膽堿受體激動(dòng)藥課件

膽堿受體激動(dòng)藥第2節(jié)藥劑科毛遠(yuǎn)博分類M,N膽堿受體激動(dòng)藥：卡巴膽堿M膽堿受體激動(dòng)藥：毛果蕓香堿N膽堿受體激動(dòng)藥：煙堿膽堿酯酶抑制劑：新斯的明擬膽堿藥M,N膽堿受體激動(dòng)藥Cholineester膽堿酯類N樣作用:

劑量增加激動(dòng)N受體,表現(xiàn)為N1、N2受體興奮

N1：表現(xiàn)為交感、副交感神經(jīng)均興奮，對(duì)于每個(gè)器官的表現(xiàn)取決于優(yōu)勢(shì)支配的神經(jīng)興奮表現(xiàn)的作用。胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮（副交感神經(jīng)）腺體分泌增加，心肌收縮力增強(qiáng)，血壓升高（交感神經(jīng)）

N2：骨骼肌興奮，收縮卡巴膽堿【藥理作用】基本與Ach相同不同點(diǎn)：不易被AChE水解，作用較持久【臨床應(yīng)用】青光眼（少用）M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿（匹魯卡品，pilocarpine)-南美灌木

-毛果蕓香屬毛果蕓香葉

-Isolatedin1875眼睛:

縮瞳,降低眼壓,調(diào)節(jié)痙攣（近視）腺體:汗腺,唾液腺為主，分泌↑選擇性激動(dòng)M受體，以眼和腺體最明顯藥理作用（2）降低眼內(nèi)壓房水可使眼球內(nèi)具有一定壓力,稱眼壓.房水的產(chǎn)生及回流（3）調(diào)節(jié)痙攣：眼調(diào)節(jié)作用:通過(guò)晶狀體曲度的變化,使物體成像于視網(wǎng)膜上,看清物體的作用.晶狀體富有彈性,受懸韌帶的牽拉,維持在較為扁平的狀態(tài),懸韌帶又受睫狀肌控制,受動(dòng)眼神經(jīng)支配.興奮M-R→睫狀肌向瞳孔中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體變凸→屈光度加大→調(diào)節(jié)痙攣（遠(yuǎn)視困難）

臨床應(yīng)用1.局部治療青光眼，作用迅速適用于閉角型青光眼（前房角狹窄）開(kāi)角型青光眼早期有效2.局部治療虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用（單獨(dú)禁用），防止虹膜與睫狀體粘連。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部以免流入鼻腔吸收引起全身作用。3.搶救抗膽堿藥阿托品中毒青光眼

青光眼：以眼壓增高為主要特征的綜合性疾病，如眼壓持久地顯著增高，致視乳頭損害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.

主要特征:高眼壓,虹視，視乳頭萎縮,視野缺損,視力下降、失明。分閉角型和開(kāi)角型閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢。年齡50～70歲最多。主要癥狀：劇烈眼痛,同側(cè)頭痛,伴惡心嘔吐等.治療效果:毛果蕓香堿效好開(kāi)角型：高眼壓狀態(tài)下前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇阻滯。主要癥狀:早期輕,眼壓不穩(wěn)定,漸增高.治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效.

可能是通過(guò)擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而降低眼壓。臨床應(yīng)用:閉角型首選,開(kāi)角型早期有效.N受體激動(dòng)藥煙堿（nicotine）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。煙堿在臨床上無(wú)實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支卷煙約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)。小結(jié)1．毛果蕓香堿的作用機(jī)制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2．毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴(kuò)瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒?？鼓憠A酯酶藥與

膽堿酯酶復(fù)活藥

cholinesteraseinhibitor

andAchEreactivators第二節(jié)

抗ChE藥作用原理：ChE為Ach水解必需的酶抗ChE藥與ChE結(jié)合并使之失活，且親和力大于Ach（競(jìng)爭(zhēng)）導(dǎo)致Ach在突觸間隙大量蓄積產(chǎn)生擬膽堿作用抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明neostigmine難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類organophophate機(jī)制：（-）chE（短）Ach降解↓

