抗栓中個體化出血管理先從正確選擇抗血小板藥物做起課件

預則立-抗栓中個體化出血管理

先從正確選擇抗血小板藥物做起預則立-抗栓中個體化出血管理先從正確選擇抗血小常用抗血小板藥物環(huán)加氧酶抑制劑阿司匹林（Aspirin）二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑氯吡格雷（Clopidogrel）普拉格雷（Prasugrel）替格瑞洛（Ticagrelor）磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑（Cilostazol

）常用抗血小板藥物環(huán)加氧酶抑制劑抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著

Aspirin可降低心梗（MI）和冠心?。–HD）等嚴重心血管疾病的發(fā)生率氯吡格雷治療組在短/長期內(nèi)心血管死亡、心梗及卒中發(fā)生率均顯著降低YusufS，NEnglJMed，2001;345:494-502ATTCollaboration，Lancet，2009May；373（9678）:1849-60P=0.00002主要冠心病發(fā)生率（%/年）抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著Aspirin可降低心梗（抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著TRITON-TIMI38：普拉格雷治療組在心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械乃劳雎曙@著低于氯吡格雷治療組

PLATO：

替格瑞洛治療組在心血管死亡、心?；蜃渲械乃劳雎曙@著低于氯吡格雷治療組抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著TRITON-TIMI3抗血小板藥物在降低血栓事件同時出血風險增加事件率（%）NSP=0.03NSP=0.03P=0.02事件率（%）P=0.03P=0.01TRITON-TIMI38：普拉格雷治療組非CABG大出血和危及生命的出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷治療組PLATO：替格瑞洛組非CABG相關(guān)大出血及致命性顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，但兩組間總體大出血發(fā)生率沒有顯著差異抗血小板藥物在降低血栓事件同時出血風險增加事件率（%）NSP抗栓治療的關(guān)鍵——平衡缺血風險與出血風險抗血小板治療在減少血栓事件發(fā)生，帶來巨大臨床獲益的同時，出血事件發(fā)生的風險也在增加FerreiroJL.ThrombHaemost.2010Jun;103(6):1128-35.抗栓治療的關(guān)鍵——平衡缺血風險與出血風險抗血小板治療在減少血

ACS患者常合并多種疾病，如房顫、卒中、腎功能不全等，在進行抗血小板治療時需綜合考慮患者病情，遵循循證證據(jù)，在降低缺血事件的同時避免出血事件的增加，以取得臨床獲益最大化；缺血出血個體化治療策略正確選擇抗血小板藥物如何平衡缺血與出血的風險——個體化治療策略

ACS患者常合并多種疾病，如房顫、卒中、腎功能不全等，在進ACS患者抗血小板治療的個體化管理房顫合并ACS/PCI患者3腎功能不全的ACS患者12有卒中/TIA史患者ACS患者抗血小板治療的個體化管理房顫合并ACS/PCI患者房顫（AF）合并ACS/PCI患者面臨多重臨床風險血漿因素為主(如凝血因子)AFACS/PCI細胞因素為主(如血小板)血栓栓塞并發(fā)癥卒中其他系統(tǒng)栓塞動脈粥樣硬化血栓形成再發(fā)缺血事件支架內(nèi)血栓形成出血風險長期抗凝治療長期抗血小板治療約5%~10%接受冠脈支架植入的患者需長期口服抗凝藥(OAC)+ASA+P2Y12受體拮抗劑的三聯(lián)抗栓治療;JAmCollCardiol.2013Mar21.pii:S0735-1097(13)01114-5.房顫（AF）合并ACS/PCI患者面臨多重臨床風險血漿因素為丹麥全國性登記研究：

三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風險均顯著增高共納入房顫因MI或PCI住院患者11480例，結(jié)果提示：三聯(lián)抗栓組的高出血風險從治療初始即以出現(xiàn)，30天出血事件率高達22.6%比較不同組的早期及晚期出血風險，三聯(lián)抗栓組呈持續(xù)增高，提示無安全治療窗LambertsM,OlesenJB,RuwaldMH,etal.Circulation.2012;126(10):1185-93.VKA+單個抗血小板治療(參考)三聯(lián)抗栓治療(VKA+ASA+氯吡格雷)三聯(lián)抗栓治療(VKA+ASA+氯吡格雷)ASA+氯吡格雷雙抗治療(參考)丹麥全國性登記研究：

