ACE冠心病高血糖管理的新時代

提要IGT是血糖異常中值得關(guān)注的人群心血管疾病的血糖管理宜從IGT開始ACE——冠心病高血糖管理的新時代糖尿病心血管病并發(fā)癥*Eachyear3.8milliondeathsworldwideareattributabletodiabetesDiabetesisassociatedwithcomplicationssuchas:DiabeticneuropathyRenalfailureBlindnessMacrovasculardiseaseMacrovascularcomplicationsareamajorcauseofdeathinpeoplewithdiabetes*DiabetesAtlas,3rdedition,InternationalDiabetesFederation,2006ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.高血糖的診斷

FPG(mmol/L)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.07.811.1I-IGT6.1

正常血糖糖尿病

中國糖尿病患病率增長迅速People’sRepublicofChinaPrediabetes200333million(4%)202554million(5%)Diabetes200323million(3%)202546million(4%)PrediabetesisdefinedbyelevatedbloodglucoselevelsbelowthoseusedtodiagnosediabetesElevatedpostOGTTlevels–IGT(7.8–11.0mm/L)Elevatedfastinglevels–IFG(5.6/6.0–6.9mm/L)5中國糖尿病患病率逐年增長中國糖尿病防治指南中國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果(患病率)冠心病患者中大量合并IGTEuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890歐洲心臟調(diào)查中國心臟調(diào)查Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.IGT與動脈粥樣硬化*DMIGTNGT*IGTNGTDM*IGTNGTDMN:97(NGT),51(IGT),73(DM)校正年齡和性別*P<0.05,P<0.005,v.s.NGTJingWS,PanCy,LuJmetal.ChinJEndocrinol&Metab2004;20(2):136-139301醫(yī)院的研究DaQingIGTinterventionStudy577IGT519Control

4%IGT0.4%NGTTheappearanceofECGconsistentwithCHD

IGTandtheriskofCVDDiabetesCare1993:16.150-156Angiographiccoronarydiseaseprogressionasmeasuredbychangeinminimumcoronaryluminaldiameter.DatafromMellenetal.DiabetMed24:1156-1159,2007.RelationshipbetweenofCoronaryLumenDiameterand2-hourGlucose10提要IGT是血糖異常中值得關(guān)注的人群心血管疾病的血糖管理宜從IGT開始ACE——冠心病高血糖管理的新時代血糖干預(yù)與心血管收益之間的困惑ChronicsustainedhyperglycaemiaCardiovasculareventsEpidemiologicalevidenceYes1%changeinHbA1c=16%riskchangeinCVDriskPathophysiologicalevidenceYesSeveralmechanismsTrialevidence?ControversalACCORD(N=10251)血糖干預(yù)與心血管收益的重要臨床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD(N=5447)2007ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)2008SU,metformin,insulinPioglitazoneRosiglitazone不同研究基線情況UKPDSACCORDADVANCEVADT樣本量4,20810,25111,1401791年齡62626660病史新診斷10年病史7年病史11年病史ACCORD研究ACCORD研究是NIH一項大型的臨床試驗研究目的：評估強化血糖控制、調(diào)脂（升高HDL，降低LDL）以及強化血壓控制對心血管事件的影響共納入10,251例高危中老年2型糖尿病患者強化血糖治療組的治療目標是將HbA1c控制在6.0%以下，標準治療組為將HbA1c控制在7.0%-7.9%之間隨訪6年15控制糖尿病心血管的行動ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesADVANCE研究11140例2型糖尿病患者，患者平均年齡66歲，平均病程8年，平均HbA1c水平7.5%強化降糖治療組(HbA1c靶目標值<6.5%)或標準治療組(HbA1c靶目標值根據(jù)當?shù)刂改现贫?主要終點事件為主要大血管事件(非致死性心肌梗死,非致死性腦卒中或心血管相關(guān)死亡)的復(fù)合終點,以及主要微血管事件的獨立及聯(lián)合評估。

ADVANCE研究

未見強化血糖控制顯著減少大血管事件NewEngJMed2008;358(24):2560-2572ADVANCE研究

未見強化血糖控制顯著降低全因死亡率NewEngJMed2008;358(24):2560-2572VADT研究N=1791強化治療(A1c目標:<6%)常規(guī)治療(A1c目標:8%-9%)未控制的2型糖尿病格列美脲或二甲雙胍羅格列酮主要終點：心血管事件減少(隨訪時間:5-7年)20VADT研究：

