急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件

急性冠脈綜合征

硝酸酯臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院楊新春主任急性冠脈綜合征

硝酸酯臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院1內(nèi)容

硝酸酯發(fā)展簡(jiǎn)史ACS的綜訴硝酸酯在ACS的應(yīng)用硝酸酯臨床試驗(yàn)分析硝酸酯靜脈制劑質(zhì)量分析硝酸酯臨床應(yīng)用特殊問題內(nèi)容2硝酸酯-悠久的歷史硝酸酯-悠久的歷史3硝酸酯-悠久的歷史1947年，瑞典藥廠KabiVitrum長(zhǎng)作用的油，片劑1956年，美國，Ives-Cameron重復(fù)研究30年代Krantz工作三年1959年，“Isordil”(瑞典已用12年)?！癛isordan”法國1963年，Schwarz,“Isoket”5mg1974年,報(bào)告二硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯，2-單硝和5-單硝1978年SchwarzPharma在德國上市“Elantan,BoehringerMannheim生產(chǎn)出“Ismo”，世界上最早的兩個(gè)產(chǎn)品

硝酸酯-悠久的歷史1947年，瑞典藥廠KabiVitru4

硝酸鹽藥理學(xué)及臨床實(shí)踐應(yīng)用歷史

1875~1950解除心絞痛1950~1970預(yù)防心絞痛發(fā)作1970~心力衰竭，急性心肌梗塞1980~抑制血小板凝集改善血液粘度心肌缺血性代謝受損的正?；?987~分子水平作用機(jī)制EDRF=NO,有機(jī)硝酸鹽主要作用為通過細(xì)胞內(nèi)生物轉(zhuǎn)化

硝酸鹽藥理學(xué)及臨床實(shí)踐應(yīng)用歷史

1875~19505Isosorbidedinitrate得到發(fā)展，1946年報(bào)告上述結(jié)果。1974年,報(bào)告二硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯，2-單硝和5-單硝

硝酸酯-悠久的歷史Isosorbidedinitrate得到發(fā)展，1946年680年代以前透壁/非透壁（心內(nèi)膜下）

80-90年代Q-波/非Q波

90年代以后ST段抬高/非ST段抬高ACS分類的演變80年代以前透壁/非透壁（心內(nèi)膜下）

ACS分7ST段抬高的ACS(STEMI)

無ST段抬高的ACS

－UAP

－非ST段抬高AMIACS分類ST段抬高的ACS(STEMI)

ACS分類8斑塊上血栓形成管壁動(dòng)力性（冠脈痙攣/收縮）進(jìn)行性機(jī)械性阻塞炎癥和/或感染繼發(fā)其它原因心絞痛Ref:J.oftheAmericanCollegeofCardiologyVol.36,No.3,2000最主要的原因ACS機(jī)制斑塊上血栓形成Ref:J.oftheAmericanC9泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脈疾病機(jī)理泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損10LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中層– T淋巴細(xì)胞– 巨噬細(xì)胞

泡沫細(xì)胞（組織因子）– “激活的”內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌細(xì)胞纖維帽內(nèi)膜脂核管腔粥樣斑塊的解剖LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S11增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積12ACS機(jī)制：血栓學(xué)說斑塊破裂血小板激活、聚集凝血酶激活與纖維蛋白結(jié)合

ACS機(jī)制：血栓學(xué)說斑塊破裂13ACS機(jī)制：冠脈痙攣心外膜下傳導(dǎo)動(dòng)脈一過性收縮導(dǎo)致心肌缺血：－變異型心絞痛－混合型心絞痛－猝死

長(zhǎng)時(shí)間冠脈持續(xù)痙攣導(dǎo)致冠脈管腔由部分阻塞變?yōu)橥耆枞Ｈ?；或因冠脈痙攣擠壓原有的粥樣斑塊使其破裂出血→繼發(fā)血栓ACS機(jī)制：冠脈痙攣心外膜下傳導(dǎo)動(dòng)脈一過性收縮導(dǎo)致心肌缺14ACC/AHA指南急性心梗治療建議ACC/AHA指南急性心梗治療建議15從指南變化看硝酸酯治療地位以最近ACC/AHA公布的2005慢性心衰指南為例同為IIa類藥物的地高辛和硝酸酯地高辛從LevelA改為L(zhǎng)evelB硝酸酯與肼苯噠嗪的聯(lián)用LeveIB從指南變化看硝酸酯治療地位以最近ACC/AHA公布的200516迅速！完全！恢復(fù)心肌缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈血流心電圖分辨ST段或T波的改變緩解胸部不適癥狀再灌注心率失常(緩慢的心室心動(dòng)過速

心室自身節(jié)律)維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定ACS治療目標(biāo)迅速！完全！恢復(fù)心肌缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈血流ACS治療目標(biāo)17ACS缺血心肌的舒張功能不全左室被動(dòng)順應(yīng)性心肌細(xì)胞主動(dòng)舒張（耗能的過程）ACS缺血心肌的舒張功能不全左室被動(dòng)順應(yīng)性18心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死(數(shù)小時(shí))梗死擴(kuò)張(數(shù)小時(shí)數(shù)天)球型重塑(數(shù)天數(shù)月)心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死梗死擴(kuò)張球型重塑19缺血急性加重導(dǎo)致心室功能進(jìn)行性惡化每一急性事件，血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定/心肌損傷將導(dǎo)致心室功能障礙和心室重構(gòu)的進(jìn)程。缺血急性加重導(dǎo)致心室功能進(jìn)行性惡化每一急性事件，血流動(dòng)力學(xué)的20ACS綜述硝酸酯的應(yīng)用基礎(chǔ)硝酸酯臨床試驗(yàn)分析硝酸酯臨床應(yīng)用特殊問題急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件21藥物治療的目的擴(kuò)張動(dòng)脈降低

動(dòng)脈阻力降低后負(fù)荷降低

交感興奮性降低心率

和心肌收縮力降低心臟負(fù)擔(dān)左心室右心室舒張冠狀動(dòng)脈改善

冠脈血供擴(kuò)張靜脈降低

靜脈回流降低前負(fù)荷藥物治療的目的擴(kuò)張動(dòng)脈降低

動(dòng)脈阻力降低后負(fù)荷降低

交感興奮22硝酸酯用于心絞痛的治療通過擴(kuò)張靜脈降低前負(fù)荷通過降低動(dòng)脈阻力降低后負(fù)荷降低血小板聚集增加包括缺血區(qū)域的冠脈灌注，逆轉(zhuǎn)冠脈痙攣硝酸酯用于心絞痛的治療通過擴(kuò)張靜脈通過降低動(dòng)脈阻力增加包括缺23Porseuille’sFormula

r4Q=(P1-P2)8ηLr12 11.1Q11611.46阻力11/16 10.73Porseuille’sFormula24硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件25內(nèi)皮細(xì)胞:產(chǎn)生NO血小板cGMP血管平滑肌細(xì)胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒張內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞:產(chǎn)生NO血小板cGMP血管平滑肌細(xì)胞NONOSC26硝酸酯代替破損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO硝酸酯代替破損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO27硝酸酯和EDRF的作用平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞硝酸酯EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子NOEDRF=NOGuanylatecyclasecGMP[Ca2+]舒張激活硝酸酯和EDRF的作用平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞硝酸酯EDRF內(nèi)皮依28靜脈(容量血管)動(dòng)脈(傳導(dǎo)血管)小動(dòng)脈(阻力血管)基線硝酸酯劑量硝酸酯劑量—效應(yīng)關(guān)系靜脈動(dòng)脈小動(dòng)脈基線硝酸酯劑量硝酸酯劑量—效應(yīng)關(guān)系29硝酸酯血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張

