肝癌相關(guān)血小板減少的評(píng)估和治療課件

特比澳

——肝癌相關(guān)血小板減少的新選擇劉小軍蘭大一院腫瘤內(nèi)科肝癌的流行病學(xué)原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率超過(guò)62.6萬(wàn)/年，死亡接近60萬(wàn)/年[1]；我國(guó)PLC的發(fā)病人數(shù)占全球的55%，腫瘤相關(guān)死亡次于肺癌，位于第二[1]；在所有PLC中，肝細(xì)胞癌（HCC）占90%[2-3][1]:原發(fā)性肝癌規(guī)范化治療專(zhuān)家共識(shí).2009[2]:中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范.2011[3]:NCCNFrameworkforResourceStratificationofNCCNGuidelines.HepatocellularCarcinomaandGallbladderCancers.Version2.2015甘肅最常見(jiàn)的10大腫瘤數(shù)據(jù)來(lái)自《2015年甘肅省腫瘤登記年報(bào)》肝癌發(fā)生TCP的原因[1]Yilmaz,B.,etal.(2014)."TheutilityofthrombopoietininpredictingliverfibrosisinchronichepatitisB."IntJClinExpMed7(5):1430-1434.[2]EdoardoGiannini.SerumthrombopoietinlevelsarelinkedtoliverfunctioninuntreatedpatientswithhepatitisCvirus-relatedchronichepatitis.JournalofHepatology37(2002)572-577[3]RiosR,SangroB,HerreroI,QuirogaJ,PrietoJ.Theroleofthrombopoietininthethrombocytopeniaofpatientswithlivercirrhosis.AmJGastroenterol2005;100:1311-1316TPO生成減少70%TPO來(lái)源于肝細(xì)胞，肝細(xì)胞病變致血小板生成素（TPO）生成不足[1-3]分布異常脾封存：血小板滯留于脾脾功能亢進(jìn)，脾臟的破壞增加化療藥物造成的骨髓抑制，血小板生成減少藥源性病因1：TPO生成不足確診時(shí)，大多數(shù)HCC患者已達(dá)巴塞羅那分期（BCLC）中、晚期（85%）78%的HCC患者伴有肝臟基礎(chǔ)疾?。ㄒ腋魏透斡不癁橹鳎?008-2009中國(guó)肝癌特征和治療分析調(diào)研肝癌患者的肝病背景BCLC分期情況TPO水平病因2：脾封存和破壞脾臟大小和血小板計(jì)數(shù)相反肝硬化脾大Djordjevi?JVojnosanitPregl.2010Feb;67(2):166-9血小板的脾臟封存和破壞病因3：化療/分子靶向藥物造成的骨髓抑制該研究共入組371例局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，隨機(jī)接受FOLFOX-4聯(lián)合方案或多柔比星治療結(jié)果：FOLFOX4組的中位總生存時(shí)間(mOS)為6.47個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為2.93個(gè)月，客觀有效率（RR）為8.15%；多柔比星組的mOS4.90個(gè)月，mPFS1.80個(gè)月和RR2.76%。該研究首次證明了系統(tǒng)化療治療肝癌安全有效，可以為晚期肝癌患者帶來(lái)病情的局部控制和生存獲益，且患者耐受性良好，不良反應(yīng)易于控制。Randomized,Multicenter,Open-LabelStudyofOxaliplatinPlusFluorouracil/LeucovorinVersusDoxorubicinAsPalliativeChemotherapyinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomaFromAsiaJournalofClinicalOncology,2013發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)索拉非尼治療HCC耐受性良好，多為1/2級(jí)索拉非尼治療HCC常見(jiàn)不良反應(yīng)SHARP（％）ORIENTAL（％）索拉非尼安慰劑索拉非尼安慰劑（n=297）（n=302）（n=149）（n=75）AE級(jí)別全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有AE803552158229398手足皮膚反應(yīng)21830451130腹瀉39811226650脫發(fā)1402025010疲乏22416420381皮疹/脫皮16111020170高血壓522119210厭食1403113030惡心11081111111BruixJetal.presentedat19thAPASLConference(2009)abstractPE260.(NCICTCAE3.0)320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加1.Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.腫瘤化療所致小板減少癥（CIT）發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加呈顯著上升趨勢(shì)發(fā)生比例增加！原（始）巨核細(xì)胞髓細(xì)胞樣干細(xì)胞巨核細(xì)胞血小板血小板生成受抑成熟分化受阻，畸變，過(guò)度凋亡?；熕幰种乒撬柙煅杉?xì)胞、巨核系祖細(xì)胞增殖化療藥物導(dǎo)致的巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵ZeunerA,etal.CancerRes.2007,67(10)4767-73OsadaMetal.ExpHematol.1999,27(1)131-8.腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華腫瘤雜志.2014,