三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風險均顯著增通過優(yōu)化PCI相關(guān)技術(shù)，可有效降低出血風險MarsoSP,AminAP,HouseJA,etal.JAMA.2010;303(21):2156-64.JollySS,AmlaniS,HamonM,etal.AmHeartJ.2009;157(1):132-40.薈萃分析：橈動脈vs.股動脈通路，可顯著降低大出血風險達73%NCDR注冊研究：按PCI前出血風險度進行分層，出血高?；颊哌x擇有效的治療策略（比伐盧定+血管閉合裝置）可降低出血風險通過優(yōu)化PCI相關(guān)技術(shù)，可有效降低出血風險MarsoSP,WOEST研究：

OAC+氯吡格雷雙聯(lián)治療vs.三聯(lián)抗栓療法的出血風險DewildeW,etal.presentedattheESC2012.出血事件累積發(fā)生率三聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷+ASA）

二聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷）WOEST研究：納入573例口服OAC并行PCI支架植入的患者，多中心、開放、隨機、對照研究與三聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA80mg/日）比較，OAC+氯吡格雷75mg/日出血風險顯著降低主要終點：一年隨訪期內(nèi)出血事件（TIMI/GUSTO/BARC標準）的發(fā)生率WOEST研究：

OAC+氯吡格雷雙聯(lián)治療vs.三聯(lián)抗栓療WOEST研究：

各患者最嚴重出血事件的出血部位患者例數(shù)(n)其他部位出血包括：眼、泌尿生殖器、呼吸道、腹膜后、口腔、起搏器囊袋DewildeW,etal.presentedattheESC2012.WOEST研究：

各患者最嚴重出血事件的出血部位患者例數(shù)(WOEST研究：

雙聯(lián)治療組相比三聯(lián)治療組未引起更高的血栓事件次要終點：腦卒中、死亡、心肌梗死、支架血栓形成和靶血管血運重建術(shù)的復合終點；主要終點和次要終點的各個單項組成成份；DewildeW,etal.presentedattheESC2012.WOEST研究：

雙聯(lián)治療組相比三聯(lián)治療組未引起更高的血栓新型抗血小板藥物的證據(jù)普拉格雷TRITON-TIMI38替格瑞洛PLATO排除標準……入組時篩查INR>1.5的患者；研究期間不能停用口服抗凝或其他抗血小板治療的患者；…………需長期口服抗凝治療的患者……AmHeartJ2009;157:599-605AmHeartJ2006;152:627235新型抗血小板藥物在各自的臨床研究中顯示了其在降低心血管事件方面的優(yōu)勢；但對于合并房顫或需長期口服抗凝治療的ACS患者，普拉格雷或替格瑞洛還需要的循證證據(jù)；新型抗血小板藥物的證據(jù)普拉格雷替格瑞洛排除標準…………Am普拉格雷+OAC+ASA增加出血風險一項納入377例植入DES且需長期口服OAC患者的研究，比較普拉格雷或氯吡格雷和OAC+ASA三聯(lián)抗栓6個月的安全性及療效：JAmCollCardiol.2013Mar21.pii:S0735-1097(13)01114-5.主要終點：6個月隨訪期內(nèi)TIMI大出血和小出血的復合終點普拉格雷組TIMI大出血和小出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷普拉格雷在降低MACCE方面與氯吡格雷相當次要終點：6個月隨訪期內(nèi)主要心腦血管缺血事件(MACCE)普拉格雷+OAC+ASA增加出血風險一項納入377例植入DE房顫合并ACS/PCI患者應給予三聯(lián)療法(OA+ASA+氯吡格雷)，但相應大出血風險增加，死亡率升高；最新WOEST研究證明對于需長期OAC治療的PCI患者：雙聯(lián)療法出血風險低于三聯(lián)療法；雙聯(lián)療法相比三聯(lián)療法并未引起更高的血栓事件；對于DES術(shù)后需要OAC治療的患者，普拉格雷+OAC+ASA出血風險高于氯吡格雷+OAC+ASA，降低MACCE風險相當；新型抗血小板藥物普拉格雷或替格瑞洛在房顫或需長期口服抗凝治療患者中應用仍需要更多的證據(jù)房顫合并ACS/PCI患者應給予三聯(lián)療法(OA+ASA+氯吡ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房顫合并ACS/PCI患者31有卒中/TIA史患者ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房真實世界中約12.3%ACS患者有卒中/TIA病史真實世界的調(diào)查：CPACS研究前瞻性的調(diào)查了2004年9月至2005年5月中國18個省ACS患者的診斷，危險分層和處理現(xiàn)狀；約12.3%的ACS患者既往有卒中病史Heart2008;94:554–560隨機對照研究：PLATO研究：納入了722例（3.9%）既往有非出血性卒中患者；TRITON-TIMI38研究：納入了518例(3.8%)既往有卒中/TIA的患者；NEnglJMed2007;357:2001-15NEnglJMed2009;361:1045-57隨機對照研究中ACS合并卒中/TIA的患者比例與真實世界有一定的差距！真實世界中約12.3%ACS患者有卒中/TIA病史真實世界的既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療