擴(kuò)張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴(kuò)張靜脈

容量血管小動(dòng)脈擴(kuò)張外周阻力血管冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管最佳O2平衡O2消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管30急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件31硝酸鹽心血管藥理擴(kuò)張心臟表面冠脈擴(kuò)張>100μm小動(dòng)脈,側(cè)枝循環(huán)再分布血流重新分布：心肌外膜→內(nèi)膜解除自發(fā)和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的痙攣，擴(kuò)張可擴(kuò)張的狹窄血管減輕前、后負(fù)荷：↓室壁張力、氧耗量硝酸鹽心血管藥理擴(kuò)張心臟表面冠脈32硝酸酯可能的有益作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈降低心臟前、后負(fù)荷使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布可用于高血壓危象治療用于成人呼吸窘迫綜合征改善心室重構(gòu)抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮保護(hù)血管內(nèi)皮防止過氧化抑制LDL過氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90硝酸酯可能的有益作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈NiemeyerM.G.33二硝酸異山梨酯和aspirin在AMI前治療動(dòng)物研究二者的連用可增加血中的NO和PGI2，可產(chǎn)生一系列的細(xì)胞和分子水平作用，預(yù)防心肌缺血

Nitricoxideandprostacyclinpathways:anintegratedmechanismthatlimitsmyocardialinfarctionprogressioninanaesthetizedrats.PharmacolRes.200653(4):359二硝酸異山梨酯和aspirin在AMI前治療動(dòng)物研究二者的34ACS綜述硝酸酯在ACS的應(yīng)用基礎(chǔ)硝酸酯臨床試驗(yàn)分析硝酸酯臨床應(yīng)用特殊問題急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件35硝酸酯靜脈制劑

硝酸甘油

二硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯硝酸酯靜脈制劑36靜脈注射途徑特點(diǎn)藥物立即與組織接觸并可精確調(diào)節(jié)劑量立即可以達(dá)到峰值血藥濃度為達(dá)到穩(wěn)定治療水平需要短期內(nèi)附加給藥對(duì)治療水平和中毒水平接近的藥物靜脈給藥有優(yōu)勢(shì)進(jìn)入血管的藥物不宜移出靜脈注射途徑特點(diǎn)藥物立即與組織接觸并可精確調(diào)節(jié)劑量37Nitroglycerin靜脈給藥Nitroglycerinadministrationshouldbecontrolledbyavolumetricinfusionpump.Acontinuousintravenousinfusionisstartedat5ug/minandrapidlytitratedbyincrementsof10ug/minevery3to5minutes,untilthedesiredend-pointisreachedorhypotensionoccurs.

Barsanetal.EmergencydrugtherapyNitroglycerin靜脈給藥Nitroglycerin38藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)

硝酸甘油二硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯起效時(shí)間

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t?

2-4min.

30-40min

4-5hrs生物利用度 55%(t.d.s.) 40-60%s.l. 100%oral

20-30%oral首過代謝

強(qiáng)

有

無

脂溶性

活性代謝產(chǎn)物

無

IS-2-MN

無

IS-5-MN

劑型

舌下/靜脈 口服/靜脈 口服貼膜藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié) 39對(duì)靜脈硝酸酯的臨床要求迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)

以便于臨床調(diào)整劑量不易引起心動(dòng)過速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血壓半衰期較短

方便治療方案的調(diào)整與其它治療藥物（如肝素）不易發(fā)生相互作用對(duì)靜脈硝酸酯的臨床要求迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)

以便于臨床調(diào)整劑40硝酸甘油

在靜點(diǎn)24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生耐藥性硝酸甘油

在靜點(diǎn)24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生耐藥性41靜脈硝酸酯治療伴大量助溶劑進(jìn)入體內(nèi)以硝酸甘油為例硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,連續(xù)24小時(shí),進(jìn)入體內(nèi)的無水酒精為3mg×245mg/ml=14.4ml1中華人民共和國藥典1995靜脈硝酸酯治療伴大量助溶劑進(jìn)入體內(nèi)以硝酸甘油為例1中華人民42GTN與ISDN靜脈滴注血藥濃度比較GTN與ISDN靜脈滴注血藥濃度比較435－單硝口服給藥起效快于靜脈5mg/h連續(xù)4h靜滴有效血藥濃度區(qū)域StudiesonthepharmacokineticsofthreenitratedrugsafterdifferentroutineadministrationJunchengetl.

5－單硝口服給藥起效快于靜脈5mg/h連續(xù)4h靜滴有效血藥44結(jié)論口服宜選用ISMN各種制劑靜脈宜選用ISDN制劑結(jié)論口服宜選用ISMN各種制劑45靜脈硝酸異山梨酯臨床應(yīng)用不穩(wěn)定性心絞痛尤其血管痙攣因素參與

急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水腫急診介入治療冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的治療存活心肌的檢測(cè)靜脈硝酸異山梨酯臨床應(yīng)用不穩(wěn)定性心絞痛尤其血管痙攣因素參與46

High-dosenitrateintheimmediatemanagementofunstableangina:optimaldosage,routeofadministration,andtherapeuticgoals;

CotterGetal(1998):AmJEmerg.Medicine16,219-224大劑量ISDNiv治療不穩(wěn)定性心絞痛High-dosenitrateintheim47試驗(yàn)?zāi)康暮头椒康?確定ISDN在不穩(wěn)定性心絞痛急癥治療的最佳給藥途徑和劑量試驗(yàn)設(shè)計(jì):72例有典型ST段壓低的不穩(wěn)定性心絞痛病人A組(n=38)異舒吉靜推(1mg每三分鐘一次)B組(n=34)舌下氣霧(5mgISDN每10分鐘一次)連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓,ECG,胸痛分?jǐn)?shù),下一個(gè)ISDN劑量?jī)H在合適的情況下才可給予.試驗(yàn)?zāi)康暮头椒康?確定ISDN在不穩(wěn)定性心絞痛急癥治療的48劑量調(diào)整ISDN連續(xù)治療直至病人疼痛緩解或平均動(dòng)脈壓下降5-20%或收縮壓100mmHg初始治療后,所有病人均靜脈點(diǎn)滴ISDN,劑為初始治療劑量的總和維持劑量調(diào)整ISDN連續(xù)治療直至49結(jié)果