心血管事件發(fā)生風(fēng)險比隨病程延長顯著增高VADT研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險比關(guān)系VADT研究

強化血糖控制未能減少心血管事件標準治療組強化治療組NCV事件發(fā)生率%NCV事件發(fā)生率%P89926329.389223125.90.11UKPDS隨訪1997#insurvivorcohort20022007#withfinalyeardata2,118磺脲類/胰島素ClinicQuestionaire1,010磺脲類/胰島素880常規(guī)治療ClinicQuestionaire379常規(guī)治療279二甲雙胍ClinicQuestionaire136二甲雙胍Meanage62±8yearsMortality44%(1,852)Lost-to-follow-up3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2008;359.UKPDS研究中患者HbA1c變化情況UKPDSresultspresentedUKPDSresultspresented早期血糖控制帶來長久收益

LegacyEffectofEarlierGlucoseControlAftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要終點19972007任何糖尿病相關(guān)終點RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病變RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRank25Despiteanearlylossofglycemicdifferences,acontinuedreductioninmicrovascularriskandemergentriskreductionsformyocardialinfarctionanddeathfromanycausewereobservedduring10yearsofpost-trialfollow-upUKPDS隨訪研究的結(jié)論IGT階段大血管病變就已經(jīng)開始大血管合并癥胰島素敏感性胰島素分泌血糖水平微血管并發(fā)癥糖尿病IGTJankaHU.FortschrMed1992;110:637–41.Dysglycemia+Time=ComplicationEarlydetection+Long-termsafety

intervention=BenefitstocomlicationsReadout大慶研究20年隨訪結(jié)果

糖尿病累積發(fā)病率：干預(yù)組<對照組

Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.P<0.05干預(yù)組全因死亡率和心血管死亡率均呈明顯下降趨勢全因死亡率和心血管死亡率均無統(tǒng)計學(xué)差異，但是干預(yù)組已經(jīng)出現(xiàn)明顯的下降趨勢，可能原因：病例數(shù)和事件數(shù)較少單純生活方式干預(yù)難以長期堅持30阿卡波糖：影響IGT進程的進展和轉(zhuǎn)歸Intent-to-treatpopulation;*Coxproportionalhazardsmodel:timetosingleOGTT>11.1or<7.8mmol/L:acarbosevsplacebo30%降低25%增加2型糖尿病*逆轉(zhuǎn)為NGTp=0.0015p<0.0001以單次OGTT陽性為準阿卡波糖/二甲雙胍與飲食控制延緩IGT人群2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險43%87.8%76.8%中國內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(3):131-4.阿卡波糖組為50mg每日3次,二甲雙胍組為0.25g每日3次阿卡波糖降低IGT人群和2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率35%p=0.006任一心血管事件34%新發(fā)高血壓p=0.00649%p=0.03任一心血管事件MeRIA7:

糖尿病患者patientswithdiabetes2心肌梗死64%p=0.012心肌梗死91%p=0.02STOP-NIDDM:IGT人群11.ChiassonJL,etal.JAMA2003;290:486–94.2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–6.學(xué)術(shù)組織共識：

生活方式干預(yù)不夠時應(yīng)行藥物干預(yù)《IDF2型糖尿病預(yù)防共識》：當單獨采取生活方式干預(yù)無法達到預(yù)期體重和血糖控制目標時，應(yīng)采取藥物干預(yù)措施?！睹绹R床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會糖尿病及代謝紊亂專家組糖尿病前期綜合治療指南》：強調(diào)雙重干預(yù)策略，即對所有患者進行生活方式干預(yù)，對高危糖尿病前期患者進行藥物干預(yù)。<prediabetes-new-recommendations>