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TPO調(diào)控血小板生成的各個(gè)階段干細(xì)胞增殖/分化巨核細(xì)胞胞漿成熟巨核細(xì)胞釋放血小板誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化，刺激巨核細(xì)胞增殖，增加巨核細(xì)胞的胞漿物，最終形成碎片，促進(jìn)血小板的生成，釋放血小板。TPO能夠降低巨核細(xì)胞凋亡率，提高存活率1.MizuhoOsada,etal.ExperimentalHematology27(1999)131–138不使用TPO，隨著培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，巨核細(xì)胞存活率顯著下降，凋亡率顯著上升使用TPO，隨著培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，巨核細(xì)胞存活率顯著上升，巨核細(xì)胞凋亡率變化不大TPO保護(hù)巨核細(xì)胞免受化療藥物損傷MO7e:人巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞株：IC50:半抑制濃度，抑制一半細(xì)胞數(shù)所需要的藥物濃度1.李自健，楊俊蘭，焦順昌等.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)2010年32（5）40002000卡鉑濃度（μg/ml）使用TPO前后M07e細(xì)胞IC50（半數(shù)抑制濃度）比較卡鉑濃度（μg/ml）重組人血小板生成素（rh-TOP）國(guó)家1.1類(lèi)新藥與天然TPO(血小板生成素Thrombopoietin)高度類(lèi)似誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化，并刺激巨核細(xì)胞增殖，最終生成血小板病例納入情況3個(gè)試驗(yàn)，共入組受試者276例Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，補(bǔ)充59例剔除5例，脫落42例符合方案（per-protocol，PP）數(shù)據(jù)集：230例所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為實(shí)體惡性腫瘤試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)交叉自身對(duì)照試驗(yàn)接受rhTPO用藥的試驗(yàn)周期定義為用藥周期，未用rhTPO的周期定義為空白對(duì)照周期試驗(yàn)期間的化療方案和劑量均維持不變中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653療效評(píng)價(jià)指標(biāo)主要療效指標(biāo)：化療后PLT最低值次要療效指標(biāo)：末次隨訪時(shí)與基線的差值化療后PLT最低值與最高值的差值PLT達(dá)達(dá)最低值的時(shí)間PLT輸注的比例中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653rhTPO可顯著升高血小板最高-最低差值P=0.000*P=0.000×109L×109L*P=0.000中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653rhTPO顯著縮短血小板達(dá)最低值的時(shí)間（d）*P=0.002*P=0.000PP集ITT集中位數(shù)：11vs.14d中位數(shù)：11vs14d中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653rhTPO的安全性用藥周期和對(duì)照周期用藥前后：血紅蛋白含量和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化、肝腎功能、凝血功能差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）藥物相關(guān)不良事件：11/276例次（3.99%），均在停藥觀察或?qū)ΠY處理后癥狀減輕或消失發(fā)熱6例（Ⅲ度2例，Ⅱ度4例）寒戰(zhàn)2例（Ⅱ度）頭暈1例（Ⅰ~Ⅱ度）嘔吐1例（Ⅲ度）白細(xì)胞升高1例嚴(yán)重不良事件：2例1例卵巢癌患者，于對(duì)照周期死亡，未應(yīng)用rhTPO1例NHL-T患者，于用藥周期發(fā)生Ⅰ型呼吸衰竭，提前退出本研究研究者均判定其與rhTPO用藥無(wú)關(guān)中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653CIT診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

共識(shí)一：CIT的診斷與評(píng)估PLT<100×109/L病情評(píng)估血小板減少?lài)?yán)重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴(yán)重程度有出血癥狀無(wú)出血癥狀血液學(xué)檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥專(zhuān)家共識(shí)2根據(jù)病因進(jìn)行治療中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì).腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014版)[J].中華腫瘤雜志,2014,36(11):876-879共識(shí)二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況注：1、血小板生長(zhǎng)因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×