靜脈治療的病人舌下治療的病人最佳血壓下降 68%41%胸痛緩解 97%56%ST段壓低的 57%27%改善控制心肌缺血7.03.4mg8.73.8mg最佳劑量結(jié)果50結(jié)論異舒吉靜脈推注對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛是安全有效的:有最佳的血壓下降胸痛緩解ST段壓低的改善無低血壓危險(xiǎn)對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,對(duì)移動(dòng)急救車亦如此結(jié)論51CoolingDownUnstableAnginabyIVISDN

ISDNiv高危不穩(wěn)定性心絞痛DistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988CoolingDownUnstableAnginab52試驗(yàn)?zāi)康哪康模簞┝康腎SDN靜脈給藥對(duì)高危不穩(wěn)定心絞痛的作用。入選標(biāo)準(zhǔn)：口服硝酸酯類藥物仍一天至少4次心絞痛事件的高危不穩(wěn)定心絞痛患者樣本數(shù)：15例試驗(yàn)?zāi)康哪康模簞┝康腎SDN靜脈給藥對(duì)高危不穩(wěn)定心絞痛的作用53劑量調(diào)整初始劑量：1mg/第一小時(shí)劑量調(diào)整：缺血持續(xù)發(fā)作，增加劑量0.5mg/h；缺血發(fā)作減少，將劑量調(diào)至稍低于有效劑量如在之后的12小時(shí)缺血消失，則再減少劑量。如在劑量減少后缺血發(fā)作增加，則再增加劑量到有效劑量。劑量調(diào)整初始劑量：1mg/第一小時(shí)54平均劑量和持續(xù)時(shí)間平均劑量：3.5mg/h(1mg-12mg/h)平均給藥持續(xù)時(shí)間：8.3天（2－25天）平均劑量和持續(xù)時(shí)間平均劑量：3.5mg/h(1mg-12mg55結(jié)果***p<0.05012345678BeforeDuringAfter心絞痛發(fā)作次數(shù)隨訪59個(gè)月（2－96個(gè)月），46％未再有心絞痛發(fā)作結(jié)果***p<0.05012345678Before56Randomizedtrialofhigh-doseisosorbidedinitrateversushigh-dosefurosemidepluslowdoseisosorbidedinitrateinseverepulmonaryoedema;

CotterGetal:Lancet1998；351,389-393大劑量ISDNiv用于急性肺水腫Randomizedtrialofhigh-do57目的:研究大劑量ISDNiv+小劑量速尿

vs

小劑量ISDNiv+大劑量速尿?qū)毙宰笮乃グ榉嗡[病人的治療作用ISDNiv用于急性肺水腫目的:ISDNiv用于急性肺水腫58104例急性肺水腫病人(速尿40mgbolus,嗎啡,吸氧)A(n=52)大劑量ISDN+小劑量速尿異舒吉靜推3mg/5min

B(n=52)小劑量ISDN+大劑量速尿速尿80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min連續(xù)檢測(cè)心率.血壓.氧飽和度試驗(yàn)設(shè)計(jì)ISDNiv用于急性肺水腫104例急性肺水腫病人A(n=52)B(n=52)連續(xù)檢測(cè)心59試驗(yàn)設(shè)計(jì):治療直至氧飽和度>96%或平均動(dòng)脈壓下降30%或收縮壓90mmHg主要終點(diǎn):死亡,急性心梗,需要機(jī)械通氣ISDNiv用于急性肺水腫試驗(yàn)設(shè)計(jì):ISDNiv用于急性肺水腫60結(jié)果

104例患者:男性52%;高血壓49%;糖尿病40%;冠脈疾病65%機(jī)械通氣:7例在大劑量硝酸酯組vs.21例在大劑量速尿組(13%vs.40%;p=0.004).

心肌梗死：9vs.19(17%vs.37%;p=0.047).

死亡：

1vs.3(p=0.61,NS).

結(jié)果104例患者:男性52%;高血壓49%61急性左衰竭HaemodynamicadvantagesofIsosorbidedinitrateoverfrusemideinacuteheart-failurefollowingmyocardialinfarctionNelsonetc.Lancet1983pp730-733急性左衰竭Haemodynamicadvantageso62目的和方法目的隨機(jī)對(duì)照硝酸異山梨酯和速尿?qū)毙孕募」Ｋ篮笞笮乃サ难簞?dòng)力學(xué)對(duì)比方法組I：速尿14例1mg/kg組II：異舒吉14例目的和方法目的63劑量調(diào)整初始劑量50μg/kg劑量調(diào)整每30分鐘劑量加倍，直至200μg/kg/h或直至平均動(dòng)脈壓下降10mmHg維持此劑量停藥后給予口服硝酸酯制劑維持平均劑量異舒吉平均累計(jì)劑量為13.2mg劑量調(diào)整初始劑量64結(jié)果Cardiacouput(litres/min/m3Pulmonaryarteryoccludedpressure(mmHg)NelsonGICetal.,ZKardiol.72(Suppl.3);141-6,19833.02.52.0262422201816速尿Isoket

Control306090306090ControlMinutesMinutes結(jié)果CardiacouputPulmonaryarte65異舒吉:與肝素交互作用較少BrackM.etal.(1994),Postgrad.Med.J.70,100-103ActivatedpartialthromboplastintimeAPTT-ratiosHeparin+nitrateinfusionafterPTCA**p<0.05Pre-infusion2h4h0,001,002,003,004,005,00GTN16.6μg/minISDN33.3μg/min異舒吉:與肝素交互作用較少BrackM.etal.(66理想的半衰期（20-30分鐘），2小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度起效迅速，3-5分鐘后即刻起效易于調(diào)控劑量，無需采用負(fù)荷劑量注射

唯一不含丙二醇等助溶劑的硝酸酯靜脈制劑異舒吉針劑特點(diǎn)理想的半衰期（20-30分鐘），2小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度異舒吉67三種硝酸酯類靜脈注射液的制劑質(zhì)量分析左明，段更利高敏潔顧麗華，蔡磊劉振中國新藥與臨床雜志2002年10月21（10）：595－598三種硝酸酯類靜脈注射液的制劑質(zhì)量分析68異舒吉針劑消心痛針劑5-單硝針劑滲透壓mOsm/L

28931912930助溶劑丙二醇未檢出

>10%>10%滲透壓及助溶劑檢測(cè)異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較異舒吉針劑消心痛針劑5-單硝針劑滲透壓滲透壓及助溶劑檢測(cè)異舒69A：丙二醇B：異舒吉C：國產(chǎn)二硝酸異山梨酯注射液D：國產(chǎn)5單硝異山梨酯注射液結(jié)果