提要IGT是血糖異常中值得關(guān)注的人群心血管疾病的血糖管理宜從IGT開始ACE——冠心病高血糖管理的新時代35阿卡波糖心血管評估試驗

(AcarboseCardiovascularEvaluation)設(shè)計隨機、雙盲、多中心、前瞻性心血管干預(yù)研究研究對象：150個心血管研究中心入選7500例糖耐量受損（IGT）伴已診斷CHD，包括近期急性冠脈綜合癥（ACS）的患者隨訪至少4年目的進一步評估阿卡波糖治療對明確的心血管疾病合并IGT患者未來心血管事件風(fēng)險的影響ACE為何選擇阿卡波糖?唯一在全球多個國家擁有IGT適應(yīng)癥的口服降糖藥于2002年8月6日首先在中國被批準，現(xiàn)在已經(jīng)在全球26個國家被批準擁有在IGT階段可預(yù)防2型糖尿病及心血管事件的證據(jù)與其它口服降糖藥相比，具有更加出色的安全性，適宜作為預(yù)防用藥長期服用試驗設(shè)計流程隨機化隨訪2隨訪3隨訪4隨訪5隨訪6隨訪

7–21結(jié)束隨訪1安慰劑阿卡波糖第–4周單盲安慰劑進入階段第0周第1個月第2個月第4個月每4個月隨訪一次，至少隨訪4年第–5周OGTTCVD隨機化后直至下列任一事件首次發(fā)生的時間：心血管死亡復(fù)蘇的心臟停搏非致死性心梗致死性或非致死性卒中主要終點指標小結(jié)糖尿病是我國嚴重的熳性病，其中８０％致死，致殘于心血管疾病糖尿病與心血管疾病的關(guān)聯(lián)很大程度在IGT即開始起動，IGT在心血管疾病患者普遍存在，并且是血糖干預(yù)最佳時機生活方式干預(yù)顯示有效，然而藥物在實際中作為長時期干預(yù)更為可行藥物可作為干預(yù)糖尿病前期的手段已成為國際學(xué)術(shù)組織共識ACE研究，將進一步驗證心血管疾病患者早期血糖管理的臨床收益40結(jié)論IGT

mightbeOptimalTimeforInterventionofDiabetesandCVDPreventionAlthoughcostwillremainanimportantfactorindeterminingpreventionofDMandCVD,earlydetectionandinterventionofPrediabetes(lifestylemodificationandpharmacologicalintervention)

isultimatelymuchlessexpensivethantreatingthecomplicationsofdiabetes.EarlyDiagnosisofIGTisessentialThanks！小結(jié)高血糖的危害可能具有“代謝記憶效應(yīng)”，因此需早期干預(yù)方能獲得心血管收益IGT在心血管疾病患者普遍存在，并且是血糖干預(yù)最佳時機藥物可作為干預(yù)糖尿病前期的手段已成為國際學(xué)術(shù)組織共識ACE研究，將進一步驗證心血管疾病患者早期血糖管理的臨床收益強化血糖控制組死亡率顯著增加IntensiveN(%)StandardN(%)HR(95%CI)PPrimary352(6.86)371(7.23)0.90(0.78-1.04)0.16SecondaryMortality257(5.01)203(3.96)1.22(1.01-1.46)0.04NonfatalMI186(3.63)235(4.59)0.76(0.62-0.92)0.004NonfatalStroke67(1.31)61(1.19)1.06(0.75-1.50)0.74CVDDeath135(2.63)94(1.83)1.35(1.04-1.76)0.02CHF152(2.96)124(2.42)1.18(0.93-1.49)0.17降壓治療獲益消失The

benefitsofpreviouslyimprovedblood-pressurecontrolwerenotsustainedwhenbetween-groupdifferencesinbloodpressurewerelost.

Early

blood-glucosecontrolbringalong-termcardiovascularbenefits.糖尿病早期不良血糖控制累積“記憶效應(yīng)”并發(fā)癥的推動力量建立代謝記憶效應(yīng)

中國IGT患病人數(shù)位居全球首位烏克蘭巴基斯坦孟加拉國巴西美國日本印度尼西亞俄羅斯印度中國全世界IGT的患病率不斷攀升%143.2

GrowingprevalencesofdiabetesandprediabetesinChinaNationalDiabetesResearchGroup.ChinJIntMed20:678,1981PanXR,etal.Diabetes20:1664,1997;GuD,etal.Diabetologia46:1190,2003*ScreeningwithFPGonly全球糖尿病患病率*246millionpeoplewithdiabetesworldwide =roughly6%oftheadultpopulationIn2007,thefivecountrieswiththelargestnumbersofpeoplewithdiabetesare:India,China,UnitedS