更易發(fā)生顱外大出血一項納入287個隨機臨床研究的meta分析結(jié)果顯示，既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療更易發(fā)生顱外大出血ATC.BMJ.2002Jan12;324(7329):71-86.既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療

更易發(fā)生顱外大出血一項納既往有卒中/TIA的ACS患者臨床結(jié)局更差PLATO研究分析顯示，與既往無卒中/TIA病史的患者相比，既往有卒中/TIA病史的患者缺血事件及出血事件發(fā)生率均增加Circulation.2012;125:2914-2921既往有卒中/TIA的ACS患者臨床結(jié)局更差PLATO研究分析替格瑞洛預防卒中不優(yōu)于氯吡格雷PLATO，12個月時的主要終點療效評估結(jié)果顯示，替格瑞洛在預防卒中方面并不優(yōu)于氯吡格雷。事件率（%）NSNSWallentinL.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.替格瑞洛預防卒中不優(yōu)于氯吡格雷PLATO，12個月時的主要終替格瑞洛在既往有腦血管病史的患者中事件率更高PLATO研究對既往有腦血管病史的患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組的卒中/TIA或出血事件的發(fā)生率高于氯吡格雷；Stroke.2012;43:3409-3410替格瑞洛在既往有腦血管病史的患者中事件率更高PLATO研究對替格瑞洛顱內(nèi)出血風險顯著高于氯吡格雷PLATO研究中替格瑞洛顱內(nèi)出血風險高于氯吡格雷，尤其是致命的顱內(nèi)出血。顱內(nèi)出血替格瑞洛（n=9235）氯吡格雷（n=9186）P值致命性1110.02非致命性15130.69WallentinL.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.考慮到PLATO研究中，替格瑞洛與氯吡格雷相比并未降低卒中事件的發(fā)生率，因此對于既往有腦血管病史的患者，替格瑞洛似乎帶來了凈損害；Stroke.2012;43:3409-3410替格瑞洛顱內(nèi)出血風險顯著高于氯吡格雷PLATO研究中替格瑞洛替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需謹慎2012年ACCF/AHA對NSTEMI/UA指南做了更新，就新增加的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛強調(diào)提出：既往有卒中/TIA的患者使用替格瑞洛需警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生風險。2012ACCF-AHAUA-NSTEMI指南替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需謹慎2012年ACCF/A普拉格雷：抗血小板療效增強，出血風險明顯升高

0510150306090180270360450普拉格雷氯吡格雷天終點事件(%)12.19.9普拉格雷氯吡格雷1.82.4CV死亡/MI/StrokeTIMI大出血風險

非CABG相關(guān)出血HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03↓138事件↑35事件NNT=46NNH=167WiviottSDetalNEJM2007;357:2001-15普拉格雷：抗血小板療效增強，出血風險明顯升高0510150普拉格雷在既往有卒中/TIA患者中無獲益TRITON-TIMI38研究顯示，普拉格雷顯著降低主要終點的事件率，但是對既往有卒中/TIA的患者，普拉格雷無獲益（HR=1.54，P=0.04）有卒中/TA病史無卒中/TA病史年齡≥75歲，體重<60kg有卒中/TA病史年齡<75歲，體重≥60kg無卒中/TA病史0.512普拉格雷更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)P值0.04<.0010.43<.001WiviottSD.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.HR(95%CI)1.54(1.02-2.32)0.84(0.76-0.93)1.07(0.90-1.28)0.80(0.71-0.89)普拉格雷在既往有卒中/TIA患者中無獲益TRITON-TIM普拉格雷不可用于有卒中/TIA史患者無論UA/NSTEMI指南或STEMI指南均明確指出普拉格雷不可用于既往有卒中/TIA的患者（ⅢB）。2012ACCF-AHAUA-NSTEMI指南2011年ACCF/AHA/SCAI