3種硝酸酯注射液的色譜圖A：丙二醇結(jié)果3種硝酸酯注射液的色譜圖70不同批號(hào)的三種靜脈制劑滲透壓比較異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較不同批號(hào)的三種靜脈制劑滲透壓比較異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑71消心痛針0.5ml5-單硝針0.5ml5%Glucose4.5ml*5284930.9%NaCl4.5ml**543510*250mOsm/L,**274mOsm/L

10倍稀釋液(正常滴注液)滲透壓檢測(cè)異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較消心痛針5-單硝針5%Glucose5287210倍稀釋液滲透壓檢測(cè)異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較10倍稀釋液滲透壓檢測(cè)異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較73

硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性，為將其制成供靜脈注射用劑型，常需加入一定量丙二醇作為助溶劑與穩(wěn)定劑

異舒吉采用先進(jìn)的專利工藝，在生產(chǎn)過程中無需使用丙二醇，確保了產(chǎn)品的高質(zhì)量和高安全性。

丙二醇的作用硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性，為將其制丙二醇的作用74結(jié)果：丙二醇導(dǎo)致滲透壓A：異舒吉B：ISDN注射液C：ISMN注射液結(jié)果：丙二醇導(dǎo)致滲透壓A：異舒吉B：ISDN注射液75

硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性，為將其制成供靜脈注射用劑型，常需加入一定量丙二醇作為助溶劑與穩(wěn)定劑異舒吉采用特殊的專利工藝，在生產(chǎn)過程中沒有采用丙二醇，提高安全性。－高滲透性－乳酸性酸中毒－中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制－溶血等

丙二醇?硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性，為將其制成供靜脈注射用劑76丙二醇潛在危害！

GMartin在兒科雜志提出液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題；1978年KArulananthan報(bào)導(dǎo)了丙二醇的中樞毒性1985-1988年間Demey及其合作者報(bào)導(dǎo)靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑：－可引起高滲不良反應(yīng)－溶血－乳酸性酸中毒－中樞神經(jīng)功能障礙丙二醇潛在危害！GMartin在兒科雜志提出液體劑型中的77Fligner報(bào)導(dǎo)了局部應(yīng)用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員，由于丙二醇的透皮吸收，血中丙二醇峰濃度高達(dá)1059ug/ml，除有高滲造成不良反應(yīng)外，患者尚出現(xiàn)呼吸、心跳停止Keiner報(bào)導(dǎo)五名接受含有丙二醇靜脈藥物治療時(shí)，35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6-711ug/ml和11-599ug/ml，由于丙二醇的代謝，病員出現(xiàn)了乳酸性酸中毒。Fligner報(bào)導(dǎo)了局部應(yīng)用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員78丙二醇的毒副作用研究始于上世紀(jì)三十年代，至目前已發(fā)表的相關(guān)安全性及臨床研究文獻(xiàn)已有160多篇，充分證明了丙二醇具不可忽視的潛在危險(xiǎn)：

－高滲透性－乳酸性酸中毒－中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制－溶血

－局部靜脈炎－呼吸心臟毒副反應(yīng)－對(duì)已有肝、腎功能損害（減退）以及醇和醛脫氫酶呈減少患者更易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)與后果

丙二醇的毒副作用研究始于上世紀(jì)三十年代，至目前已發(fā)表的相關(guān)安79靜脈硝酸酯治療伴有大量助溶劑進(jìn)入體內(nèi)以國產(chǎn)消心痛針劑為例：國產(chǎn)消心痛針劑的助溶劑為丙二醇如果消心痛針劑3mg/hiv,連續(xù)24小時(shí),進(jìn)入體內(nèi)丙二醇為3ml×24×１mg/ml×25%=18mg靜脈硝酸酯治療伴有大量助溶劑進(jìn)入體內(nèi)以國產(chǎn)消心痛針劑為例：80異舒吉質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與中國現(xiàn)行藥品量標(biāo)準(zhǔn)*的比較許瓦茲產(chǎn)品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品滲透壓要求：等滲276-306mOsmol/L其它硝酸鹽限度要求：<0.5%標(biāo)示量亞硝酸鹽含量限度要求：<0.1%標(biāo)示量不溶性微粒限度要求： 10μg以上微粒<6000個(gè) 25μg以上微粒<600個(gè)中國現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)*產(chǎn)品滲透壓要求: 無其它硝酸鹽限度要求: 無亞硝酸鹽含量限度要求: 無不溶性微粒限度要求： 無*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-342）-97號(hào)標(biāo)準(zhǔn)*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-316）-95號(hào)標(biāo)準(zhǔn)異舒吉質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與中國現(xiàn)行藥品量標(biāo)準(zhǔn)*的比較許瓦茲產(chǎn)品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)81硝酸酯特殊個(gè)案報(bào)道硝酸酯特殊個(gè)案報(bào)道82Hamonetal.NEngJ2006355(21):2236

Hamonetal.NEngJ200635583CABG術(shù)后休克ISDN冠脈內(nèi)注射Perioperativemultivesselcoronaryvasospasmasacauseofcardiogenicshockimmediatelyafteroff-pumpcoronaryarterybypassgraftingsurgery:acasereportintraaorticballoonpumpingandpercutaneouscardiopulmonarysupportrevealedseveremultivesselcoronaryvasospasmwhichwaseffectivelytreatedwithahighdoseintracoronaryadministrationofisosorbidedinitrate.CABG術(shù)后休克ISDN冠脈內(nèi)注射Perioperativ84ISDNiv劑量總結(jié)Hallet.al14例急性心梗20.4mg/hCintronet.al74例急性心梗10.32mg/hBoesg.etal10例不穩(wěn)定性心絞痛5mg/hLutheret.al117例急性心梗2－10mg/h研究者例數(shù)疾病平均劑量戚文航20例不穩(wěn)定性心絞痛4.2-6mg/hHarf.et.al21例急性心源性肺水腫10－20mg推注6－12mg/h靜滴

施海明10例急性左心衰10mg/hISDNiv劑量總結(jié)Hallet.al85ISDN劑量硝酸酯劑量個(gè)體變異很大，臨床應(yīng)用應(yīng)該以血壓下降為有效作用依據(jù)，足量使用

--血壓正常者動(dòng)脈收縮壓降低10mmHg--高血壓患者動(dòng)脈收縮壓降低30mmHg

--在靜脈滴注過程中如果出現(xiàn)明顯心率加快或收縮壓≤90mmHg，應(yīng)減慢滴注速度或暫停使用摘自<急性心肌梗死診斷和治療指南>2001年中華心血管病雜志2001,29(12)ISDN劑量硝酸酯劑量個(gè)體變異很大，臨床應(yīng)用應(yīng)該以血壓下86ACS綜述硝酸酯在ACS的應(yīng)用基礎(chǔ)硝酸酯臨床試驗(yàn)分析

