班膦酸鈉Ibandronate德國(guó)2001年艾本河北醫(yī)科大學(xué)生物工程中心唑來膦酸Zoledronate瑞士2004年天晴依泰江蘇正大天晴藥業(yè)雙膦酸鹽分類

Alendrinate、Ibandronate

抑制

GTP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾

破骨細(xì)胞活性喪失破骨細(xì)胞調(diào)亡

Clodronate

細(xì)胞內(nèi)代謝形成

β–γ亞甲藍(lán)累積

破骨細(xì)胞活性降低含氨基不含氨基OHOPOHClCClHOPOHO氯屈磷酸鈉（一代）OHOPONaH2NCH2COHHOPONaO帕米磷酸二鈉（二代）OHOPONaCH3(CH2)4NCH2CH2

COHH2OCH2HOPOHO伊班磷酸鈉（三代）Ref1.GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42'446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.Ref2.GreenJR,SeltenmeyerY,JaeggiKA,WidlerL.Renaltolerabilityprofileofnovel,potentbisphosphonatesintwoshort-termratmodels.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.唑來膦酸最新一代、強(qiáng)效雙磷酸鹽1,2雜環(huán)中含氮的雙磷酸鹽，組成：一個(gè)雙磷酸鹽骨架結(jié)構(gòu)

引入含氮咪唑環(huán)、在關(guān)鍵位上含有2個(gè)氮原子幾種雙膦酸鹽作用強(qiáng)度比較雙磷酸鹽抗骨吸收能力

Etidronate

1

Clodronate

10

Pamidronate

100

Risedronate

5,000-10,000

Alendronate

1,000

Ibandronate

10,000

Zoledronate

20,000Ref1:FleischH.Bisphonates:Pharmacologyanduseinthetreatmentoftumor-inducedhypercalcaemiaandmetastaticbonedisease.Drugs,199:,42:919GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.103102101100100101102103104105106體外相對(duì)抑制強(qiáng)度（小鼠顱蓋骨培養(yǎng)）OlpadronateIbandronateClodronateEtidronateNeridronatePamidronateAlendronateRisedronateZoledronicAcidr=0.97體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度，高鈣血癥小鼠雙膦酸鹽在體內(nèi)作用強(qiáng)度的比較雙膦酸鹽的相對(duì)抑制強(qiáng)度1Ref1:

GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42'446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.0.051.002.777.4435.9043.608470100200300400500600700800900clopamolpalerisibazol體內(nèi)相對(duì)于PAm的強(qiáng)度線性標(biāo)度高鈣血癥大鼠篩查查理理想想的的雙雙膦膦酸酸鹽鹽藥藥物物在新新的的藥藥物物學(xué)學(xué)模模型型中中篩篩查查出出300種雙雙膦膦酸酸鹽鹽類類似似物物目標(biāo)標(biāo)：：新的的化化學(xué)學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)抗骨骨吸吸收收能能力力更更強(qiáng)強(qiáng)骨鹽鹽沉沉著著作作用用降降低低腎臟臟和和胃胃腸腸耐耐受受性性好好生物物利利用用度度提提高高骨破破壞壞的的機(jī)機(jī)理理類骨骨質(zhì)質(zhì)礦化化骨骨成骨骨細(xì)細(xì)胞胞破骨骨細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)襯襯細(xì)細(xì)胞胞骨細(xì)細(xì)胞胞生生理理學(xué)學(xué)骨細(xì)細(xì)胞胞生生理理學(xué)學(xué)破骨骨細(xì)細(xì)胞胞前前體體破骨骨細(xì)細(xì)胞胞活化化增殖殖溶解解的的骨骨鹽鹽消化化的的有有機(jī)機(jī)質(zhì)質(zhì)H+蛋白白水水解解酶酶成骨細(xì)胞占據(jù)吸收空空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的的骨鈣鹽沉積雙磷酸鹽的的作用機(jī)制制與磷灰石相結(jié)合合選擇性聚積積在破骨細(xì)胞周周圍有過量骨質(zhì)溶解時(shí)時(shí)局部釋放放破骨細(xì)胞活活性破骨細(xì)胞數(shù)數(shù)量抑制分化成成熟抑制在骨表表面粘附酸產(chǎn)生減少少酶活性降低低異戊烯化降降低促使細(xì)胞凋凋亡細(xì)胞骨架改改變產(chǎn)生細(xì)胞毒毒產(chǎn)物-ATP類似似物抑制破骨細(xì)細(xì)胞形成、、分化成熟熟和活性，促促進(jìn)其凋亡亡骨吸收過程程中局部釋釋放濃集在新礦礦化的骨質(zhì)質(zhì)和破骨細(xì)細(xì)胞下調(diào)制成骨細(xì)細(xì)胞和破骨骨細(xì)胞之間間信號(hào)傳遞遞雙磷酸鹽的的作用機(jī)制制RasSRhoSMevalonateGeranyldiphosphateFarnesyldiphosphateGeranylgeranyldiphosphateHMG-CoA含氮雙磷酸酸鹽抑制鳥鳥苷三磷酸酸結(jié)合蛋白白的異丙烯烯化，此過過程是破骨骨細(xì)胞形成成、發(fā)揮活活性和存活活所必需的的。含氮雙磷酸酸鹽作用的的分子機(jī)制制Ref:AdaptedwithpermissionfromDunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2000;296:235-242.對(duì)0.1μμM雙磷磷酸鹽處理理的J774細(xì)胞抑抑制法尼尼基二磷酸酸鹽合成酶酶活性92%22%8%1%60%CtrlClod Etid PamZolTil 100μM40hr17kD26kD21kD70kD60kD含氮雙磷酸酸鹽抑制兔兔破骨細(xì)胞胞蛋白異戊戊烯多轉(zhuǎn)酶酶Ref:Coxonetal.JBoneMinerRes.2000;15:1467-1476.02004006008001,000ZolRisAle對(duì)照PamCaspase活性/對(duì)照%平均值±標(biāo)準(zhǔn)差含氮雙磷酸酸鹽激活兔兔破骨細(xì)胞胞中Caspase-3樣蛋白酶酶Ref:BenfordHL,etal.CalcifTissInt.1999;64(suppl1):S45.Abstract0-33.未凋亡的破破骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡雙磷酸鹽凋亡中的破破骨細(xì)胞Caspase激活細(xì)胞質(zhì)濃縮縮細(xì)胞核碎裂裂空泡形成含氮雙磷酸酸鹽促進(jìn)破破骨細(xì)胞凋凋亡雙膦酸鹽的的抗癌作用用唑來膦酸臨臨床前期的的抗腫瘤效效應(yīng)在體外抑制制各種人腫腫瘤細(xì)胞株株的增殖和和降低其存存活能力在體外誘導(dǎo)導(dǎo)各種人腫腫瘤細(xì)胞株株的凋亡在體外抑制制人乳腺癌癌細(xì)胞侵入入細(xì)胞外基基質(zhì)在體外抑制制人內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞增殖在體內(nèi)抑制制血管形成成與抗癌藥物物具有強(qiáng)的的協(xié)同作用用唑來膦酸減減少M(fèi)DA-MB-231人乳腺癌細(xì)細(xì)胞存活能能力Ref:AdaptedwithpermissionfromSenaratneSG,etal.BrJCancer.2000;82:1459-1468.??2000CancerResearchCampaign.細(xì)胞存活能能力，比對(duì)對(duì)照%雙磷酸鹽濃濃度,mMRef:Ref:SenaratneSG,etal.BrJCancer.2000;82:1459-1468.101251005025050zlo濃度,μM100細(xì)胞存活能能力，比對(duì)對(duì)照%MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞胞正常3T3成纖維細(xì)胞胞75唑來膦酸降降低腫瘤細(xì)細(xì)胞存活能能力