PCI指南2012年ACCF/AHA

NSTEMI/UA指南：2013年ACCF/AHA

STEMI指南：普拉格雷不可用于有卒中/TIA史患者無論UA/NSTEMI指相比無卒中/TIA病史患者，既往有卒中/TIA病史的ACS患者，無論缺血事件還是出血事件的發(fā)生風險均增加；相比氯吡格雷，替格瑞洛預防卒中無獲益，且對于既往有腦血管病史的患者無論卒中/TIA或出血風險均增加；相比氯吡格雷，普拉格雷總體大出血風險增加，且在既往有卒中/TIA患者中無獲益；指南對于新型抗血小板藥物的使用指出：普拉格雷不可用于既往有卒中/TIA的患者既往有卒中/TIA的患者使用替格瑞洛需警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生風險相比無卒中/TIA病史患者，既往有卒中/TIA病史的ACS患ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房顫合并ACS/PCI患者31有卒中/TIA史患者ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房ACS患者超過1/3合并腎功能不全GRACE，納入14個國家11774例ACS患者，中重度腎功能不全者>30%。腎功能不全所有ACS患者STEMI患者NSTEMI患者正常/輕度64.5%65.1%64.1%中度28.9%28.6%29.0%重度6.7%6.4%6.9%腎功能不全分級：輕度CCr>60ml/min中度CCr30-60ml/min重度CCr<30ml/minSantopintoJJ.Heart.2003;89(9):1003-8.ACS患者超過1/3合并腎功能不全GRACE，納入14個國家中國ACS-PCI患者約60%合并CKD回顧性研究，ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)調(diào)查協(xié)作組在39個中心入選3589例行PCI治療的ACS患者，其中62.6%合并腎功能不全。腎功能狀態(tài)eGFR（mL/min）例數(shù)（%）腎功能正?！?01339(37.4%)輕度腎功能不全60-901778(49.5%)中度腎功能不全30-60434(12.1%)重度腎功能不全<3038(1.0%)2250例（62.6%）霍勇.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007,39(6):624-629.中國ACS-PCI患者約60%合并CKD回顧性研究，ACS-腎功能不全與ACS患者院內(nèi)出血相關(guān)GRACE，腎功能不全是ACS患者院內(nèi)出血的預測因素1中國ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)調(diào)查，院內(nèi)出血的危險因素（校正后）2ColletJP.EurHeartJ.2005;26(21):2285-93.霍勇.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007,39(6):624-629.OR95%CIP值年齡（>65歲）1.9071.107-3.280.02腎功能（eGFR每降低10mL/min）1.1331.011-1.270.032腎功能不全與ACS患者院內(nèi)出血相關(guān)GRACE，腎功能不全是ACURE，氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者

的心血管事件發(fā)生危險CURE，超過1/4患者入選時eGFR受損（<60ml/min），根據(jù)腎功能將入選的NSTE-ACS患者分為低、中和高三組，輕中度腎功能不全患者可因氯吡格雷治療顯著獲益：KeltaiM.EurJCardiovascPrevRehabil.2007Apr;14(2):312-8.低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P<0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)CURE，氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者

的心血管事件發(fā)CURE，氯吡格雷不增加

ACS合并CKD患者的大出血風險CURE，ACS合并CKD患者出血危險較腎功能正?；颊咴龈?，氯吡格雷治療不增加這類患者大出血和危及生命出血的風險（主要是導致小出血風險增高)。KeltaiM.EurJCardiovascPrevRehabil.2007Apr;14(2):312-8.CURE，氯吡格雷不增加

ACS合并CKD患者的大出血風險CCREDO，氯吡格雷不增加

ACS合并CKD患者的出血風險CREDO亞組分析的結(jié)果提示：腎功能降低的ACS患者，應用氯吡格雷治療出血風險并無升高?；诩◆宄蕦颊哌M行分層1年時大出血的相對危險RR(95%CI)大出血小出血大或小出血輸血GRF≥90ml/min0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.0GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血輸血大出血小出血大或小出血輸血GRF<60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好安慰劑更好BestPJ.AmHeartJ.2008Apr;155(4):687-93.CREDO，氯吡格雷不增加

ACS合并CKD患者的出血風險C在中重度腎功能不全患者，氯吡格雷75mg

有效抑制血小板聚集而不增加出血時間研究中氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用在第8天和第9天達峰值25%（P<0.05）治療第5-8天，氯吡格雷對出血時間的影響最大，末次給藥后第7天這一影響消失。氯吡格雷對5μmol/ADP誘導的血小板聚集的抑制作用氯吡格雷給藥后的絕對出血時間DerayG.ClinDrugInvestig.1998;16(4):319-28.在中重度腎功能不全患者，氯吡格雷75mg