硝酸酯臨床應(yīng)用特殊問題急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件87硝酸鹽使用的特殊問題NitratetoleranceNitratereboundNitrateresistance硝酸鹽使用的特殊問題Nitratetolerance88硝酸鹽耐藥性機(jī)制假說SH消耗；細(xì)胞內(nèi)胱氨酸釋放SH→環(huán)鳥甘酶→NO↑，但NO氧化SH。不支持：給N半胱氨酸神經(jīng)體液：長(zhǎng)期→血管活性物↑→拮抗血漿容積擴(kuò)張：長(zhǎng)期→容量↑→抵消前負(fù)荷降低，但使用利尿劑無效自由基氧化NO：抗氧化有效低親和力和高親和力硝酸鹽受體：高敏感受體↓；許多臨床支持調(diào)高劑量仍然有效硝酸鹽耐藥性機(jī)制假說SH消耗；細(xì)胞內(nèi)胱氨酸釋放SH→環(huán)鳥甘酶89Nitraterebound無硝酸鹽治療期間缺血加重心絞痛病人發(fā)生心肌梗死心衰癥狀加重Nitraterebound無硝酸鹽治療期間90Nitrateresistance

未使用過硝酸鹽，靜脈給予硝酸鹽無血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，大多數(shù)病人有嚴(yán)重心衰和急性心肌梗死，可能為RAS系統(tǒng)嚴(yán)重激活。Nitrateresistance未使用過硝酸鹽，靜91急性抗缺血治療目標(biāo)迅速,完全,恢復(fù)心肌缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈血流心電圖分辨ST段或T波的改變緩解胸部不適癥狀再灌注心率失常(緩慢的心室心動(dòng)過速

或心室自身節(jié)律)維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定避免致死,心律不整,梗塞減緩缺血時(shí)胸痛急性抗缺血治療目標(biāo)迅速,完全,恢復(fù)心肌缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈血流92急性抗心肌缺血治療藥物現(xiàn)狀硝酸酯β－阻滯劑鈣拮抗劑急性抗心肌缺血治療藥物現(xiàn)狀硝酸酯93CCS-2CCS-294EffectofMetoprololinAcuteMyocardialInfarctionAdministeredEarlyIVandContinuedOrally

Dayssincerandomization%DeadDownloadedfrom8024602814217Placebo:1798deaths(7.8%)Metoprolol:1776deaths(7.7%)EffectofMetoprololinAcute95CCS-2:EffectofMetoprololonCause-SpecificMortalityDownloadedfromMetoprololPlaceboOddsratio&95%CIMetop.betterPlacebobetterCause(s)(22,927)(22,922)Arrhythmia388(1.7%)498(2.2%)22%SE6Shock496(2.2%)384(1.7%)-29%SE8Othercauses892(3.9%)916(4.0%)3%SE5ANYDEATH1776(7.7%)1798(7.8%)1%SE3(2P>0.1;NS)0.40.71.01.31.61.9CCS-2:EffectofMetoprololon96MetoprololPlaceboOddsratio&95%CIMetop.betterPlacebobetterDayofevent(22,927)(22,922)0475(2.1%)317(1.4%)1282(1.2%)210(0.9%)2+384(1.7%)361(1.6%)ALL1141(5.0%)888(3.9%)-29%SE5(2P<0.00001)0.40.71.01.31.61.9CCS-2:EffectofMetoprololonRiskofShockRelatestoTimeofInitiationofTherapyDownloadedfromMetoprololPlaceboOddsratio&97MetoprololPlaceboOddsratio&95%CIMetop.betterPlacebobetterKillipclass(22,927)(22,922)I611(3.5%)487(2.8%)II362(7.9%)296(6.5%)III155(16.2%)100(10.4%)ALL1141(5.0%)888(3.9%)-29%SE5(2P<0.00001)0.40.71.01.31.61.9CCS-2:EffectofMetoprololonRiskofShockDoesNotRelateOnlytoKillipClassDownloadedfromMetoprololPlaceboOddsratio&98CCS-2Investigators’ConclusionsDon’tuseintravenousbeta-blockade.Don’tinitiatebeta-blockadeearly.CCS-2Investigators’Conclusio99抗心肌缺血治療－硝酸酯ACC/AHA非ST段抬高心梗和不穩(wěn)定性心絞痛指南（2002年）ACC/AHAST段抬高心梗指南（2004年6月）ESC非ST段抬高急性冠脈綜合癥（2002年）ESCST段抬高急性心肌梗死指南（2003年）IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIcIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIA抗心肌缺血治療－硝酸酯ACC/AHAIIIIIaIIaII100抗心肌缺血治療－硝酸酯ESC急性心力衰竭指南

2005年在ACS導(dǎo)致的急性心衰的治療中，硝酸酯優(yōu)于硝普鈉，由于硝普鈉會(huì)導(dǎo)致冠脈竊血ACC/AHA慢性心力衰竭指南

2005年IIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIIIaIIbIIIIIaIIbIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIB抗心肌缺血治療－硝酸酯ESCIIIIaIIbIIIIIII101外源性NO有正性肌力作用InhibitionofendogenousNOreleasereduces,whereasreplenishmentwithexogenousNOincreaseLVfunction,pointingtowardsapositiveeffectoftonicallyreleasedNOonLVfunctioninhealthhumans.Europeanheartjournal2006;27,1699-1750外源性NO有正性肌力作用Inhibitionofendo102硝酸酯在ACS治療應(yīng)用總結(jié)影響AMI預(yù)后因素變異大，試驗(yàn)結(jié)果部分中性，部分有益，但心衰、肺水腫、高血壓、反復(fù)缺血發(fā)作有強(qiáng)烈指癥靜脈注射二硝酸異山梨酯對(duì)緩解不穩(wěn)定心絞痛,心肌缺血有益ACS合并急性肺水腫和高血壓應(yīng)該足量使用硝酸酯劑量個(gè)體變異很大，臨床應(yīng)用應(yīng)該以血壓下降為有效作用依據(jù)目前ST段抬高和非ST段抬高處理指南規(guī)定應(yīng)用硝酸鹽制劑，實(shí)際上為血管重建建立橋梁。硝酸酯在ACS治療應(yīng)用總結(jié)影響AMI預(yù)后因素變異大，試驗(yàn)結(jié)果103硝酸鹽的循證之路