但對(duì)對(duì)正常成纖纖維細(xì)胞無無影響Ref:AdaptedwithpermissionfromSenaratneSG,etal.BrJCancer.2000;82:1459-1468.??2000CancerResearchCampaingn.0100502501050DNA碎片,比對(duì)照%ZolPam75100雙磷酸鹽濃濃度,μM唑來膦酸誘誘導(dǎo)人Hs-578t乳腺癌細(xì)胞胞凋亡凋亡細(xì)胞,比對(duì)照%Zol10μM8006004002000對(duì)照Paclitaxel2nMZol+paclitaxelRef:JagdevSP,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:664a.Abstract2619.唑來膦膦酸與與Paclitaxel誘導(dǎo)乳乳腺癌癌細(xì)胞胞凋亡亡的協(xié)協(xié)同作作用凋亡細(xì)細(xì)胞,占占總細(xì)細(xì)胞數(shù)數(shù)%8006004002000對(duì)照TamZolZol+TamRef:JagdevSP,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:664a.Abstract2619.Tam:00.010.100.010.1μμMZol:000100100100μμM唑來膦膦酸和和Tamoxifen誘導(dǎo)乳乳腺癌癌細(xì)胞胞凋亡亡的協(xié)協(xié)同作作用放射圖圖像檢檢查損損傷區(qū)區(qū)域,mm2Zol1μμg43210每只小小鼠劑劑量/天Iba1μμgAle10μμgRef:GreenJR,etal.AnnOncol.2000;11(suppl4):14.唑來膦膦酸減減少人人乳腺腺癌細(xì)細(xì)胞對(duì)對(duì)裸鼠鼠的骨骨損害害不治療療抑制,占對(duì)照照%bFGF=Basicfibroblastgrowthfactor;EDTA=Ethylenediamine-tetraaceticacid.WoodJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:664a.Abstract2620.ZolEDTA100500150*bFGF-誘導(dǎo)的的131030濃度,μμM******唑來膦膦酸抑抑制人人臍靜靜脈內(nèi)內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞增增殖對(duì)小鼠鼠生長(zhǎng)長(zhǎng)因子子預(yù)埋埋模型型，低低劑量量的唑唑來膦膦酸抑抑制血血管形形成**WoodJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:664a.Abstract2620.Zol,μμg/kgSCbFGF-誘導(dǎo)的