有效抑制血小板聚集在透析患者中用，氯吡格雷安全性良好一項納入877例末期腎病或進展性CKD患者的多中心、隨機對照、雙盲研究結(jié)果顯示：和安慰劑比較，透析患者應用氯吡格雷不增加任何程度的出血風險。各組P值均>0.99事件率（%）DemberLM.JAMA.2008;299(18):2164-71.在透析患者中用，氯吡格雷安全性良好一項納入877例末期腎病或替格瑞洛在腎功能不全患者中的證據(jù)無論患者eGFR<60ml/min還是≥60ml/min，替格瑞洛組主要終點(心血管死亡/心梗/卒中)的發(fā)生率均低于氯吡格雷組，且大出血風險相似PLATO研究腎功能亞組提示：Circulation2010,122:1056-1067替格瑞洛在腎功能不全患者中的證據(jù)無論患者eGFR<60ml/PLATO研究：替格瑞洛組血清肌酐和尿酸升高的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組考慮到PLATO研究排除了需要血液透析的患者，替格瑞洛在腎功能不全患者中的應用仍然需要更多的證據(jù)AmHeartJ2009;157:599-605NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO研究：替格瑞洛組血清肌酐和尿酸升高的發(fā)生率顯著高于國內(nèi)外研究表明，ACS患者中超過1/3合并腎功能不全；氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者的心血管事件發(fā)生風險,且不增加出血風險；無論患者腎功能如何，替格瑞洛相比氯吡格雷大出血風險相當，但考慮到替格瑞洛升高血清肌酐及尿素水平，且缺乏需血透治療患者的證據(jù)，在腎功能不全患者中的應用仍需要更多的循證證據(jù)；國內(nèi)外研究表明，ACS患者中超過1/3合并腎功能不全；總結(jié)抗血小板藥物在實現(xiàn)抗栓治療的同時，也同時考慮出血風險；根據(jù)不同患者人群，進行個體化治療，使臨床獲益最大化；對于合并房顫、卒中/TIA、腎功能不全的ACS患者，氯吡格雷可有效抗栓同時不增加出血風險，新型抗血小板藥物循證證據(jù)及臨床使用經(jīng)驗有限，仍需積累更多的證據(jù)總結(jié)抗血小板藥物在實現(xiàn)抗栓治療的同時，也同時考慮出血風險；謝謝！謝謝！預則立-抗栓中個體化出血管理

先從正確選擇抗血小板藥物做起預則立-抗栓中個體化出血管理先從正確選擇抗血小常用抗血小板藥物環(huán)加氧酶抑制劑阿司匹林（Aspirin）二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑氯吡格雷（Clopidogrel）普拉格雷（Prasugrel）替格瑞洛（Ticagrelor）磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑（Cilostazol

）常用抗血小板藥物環(huán)加氧酶抑制劑抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著

Aspirin可降低心梗（MI）和冠心病（CHD）等嚴重心血管疾病的發(fā)生率氯吡格雷治療組在短/長期內(nèi)心血管死亡、心梗及卒中發(fā)生率均顯著降低YusufS，NEnglJMed，2001;345:494-502ATTCollaboration，Lancet，2009May；373（9678）:1849-60P=0.00002主要冠心病發(fā)生率（%/年）抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著Aspirin可降低心梗（抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著TRITON-TIMI38：普拉格雷治療組在心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械乃劳雎曙@著低于氯吡格雷治療組

PLATO：

替格瑞洛治療組在心血管死亡、心梗或卒中的死亡率顯著低于氯吡格雷治療組抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著TRITON-TIMI3抗血小板藥物在降低血栓事件同時出血風險增加事件率（%）NSP=0.03NSP=0.03P=0.02事件率（%）P=0.03P=0.01TRITON-TIMI38：普拉格雷治療組非CABG大出血和危及生命的出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷治療組PLATO：替格瑞洛組非CABG相關(guān)大出血及致命性顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，但兩組間總體大出血發(fā)生率沒有顯著差異抗血小板藥物在降低血栓事件同時出血風險增加事件率（%）NSP抗栓治療的關(guān)鍵——平衡缺血風險與出血風險抗血小板治療在減少血栓事件發(fā)生，帶來巨大臨床獲益的同時，出血事件發(fā)生的風險也在增加FerreiroJL.ThrombHaemost.2010Jun;103(6):1128-35.抗栓治療的關(guān)鍵——平衡缺血風險與出血風險抗血小板治療在減少血

ACS患者常合并多種疾病，如房顫、卒中、腎功能不全等，在進行抗血小板治療時需綜合考慮患者病情，遵循循證證據(jù)，在降低缺血事件的同時避免出血事件的增加，以取得臨床獲益最大化；缺血出血個體化治療策略正確選擇抗血小板藥物如何平衡缺血與出血的風險——個體化治療策略