硝酸鹽的循證之路

104Meta分析定義“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等。

Meta分析可簡(jiǎn)單歸納為定量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Glass把Meta分析定義為“以綜合現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)為目的，對(duì)單個(gè)研究結(jié)果的集合的統(tǒng)計(jì)分析方法”。Meta分析解釋如：對(duì)具有共同研究目的相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果給予定量分析，合并分析，剖析研究間差異特征，綜合評(píng)價(jià)研究結(jié)果。Meta分析定義“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有105二十世紀(jì)八十年代中期開始被引入到臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及觀察性的流行病學(xué)研究中。在過去的15年內(nèi)，有大約幾百篇有關(guān)Meta分析的文章出現(xiàn)在醫(yī)學(xué)雜志上。Meta分析結(jié)果能夠幫助解決重要的公共健康問題或使個(gè)體直接受益，同時(shí)能作為可靠的證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐及衛(wèi)生決策的科學(xué)化。Meta分析可以用于分析危險(xiǎn)因素較弱，但為公眾所關(guān)心的重要健康問題(如被動(dòng)吸煙與肺癌、低劑量輻射與白血病、避孕藥與乳腺癌等)；可以得到危險(xiǎn)因素定量化的綜合效應(yīng)(如標(biāo)準(zhǔn)化死亡比、相對(duì)危險(xiǎn)比)；還可用于較復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系研究及診斷試驗(yàn)研究的綜合分析。二十世紀(jì)八十年代中期開始被引入到臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及觀察性的106Meta分析能解決的問題一、放大統(tǒng)計(jì)功效在臨床研究中，如果樣本量小，則結(jié)果受偶然因素的影響就大，且難以明確肯定或排除某些相對(duì)較弱的藥物作用，而這些作用對(duì)臨床來說可能又是重要的。如果要從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來肯定或排除這些作用，研究所需要的樣本量可能較大。Meta分析通過整合大量的臨床研究報(bào)告，增加了樣本量，增加了結(jié)論的統(tǒng)計(jì)功效。二、解決臨床分歧意見由于研究結(jié)果具有偶然性，且每個(gè)研究者所開展的具體研究可能會(huì)因局部樣本等問題，使每個(gè)研究者的研究結(jié)果都可能不一致，甚至相反。Meta分析能解決的問題一、放大統(tǒng)計(jì)功效107從單個(gè)研究結(jié)果來看，經(jīng)常很難對(duì)研究結(jié)果下一確切的結(jié)論，不同作者對(duì)同一問題可能持相反的處理意見。利用Meta分析進(jìn)行合并整合后，可得出對(duì)該問題的全面的認(rèn)識(shí)，解決專家間意見不一致的問題。從單個(gè)研究結(jié)果來看，經(jīng)常很難對(duì)研究結(jié)果下一確切的結(jié)論，不同作108三、增強(qiáng)療效的可靠性和客觀性經(jīng)Meta分析后證明對(duì)成千上萬例患者都有效，當(dāng)然要比幾十例報(bào)告更有說服力。此外，Meta分析是利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)若干臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，這與綜述的主觀性綜合評(píng)價(jià)不同。Meta分析作為一種定量的文獻(xiàn)分析方法，則是綜合所有相關(guān)的研究方法和可靠的臨床研究結(jié)果，試圖得出沒有偏倚的結(jié)論。這些相關(guān)研究，必須具備藥理學(xué)或臨床治療上的組間可比性，所以Meta分析的結(jié)果比綜述的結(jié)論更客觀，更全面。三、增強(qiáng)療效的可靠性和客觀性109AMI臨床試驗(yàn)證據(jù)分析溶栓前時(shí)代:198810個(gè)靜注試驗(yàn)分析：7陰性，3顯著→匯萃分析12%136/1021vs18.9%193/1020p<0.001溶栓時(shí)代：90年代7個(gè)試驗(yàn)匯萃結(jié)果:靜注硝普鈉85/595vs106/595p<0.1靜注硝酸甘油668/9865vs740/9853AMI臨床試驗(yàn)證據(jù)分析溶栓前時(shí)代:198810個(gè)靜注試驗(yàn)110AMI硝酸甘油靜注試驗(yàn)亞組分析限制梗死面積改善左室重構(gòu)：12小時(shí)內(nèi)AMI→↓LVID，梗死擴(kuò)張和擴(kuò)展?！麰Fp<0.02，但隨著停用獲益消失死亡率有差異但不顯著AMI硝酸甘油靜注試驗(yàn)亞組分析限制梗死面積改善左室重構(gòu)：12111怎樣看待這些結(jié)果？分組不均一，胸痛疑診AMI硝酸甘油研究每個(gè)試驗(yàn)例數(shù)少31－154例/7組，僅一組>100例入組時(shí)間胸痛24小時(shí)內(nèi)，對(duì)于AMI變異大試驗(yàn)偏移：如VACS407例研究，時(shí)間1975－1981，>100科研人員，11家醫(yī)院許多試驗(yàn)對(duì)高血壓進(jìn)行限制怎樣看待這些結(jié)果？分組不均一，胸痛疑診AMI112急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件113謝謝！謝謝！114急性冠脈綜合征

硝酸酯臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院楊新春主任急性冠脈綜合征

硝酸酯臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院115內(nèi)容

硝酸酯發(fā)展簡(jiǎn)史ACS的綜訴硝酸酯在ACS的應(yīng)用硝酸酯臨床試驗(yàn)分析硝酸酯靜脈制劑質(zhì)量分析硝酸酯臨床應(yīng)用特殊問題內(nèi)容116硝酸酯-悠久的歷史硝酸酯-悠久的歷史117硝酸酯-悠久的歷史1947年，瑞典藥廠KabiVitrum長(zhǎng)作用的油，片劑1956年，美國，Ives-Cameron重復(fù)研究30年代Krantz工作三年1959年，“Isordil”(瑞典已用12年)?！癛isordan”法國1963年，Schwarz,“Isoket”5mg1974年,報(bào)告二硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯，2-單硝和5-單硝1978年SchwarzPharma在德國上市“Elantan,BoehringerMannheim生產(chǎn)出“Ismo”，世界上最早的兩個(gè)產(chǎn)品

硝酸酯-悠久的歷史1947年，瑞典藥廠KabiVitru118

硝酸鹽藥理學(xué)及臨床實(shí)踐應(yīng)用歷史

1875~1950解除心絞痛1950~1970預(yù)防心絞痛發(fā)作1970~心力衰竭，急性心肌梗塞1980~抑制血小板凝集改善血液粘度心肌缺血性代謝受損的正?；?987~分子水平作用機(jī)制EDRF=NO,有機(jī)硝酸鹽主要作用為通過細(xì)胞內(nèi)生物轉(zhuǎn)化

硝酸鹽藥理學(xué)及臨床實(shí)踐應(yīng)用歷史

1875~1950119Isosorbidedinitrate得到發(fā)展，1946年報(bào)告上述結(jié)果。1974年,報(bào)告二硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯，2-單硝和5-單硝

硝酸酯-悠久的歷史Isosorbidedinitrate得到發(fā)展，1946年12080年代以前透壁/非透壁（心內(nèi)膜下）

80-90年代Q-波/非Q波

90年代以后ST段抬高/非ST段抬高ACS分類的演變80年代以前透壁/非透壁（心內(nèi)膜下）

ACS分121ST段抬高的ACS(STEMI)