Ach堆積

M樣和N樣作用作用和用途：骨骼肌、胃腸道膀胱平滑肌作用明顯

1.（+）骨骼肌(-)chE(+)N2R（最強(qiáng)）直接(+)運(yùn)動(dòng)終板N2R

促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach

用途：主治重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力：為神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能障礙的一種慢性疾病,是一種自身免疫性疾病。體內(nèi)有抗Ach受體抗體，Ach受體數(shù)目減少70-90%發(fā)病年齡：10~40歲，女性>男性。癥狀傾向于進(jìn)行性加重。2．（+）胃腸、膀胱平滑?。涸黾游改c蠕動(dòng)和膀胱的收縮力，促進(jìn)排氣排尿。用途：功能性（手術(shù)后）腹氣脹、尿潴留。注意：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。4．解救抗膽堿藥中毒

M-R（-）藥：阿托品

N2-R（-）藥：非去極化肌松藥（筒箭毒堿）二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類（organophosphate）(1)農(nóng)藥：樂(lè)果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲(chóng)（dipterex）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、甲拌磷（3911）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

有機(jī)磷酸酯的基本結(jié)構(gòu)沙林胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機(jī)制]

有機(jī)磷酸酯類分子中的磷原子與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多而引起中毒。中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類的毒理有機(jī)磷酸酯類為“不可逆性”

ChE抑制劑，必須等待新生的chE與ChE牢固結(jié)合并使之失活導(dǎo)致Ach在突觸間隙大量蓄積,產(chǎn)生擬膽堿作用如不及時(shí)搶救,酶發(fā)生“老化”.故搶救應(yīng)盡早水解緩慢需要幾天到十幾天！“老化”

是磷酰化膽堿酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶。此時(shí)即使用AchE復(fù)活藥,也不能恢復(fù)酶的活性,必須等待新生的AchE出現(xiàn),才可水解Ach,此過(guò)程可能需要幾周的時(shí)間.

磷?；拿咐匣拿?/p>

急性毒性M

M、N

M、N、CNS癥狀（輕度）（中度）（重度）M樣癥狀眼：縮瞳，視力模糊，眼痛；腺體：分泌增多，流涎和出汗；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難和肺水腫。胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。泌尿系統(tǒng)：膀胱括約肌松弛致小便失禁。心血管系統(tǒng)：心率減慢和血壓降低中毒癥狀N樣癥狀交感和副交感神經(jīng)節(jié)（N1）胃腸道、腺體、眼（Ach）心血管（NA）：心率加快、血壓升高骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板（N2）肌束顫動(dòng)呼吸肌麻痹中樞癥狀：腦內(nèi)Ach（先興奮后抑制）興奮、不安、譫語(yǔ)及全身肌肉抽搐昏迷BP，呼吸停止慢性毒性：長(zhǎng)期接觸引起血中AchE

，神經(jīng)衰弱征候群較突出腹脹、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小解救原則：盡早、足量、反復(fù)、聯(lián)合1）搶救措施迅速清除毒物,防止繼續(xù)吸收支持對(duì)癥預(yù)防并發(fā)癥2）搶救的一般措施中應(yīng)注意的問(wèn)題？經(jīng)皮膚吸收者，用溫水(微溫、忌熱)或肥皂水清洗皮膚；

經(jīng)口中毒：洗胃，導(dǎo)瀉。碳酸氫鈉溶液不宜用于敵百蟲(chóng)中毒，因其在堿性溶液中能變成毒性更強(qiáng)的敵敵畏對(duì)硫磷中毒不宜用高錳酸鉀溶液洗胃，因其能氧化后毒性更強(qiáng)的對(duì)氧磷?；杳曰颊卟灰擞昧蛩徭V導(dǎo)瀉，因少量鎂離子吸收可加重中樞抑制癥狀。

解毒藥MR（—）藥膽堿酯酶復(fù)活藥

阿托品的優(yōu)缺點(diǎn)：

a迅速緩解M樣癥狀；

b解除部分CNS癥狀：（+）RC，使昏迷患者清醒；

c對(duì)抗部分N1R（+）癥狀；

d不能對(duì)抗N2R（+）癥狀（即骨骼肌震顫）；

e不能恢復(fù)chE活性意義

阿托品在搶救有機(jī)磷中毒時(shí)用量較大，不受極量限制，易導(dǎo)致阿托品過(guò)量中毒，達(dá)到阿托品化時(shí)表明阿托品已用到足量，此時(shí)，應(yīng)減少劑量，延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間。成人致死量：100mg此時(shí)可用量：1000mg阿托品化指征①瞳孔開(kāi)始散大；②口干、皮干、顏面潮紅、心率加快、四肢轉(zhuǎn)暖；③腺體分泌減少、肺部羅音減少；④意識(shí)好轉(zhuǎn)。阿托品應(yīng)用原則早期、足量、反復(fù)用藥。（寧早勿晚、寧快勿慢、重復(fù)足量、不可不足）三、膽堿酯酶復(fù)活藥

cholinesterasereactivators作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性應(yīng)用：解救有機(jī)磷酸酯類中毒代表藥物：碘解磷定(PAM)