ACS患者常合并多種疾病，如房顫、卒中、腎功能不全等，在進ACS患者抗血小板治療的個體化管理房顫合并ACS/PCI患者3腎功能不全的ACS患者12有卒中/TIA史患者ACS患者抗血小板治療的個體化管理房顫合并ACS/PCI患者房顫（AF）合并ACS/PCI患者面臨多重臨床風險血漿因素為主(如凝血因子)AFACS/PCI細胞因素為主(如血小板)血栓栓塞并發(fā)癥卒中其他系統(tǒng)栓塞動脈粥樣硬化血栓形成再發(fā)缺血事件支架內(nèi)血栓形成出血風險長期抗凝治療長期抗血小板治療約5%~10%接受冠脈支架植入的患者需長期口服抗凝藥(OAC)+ASA+P2Y12受體拮抗劑的三聯(lián)抗栓治療;JAmCollCardiol.2013Mar21.pii:S0735-1097(13)01114-5.房顫（AF）合并ACS/PCI患者面臨多重臨床風險血漿因素為丹麥全國性登記研究：

三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風險均顯著增高共納入房顫因MI或PCI住院患者11480例，結(jié)果提示：三聯(lián)抗栓組的高出血風險從治療初始即以出現(xiàn)，30天出血事件率高達22.6%比較不同組的早期及晚期出血風險，三聯(lián)抗栓組呈持續(xù)增高，提示無安全治療窗LambertsM,OlesenJB,RuwaldMH,etal.Circulation.2012;126(10):1185-93.VKA+單個抗血小板治療(參考)三聯(lián)抗栓治療(VKA+ASA+氯吡格雷)三聯(lián)抗栓治療(VKA+ASA+氯吡格雷)ASA+氯吡格雷雙抗治療(參考)丹麥全國性登記研究：

三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風險均顯著增通過優(yōu)化PCI相關(guān)技術(shù)，可有效降低出血風險MarsoSP,AminAP,HouseJA,etal.JAMA.2010;303(21):2156-64.JollySS,AmlaniS,HamonM,etal.AmHeartJ.2009;157(1):132-40.薈萃分析：橈動脈vs.股動脈通路，可顯著降低大出血風險達73%NCDR注冊研究：按PCI前出血風險度進行分層，出血高?；颊哌x擇有效的治療策略（比伐盧定+血管閉合裝置）可降低出血風險通過優(yōu)化PCI相關(guān)技術(shù)，可有效降低出血風險MarsoSP,WOEST研究：

OAC+氯吡格雷雙聯(lián)治療vs.三聯(lián)抗栓療法的出血風險DewildeW,etal.presentedattheESC2012.出血事件累積發(fā)生率三聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷+ASA）

二聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷）WOEST研究：納入573例口服OAC并行PCI支架植入的患者，多中心、開放、隨機、對照研究與三聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA80mg/日）比較，OAC+氯吡格雷75mg/日出血風險顯著降低主要終點：一年隨訪期內(nèi)出血事件（TIMI/GUSTO/BARC標準）的發(fā)生率WOEST研究：

OAC+氯吡格雷雙聯(lián)治療vs.三聯(lián)抗栓療WOEST研究：

各患者最嚴重出血事件的出血部位患者例數(shù)(n)其他部位出血包括：眼、泌尿生殖器、呼吸道、腹膜后、口腔、起搏器囊袋DewildeW,etal.presentedattheESC2012.WOEST研究：

各患者最嚴重出血事件的出血部位患者例數(shù)(WOEST研究：

雙聯(lián)治療組相比三聯(lián)治療組未引起更高的血栓事件次要終點：腦卒中、死亡、心肌梗死、支架血栓形成和靶血管血運重建術(shù)的復合終點；主要終點和次要終點的各個單項組成成份；DewildeW,etal.presentedattheESC2012.WOEST研究：