無ST段抬高的ACS

－UAP

－非ST段抬高AMIACS分類ST段抬高的ACS(STEMI)

ACS分類122斑塊上血栓形成管壁動(dòng)力性（冠脈痙攣/收縮）進(jìn)行性機(jī)械性阻塞炎癥和/或感染繼發(fā)其它原因心絞痛Ref:J.oftheAmericanCollegeofCardiologyVol.36,No.3,2000最主要的原因ACS機(jī)制斑塊上血栓形成Ref:J.oftheAmericanC123泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脈疾病機(jī)理泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損124LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中層– T淋巴細(xì)胞– 巨噬細(xì)胞

泡沫細(xì)胞（組織因子）– “激活的”內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌細(xì)胞纖維帽內(nèi)膜脂核管腔粥樣斑塊的解剖LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S125增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積126ACS機(jī)制：血栓學(xué)說斑塊破裂血小板激活、聚集凝血酶激活與纖維蛋白結(jié)合

ACS機(jī)制：血栓學(xué)說斑塊破裂127ACS機(jī)制：冠脈痙攣心外膜下傳導(dǎo)動(dòng)脈一過性收縮導(dǎo)致心肌缺血：－變異型心絞痛－混合型心絞痛－猝死

長(zhǎng)時(shí)間冠脈持續(xù)痙攣導(dǎo)致冠脈管腔由部分阻塞變?yōu)橥耆枞Ｈ?；或因冠脈痙攣擠壓原有的粥樣斑塊使其破裂出血→繼發(fā)血栓ACS機(jī)制：冠脈痙攣心外膜下傳導(dǎo)動(dòng)脈一過性收縮導(dǎo)致心肌缺128ACC/AHA指南急性心梗治療建議ACC/AHA指南急性心梗治療建議129從指南變化看硝酸酯治療地位以最近ACC/AHA公布的2005慢性心衰指南為例同為IIa類藥物的地高辛和硝酸酯地高辛從LevelA改為L(zhǎng)evelB硝酸酯與肼苯噠嗪的聯(lián)用LeveIB從指南變化看硝酸酯治療地位以最近ACC/AHA公布的2005130迅速！完全！恢復(fù)心肌缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈血流心電圖分辨ST段或T波的改變緩解胸部不適癥狀再灌注心率失常(緩慢的心室心動(dòng)過速

心室自身節(jié)律)維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定ACS治療目標(biāo)迅速！完全！恢復(fù)心肌缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈血流ACS治療目標(biāo)131ACS缺血心肌的舒張功能不全左室被動(dòng)順應(yīng)性心肌細(xì)胞主動(dòng)舒張（耗能的過程）ACS缺血心肌的舒張功能不全左室被動(dòng)順應(yīng)性132心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死(數(shù)小時(shí))梗死擴(kuò)張(數(shù)小時(shí)數(shù)天)球型重塑(數(shù)天數(shù)月)心肌梗死后左室重塑急性心肌梗死梗死擴(kuò)張球型重塑133缺血急性加重導(dǎo)致心室功能進(jìn)行性惡化每一急性事件，血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定/心肌損傷將導(dǎo)致心室功能障礙和心室重構(gòu)的進(jìn)程。缺血急性加重導(dǎo)致心室功能進(jìn)行性惡化每一急性事件，血流動(dòng)力學(xué)的134ACS綜述硝酸酯的應(yīng)用基礎(chǔ)硝酸酯臨床試驗(yàn)分析硝酸酯臨床應(yīng)用特殊問題急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件135藥物治療的目的擴(kuò)張動(dòng)脈降低

動(dòng)脈阻力降低后負(fù)荷降低

交感興奮性降低心率

和心肌收縮力降低心臟負(fù)擔(dān)左心室右心室舒張冠狀動(dòng)脈改善

冠脈血供擴(kuò)張靜脈降低

靜脈回流降低前負(fù)荷藥物治療的目的擴(kuò)張動(dòng)脈降低

動(dòng)脈阻力降低后負(fù)荷降低

交感興奮136硝酸酯用于心絞痛的治療通過擴(kuò)張靜脈降低前負(fù)荷通過降低動(dòng)脈阻力降低后負(fù)荷降低血小板聚集增加包括缺血區(qū)域的冠脈灌注，逆轉(zhuǎn)冠脈痙攣硝酸酯用于心絞痛的治療通過擴(kuò)張靜脈通過降低動(dòng)脈阻力增加包括缺137Porseuille’sFormula

r4Q=(P1-P2)8ηLr12 11.1Q11611.46阻力11/16 10.73Porseuille’sFormula138硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件139內(nèi)皮細(xì)胞:產(chǎn)生NO血小板cGMP血管平滑肌細(xì)胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒張內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞:產(chǎn)生NO血小板cGMP血管平滑肌細(xì)胞NONOSC140硝酸酯代替破損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO硝酸酯代替破損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO141硝酸酯和EDRF的作用平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞硝酸酯EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子NOEDRF=NOGuanylatecyclasecGMP[Ca2+]舒張激活硝酸酯和EDRF的作用平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞硝酸酯EDRF內(nèi)皮依142靜脈(容量血管)動(dòng)脈(傳導(dǎo)血管)小動(dòng)脈(阻力血管)基線硝酸酯劑量硝酸酯劑量—效應(yīng)關(guān)系靜脈動(dòng)脈小動(dòng)脈基線硝酸酯劑量硝酸酯劑量—效應(yīng)關(guān)系143硝酸酯血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張

擴(kuò)張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴(kuò)張靜脈

容量血管小動(dòng)脈擴(kuò)張外周阻力血管冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管最佳O2平衡O2消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管144急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件145硝酸鹽心血管藥理擴(kuò)張心臟表面冠脈擴(kuò)張>100μm小動(dòng)脈,側(cè)枝循環(huán)再分布血流重新分布：心肌外膜→內(nèi)膜解除自發(fā)和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的痙攣，擴(kuò)張可擴(kuò)張的狹窄血管減輕前、后負(fù)荷：↓室壁張力、氧耗量硝酸鹽心血管藥理擴(kuò)張心臟表面冠脈146硝酸酯可能的有益作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈降低心臟前、后負(fù)荷使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布可用于高血壓危象治療用于成人呼吸窘迫綜合征改善心室重構(gòu)抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮保護(hù)血管內(nèi)皮防止過氧化抑制LDL過氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90硝酸酯可能的有益作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈NiemeyerM.G.147二硝酸異山梨酯和aspirin在AMI前治療動(dòng)物研究二者的連用可增加血中的NO和PGI2，可產(chǎn)生一系列的細(xì)胞和分子水平作用，預(yù)防心肌缺血