氯解磷定(PAM-CL)肟作用機(jī)制肟類化合物肟類化合物中的羥基具有比水更強(qiáng)的堿性，更快與磷?；Y(jié)合解毒機(jī)制：a減少有機(jī)磷吸收:ROOROOP+解磷定

P+HXR`OXR`O解磷定有機(jī)磷chE復(fù)活藥磷?；饬锥u化氫b復(fù)活chE

ROOROOP+解磷定P+HER`OER`O解磷定磷酰化chEchE復(fù)活藥磷?；饬锥╟hE(復(fù)活)C.解除肌束顫動(dòng)對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處N2受體作用明顯，迅速解除肌束顫動(dòng)d、改善CNS中毒癥狀對(duì)M樣作用作用，恢復(fù)較差優(yōu)缺點(diǎn)1.能迅速緩解骨骼肌興奮癥狀，消除肌束顫動(dòng)；(恢復(fù)chE活性，在骨骼肌接頭處表現(xiàn)最明顯)2.對(duì)M樣癥狀的療效較差；3.中、重度中毒必須與阿托品合用，用藥愈早，效果愈好。4.不能直接對(duì)抗體內(nèi)已蓄積的乙酰膽堿；5.對(duì)老化的酶療效較差；6.半衰期短，必須重復(fù)用藥。解毒療效對(duì)酶復(fù)活效果因有機(jī)磷酸酯類而異；對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療效好；樂(lè)果則無(wú)效恢復(fù)酶活性：對(duì)骨骼肌>對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)CNS中毒癥狀（昏迷）也有效應(yīng)與阿托品合用碘解磷定（派姆，PAM）不良反應(yīng)由注射過(guò)快和劑量過(guò)大引起輕度乏力、視力模糊、眩暈惡心、嘔吐和心動(dòng)過(guò)速咽痛和其它碘反應(yīng)本身也可抑制AchE，中毒程度加重氯解磷定（PAM-Cl）水溶性高，性質(zhì)穩(wěn)定；給藥方便副作用較PAM小解磷定的局限對(duì)氨甲酰-AChE無(wú)效大劑量反而抑制AChE由于存在季胺鹽，很難跨過(guò)血腦屏障“老化”磷?；?AChE

對(duì)解磷定的反應(yīng)差有機(jī)磷酸酯類中毒的防治預(yù)防急性中毒的治療1.清除和避免再吸收毒物清洗皮膚、洗胃(敵百蟲(chóng)勿用堿性液洗胃！)

硫酸鎂導(dǎo)瀉2.積極使用解毒藥及早、足量、反復(fù)注射阿托品（M）與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（N2）慢性中毒的治療:本章要點(diǎn)掌握毛果蕓香堿、新斯的明的作用和用途、不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)。掌握有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制、搶救原則和措施。熟悉膽堿受體激動(dòng)藥的分類和作用機(jī)制。1.毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用是（）

A.縮瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣B.擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣

C.縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣D.縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹

E.縮瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹2.新斯的明可用于治療（）

A.青光眼B.重癥肌無(wú)力C.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速

D.A+B+CE.B+C3.手術(shù)后腹氣脹、尿潴留宜選（）

A.毒扁豆堿B.新斯的明C.毛果蕓香堿D.酚妥拉明E.酚芐明4.治療青光眼可選用（）

A.新斯的明B.阿托品C.山莨菪堿D.毛果蕓香堿E.東莨菪堿5.新斯的明對(duì)下列哪一效應(yīng)器興奮作用最強(qiáng)（）

A.心臟B.腺體C.眼D.骨骼肌E.平滑肌6.新斯的明的作用原理是（）

A.直接作用于M受體B.抑制Acｈ的生物合成

C.抑制Acｈ的代謝D.阻礙Acｈ的貯存

E.直接作用于α受體7.毛果蕓香堿的縮瞳機(jī)制是（）

A.阻斷虹膜α受體B.阻斷虹膜M受體