雙聯(lián)治療組相比三聯(lián)治療組未引起更高的血栓新型抗血小板藥物的證據(jù)普拉格雷TRITON-TIMI38替格瑞洛PLATO排除標準……入組時篩查INR>1.5的患者；研究期間不能停用口服抗凝或其他抗血小板治療的患者；…………需長期口服抗凝治療的患者……AmHeartJ2009;157:599-605AmHeartJ2006;152:627235新型抗血小板藥物在各自的臨床研究中顯示了其在降低心血管事件方面的優(yōu)勢；但對于合并房顫或需長期口服抗凝治療的ACS患者，普拉格雷或替格瑞洛還需要的循證證據(jù)；新型抗血小板藥物的證據(jù)普拉格雷替格瑞洛排除標準…………Am普拉格雷+OAC+ASA增加出血風險一項納入377例植入DES且需長期口服OAC患者的研究，比較普拉格雷或氯吡格雷和OAC+ASA三聯(lián)抗栓6個月的安全性及療效：JAmCollCardiol.2013Mar21.pii:S0735-1097(13)01114-5.主要終點：6個月隨訪期內(nèi)TIMI大出血和小出血的復合終點普拉格雷組TIMI大出血和小出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷普拉格雷在降低MACCE方面與氯吡格雷相當次要終點：6個月隨訪期內(nèi)主要心腦血管缺血事件(MACCE)普拉格雷+OAC+ASA增加出血風險一項納入377例植入DE房顫合并ACS/PCI患者應給予三聯(lián)療法(OA+ASA+氯吡格雷)，但相應大出血風險增加，死亡率升高；最新WOEST研究證明對于需長期OAC治療的PCI患者：雙聯(lián)療法出血風險低于三聯(lián)療法；雙聯(lián)療法相比三聯(lián)療法并未引起更高的血栓事件；對于DES術(shù)后需要OAC治療的患者，普拉格雷+OAC+ASA出血風險高于氯吡格雷+OAC+ASA，降低MACCE風險相當；新型抗血小板藥物普拉格雷或替格瑞洛在房顫或需長期口服抗凝治療患者中應用仍需要更多的證據(jù)房顫合并ACS/PCI患者應給予三聯(lián)療法(OA+ASA+氯吡ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房顫合并ACS/PCI患者31有卒中/TIA史患者ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房真實世界中約12.3%ACS患者有卒中/TIA病史真實世界的調(diào)查：CPACS研究前瞻性的調(diào)查了2004年9月至2005年5月中國18個省ACS患者的診斷，危險分層和處理現(xiàn)狀；約12.3%的ACS患者既往有卒中病史Heart2008;94:554–560隨機對照研究：PLATO研究：納入了722例（3.9%）既往有非出血性卒中患者；TRITON-TIMI38研究：納入了518例(3.8%)既往有卒中/TIA的患者；NEnglJMed2007;357:2001-15NEnglJMed2009;361:1045-57隨機對照研究中ACS合并卒中/TIA的患者比例與真實世界有一定的差距！真實世界中約12.3%ACS患者有卒中/TIA病史真實世界的既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療

更易發(fā)生顱外大出血一項納入287個隨機臨床研究的meta分析結(jié)果顯示，既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療更易發(fā)生顱外大出血ATC.BMJ.2002Jan12;324(7329):71-86.既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療

更易發(fā)生顱外大出血一項納既往有卒中/TIA的ACS患者臨床結(jié)局更差PLATO研究分析顯示，與既往無卒中/TIA病史的患者相比，既往有卒中/TIA病史的患者缺血事件及出血事件發(fā)生率均增加Circulation.2012;125:2914-2921既往有卒中/TIA的ACS患者臨床結(jié)局更差PLATO研究分析替格瑞洛預防卒中不優(yōu)于氯吡格雷PLATO，12個月時的主要終點療效評估結(jié)果顯示，替格瑞洛在預防卒中方面并不優(yōu)于氯吡格雷。事件率（%）NSNSWallentinL.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.替格瑞洛預防卒中不優(yōu)于氯吡格雷PLATO，12個月時的主要終替格瑞洛在既往有腦血管病史的患者中事件率更高PLATO研究對既往有腦血管病史的患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組的卒中/TIA或出血事件的發(fā)生率高于氯吡格雷；Stroke.2012;43:3409-3410替格瑞洛在既往有腦血管病史的患者中事件率更高PLATO研究對替格瑞洛顱內(nèi)出血風險顯著高于氯吡格雷PLATO研究中替格瑞洛顱內(nèi)出血風險高于氯吡格雷，尤其是致命的顱內(nèi)出血。顱內(nèi)出血替格瑞洛（n=9235）氯吡格雷（n=9186）P值致命性1110.02非致命性15130.69WallentinL.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.考慮到PLATO研究中，替格瑞洛與氯吡格雷相比并未降低卒中事件的發(fā)生率，因此對于既往有腦血管病史的患者，替格瑞洛似乎帶來了凈損害；Stroke.2012;43:3409-3410替格瑞洛顱內(nèi)出血風險顯著高于氯吡格雷PLATO研究中替格瑞洛替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需謹慎2012年ACCF/AHA對NSTEMI/UA指南做了更新，就新增加的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛強調(diào)提出：既往有卒中/TIA的患者使用替格瑞洛需警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生風險。2012ACCF-AHAUA-NSTEMI指南替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需謹慎2012年ACCF/A普拉格雷：抗血小板療效增強，出血風險明顯升高

0510150306090180270360450普拉格雷氯吡格雷天終點事件(%)12.19.9普拉格雷氯吡格雷1.82.4CV死亡/MI/StrokeTIMI大出血風險