Nitricoxideandprostacyclinpathways:anintegratedmechanismthatlimitsmyocardialinfarctionprogressioninanaesthetizedrats.PharmacolRes.200653(4):359二硝酸異山梨酯和aspirin在AMI前治療動(dòng)物研究二者的148ACS綜述硝酸酯在ACS的應(yīng)用基礎(chǔ)硝酸酯臨床試驗(yàn)分析硝酸酯臨床應(yīng)用特殊問題急性冠脈綜合癥硝酸酯臨床應(yīng)用朝陽醫(yī)院楊新春課件149硝酸酯靜脈制劑

硝酸甘油

二硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯硝酸酯靜脈制劑150靜脈注射途徑特點(diǎn)藥物立即與組織接觸并可精確調(diào)節(jié)劑量立即可以達(dá)到峰值血藥濃度為達(dá)到穩(wěn)定治療水平需要短期內(nèi)附加給藥對(duì)治療水平和中毒水平接近的藥物靜脈給藥有優(yōu)勢(shì)進(jìn)入血管的藥物不宜移出靜脈注射途徑特點(diǎn)藥物立即與組織接觸并可精確調(diào)節(jié)劑量151Nitroglycerin靜脈給藥Nitroglycerinadministrationshouldbecontrolledbyavolumetricinfusionpump.Acontinuousintravenousinfusionisstartedat5ug/minandrapidlytitratedbyincrementsof10ug/minevery3to5minutes,untilthedesiredend-pointisreachedorhypotensionoccurs.

Barsanetal.EmergencydrugtherapyNitroglycerin靜脈給藥Nitroglycerin152藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)

硝酸甘油二硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯起效時(shí)間

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t?

2-4min.

30-40min

4-5hrs生物利用度 55%(t.d.s.) 40-60%s.l. 100%oral

20-30%oral首過代謝

強(qiáng)

有

無

脂溶性

活性代謝產(chǎn)物

無

IS-2-MN

無

IS-5-MN

劑型

舌下/靜脈 口服/靜脈 口服貼膜藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié) 153對(duì)靜脈硝酸酯的臨床要求迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)

以便于臨床調(diào)整劑量不易引起心動(dòng)過速

以避免心肌氧耗的增加不易引起低血壓半衰期較短

方便治療方案的調(diào)整與其它治療藥物（如肝素）不易發(fā)生相互作用對(duì)靜脈硝酸酯的臨床要求迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)

以便于臨床調(diào)整劑154硝酸甘油

在靜點(diǎn)24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生耐藥性硝酸甘油

在靜點(diǎn)24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生耐藥性155靜脈硝酸酯治療伴大量助溶劑進(jìn)入體內(nèi)以硝酸甘油為例硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,連續(xù)24小時(shí),進(jìn)入體內(nèi)的無水酒精為3mg×245mg/ml=14.4ml1中華人民共和國藥典1995靜脈硝酸酯治療伴大量助溶劑進(jìn)入體內(nèi)以硝酸甘油為例1中華人民156GTN與ISDN靜脈滴注血藥濃度比較GTN與ISDN靜脈滴注血藥濃度比較1575－單硝口服給藥起效快于靜脈5mg/h連續(xù)4h靜滴有效血藥濃度區(qū)域StudiesonthepharmacokineticsofthreenitratedrugsafterdifferentroutineadministrationJunchengetl.

5－單硝口服給藥起效快于靜脈5mg/h連續(xù)4h靜滴有效血藥158結(jié)論口服宜選用ISMN各種制劑靜脈宜選用ISDN制劑結(jié)論口服宜選用ISMN各種制劑159靜脈硝酸異山梨酯臨床應(yīng)用不穩(wěn)定性心絞痛尤其血管痙攣因素參與

急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水腫急診介入治療冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的治療存活心肌的檢測(cè)靜脈硝酸異山梨酯臨床應(yīng)用不穩(wěn)定性心絞痛尤其血管痙攣因素參與160

High-dosenitrateintheimmediatemanagementofunstableangina:optimaldosage,routeofadministration,andtherapeuticgoals;

CotterGetal(1998):AmJEmerg.Medicine16,219-224大劑量ISDNiv治療不穩(wěn)定性心絞痛High-dosenitrateintheim161試驗(yàn)?zāi)康暮头椒康?確定ISDN在不穩(wěn)定性心絞痛急癥治療的最佳給藥途徑和劑量試驗(yàn)設(shè)計(jì):72例有典型ST段壓低的不穩(wěn)定性心絞痛病人A組(n=38)異舒吉靜推(1mg每三分鐘一次)B組(n=34)舌下氣霧(5mgISDN每10分鐘一次)連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓,ECG,胸痛分?jǐn)?shù),下一個(gè)ISDN劑量?jī)H在合適的情況下才可給予.試驗(yàn)?zāi)康暮头椒康?確定ISDN在不穩(wěn)定性心絞痛急癥治療的162劑量調(diào)整ISDN連續(xù)治療直至病人疼痛緩解或平均動(dòng)脈壓下降5-20%或收縮壓100mmHg初始治療后,所有病人均靜脈點(diǎn)滴ISDN,劑為初始治療劑量的總和維持劑量調(diào)整ISDN連續(xù)治療直至163結(jié)果

靜脈治療的病人舌下治療的病人最佳血壓下降 68%41%胸痛緩解 97%56%ST段壓低的 57%27%改善控制心肌缺血7.03.4mg8.73.8mg最佳劑量結(jié)果164結(jié)論異舒吉靜脈推注對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛是安全有效的:有最佳的血壓下降胸痛緩解ST段壓低的改善無低血壓危險(xiǎn)對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,對(duì)移動(dòng)急救車亦如此結(jié)論165CoolingDownUnstableAnginabyIVISDN

ISDNiv高危不穩(wěn)定性心絞痛DistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988CoolingDownUnstableAnginab166試驗(yàn)?zāi)康哪康模簞┝康腎SDN靜脈給藥對(duì)高危不穩(wěn)定心絞痛的作用。入選標(biāo)準(zhǔn)：口服硝酸酯類藥物仍一天至少4次心絞痛事件的高危不穩(wěn)定心絞痛患者樣本數(shù)：15例試驗(yàn)?zāi)康哪康模簞┝康腎SDN靜脈給藥對(duì)高危不穩(wěn)定心絞痛的作用167劑量調(diào)整初始劑量：1mg/第一小時(shí)劑量調(diào)整：缺血持續(xù)發(fā)作，增加劑量0.5mg/h；缺血發(fā)作減少，將劑量調(diào)至稍低于有效劑量如在之后的12小時(shí)缺血消失，則再減少劑量。如在劑量減少后缺血發(fā)作增加，則再增加劑量到有效劑量。劑量調(diào)整初始劑量：1mg/第一小時(shí)168平均劑量和持續(xù)時(shí)間平均劑量：3.5mg/h(1mg-12mg/h)平均給藥持續(xù)時(shí)間：8.3天（2－25天）平均劑量和