非CABG相關(guān)出血HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03↓138事件↑35事件NNT=46NNH=167WiviottSDetalNEJM2007;357:2001-15普拉格雷：抗血小板療效增強，出血風險明顯升高0510150普拉格雷在既往有卒中/TIA患者中無獲益TRITON-TIMI38研究顯示，普拉格雷顯著降低主要終點的事件率，但是對既往有卒中/TIA的患者，普拉格雷無獲益（HR=1.54，P=0.04）有卒中/TA病史無卒中/TA病史年齡≥75歲，體重<60kg有卒中/TA病史年齡<75歲，體重≥60kg無卒中/TA病史0.512普拉格雷更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)P值0.04<.0010.43<.001WiviottSD.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.HR(95%CI)1.54(1.02-2.32)0.84(0.76-0.93)1.07(0.90-1.28)0.80(0.71-0.89)普拉格雷在既往有卒中/TIA患者中無獲益TRITON-TIM普拉格雷不可用于有卒中/TIA史患者無論UA/NSTEMI指南或STEMI指南均明確指出普拉格雷不可用于既往有卒中/TIA的患者（ⅢB）。2012ACCF-AHAUA-NSTEMI指南2011年ACCF/AHA/SCAI

PCI指南2012年ACCF/AHA

NSTEMI/UA指南：2013年ACCF/AHA

STEMI指南：普拉格雷不可用于有卒中/TIA史患者無論UA/NSTEMI指相比無卒中/TIA病史患者，既往有卒中/TIA病史的ACS患者，無論缺血事件還是出血事件的發(fā)生風險均增加；相比氯吡格雷，替格瑞洛預防卒中無獲益，且對于既往有腦血管病史的患者無論卒中/TIA或出血風險均增加；相比氯吡格雷，普拉格雷總體大出血風險增加，且在既往有卒中/TIA患者中無獲益；指南對于新型抗血小板藥物的使用指出：普拉格雷不可用于既往有卒中/TIA的患者既往有卒中/TIA的患者使用替格瑞洛需警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生風險相比無卒中/TIA病史患者，既往有卒中/TIA病史的ACS患ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房顫合并ACS/PCI患者31有卒中/TIA史患者ACS患者抗血小板治療的個體化管理腎功能不全的ACS患者2房ACS患者超過1/3合并腎功能不全GRACE，納入14個國家11774例ACS患者，中重度腎功能不全者>30%。腎功能不全所有ACS患者STEMI患者NSTEMI患者正常/輕度64.5%65.1%64.1%中度28.9%28.6%29.0%重度6.7%6.4%6.9%腎功能不全分級：輕度CCr>60ml/min中度CCr30-60ml/min重度CCr<30ml/minSantopintoJJ.Heart.2003;89(9):1003-8.ACS患者超過1/3合并腎功能不全GRACE，納入14個國家中國ACS-PCI患者約60%合并CKD回顧性研究，ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)調(diào)查協(xié)作組在39個中心入選3589例行PCI治療的ACS患者，其中62.6%合并腎功能不全。腎功能狀態(tài)eGFR（mL/min）例數(shù)（%）腎功能正?！?01339(37.4%)輕度腎功能不全60-901778(49.5%)中度腎功能不全30-60434(12.1%)重度腎功能不全<3038(1.0%)2250例（62.6%）霍勇.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007,39(6):624-629.中國ACS-PCI患者約60%合并CKD回顧性研究，ACS-腎功能不全與ACS患者院內(nèi)出血相關(guān)GRACE，腎功能不全是ACS患者院內(nèi)出血的預測因素1中國ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)調(diào)查，院內(nèi)出血的危險因素（校正后）2ColletJP.EurHeartJ.2005;26(21):2285-93.霍勇.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007,39(6):624-629.OR95%CIP值年齡（>65歲）1.9071.107-3.280.02腎功能（eGFR每降低10mL/min）1.1331.011-1.270.032腎功能不全與ACS患者院內(nèi)出血相關(guān)GRACE，腎功能不全是ACURE，氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者

的心血管事件發(fā)生危險CURE，超過1/4患者入選時eGFR受損（<60ml/min），根據(jù)腎功能將入選的NSTE-ACS患者分為低、中和高三組，輕中度腎功能不全患者可因氯吡格雷治療顯著獲益：KeltaiM.EurJCardiovascPrevRehabil.2007Apr;14(2):312-8.低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P<0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)CURE，氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者

的心血管事件發(fā)CURE，氯吡格雷不增加

ACS合并CKD患者的大出血風險CURE，ACS合