醫(yī)院制劑研發(fā)思路課件

醫(yī)院制劑研發(fā)思路及要點(diǎn)江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)部姚毅醫(yī)院制劑研發(fā)思路及要點(diǎn)江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)部1主要內(nèi)容處方來(lái)源研究思路研究平臺(tái)申報(bào)注冊(cè)主要內(nèi)容處方來(lái)源2處方來(lái)源調(diào)研立項(xiàng)（文查閱獻(xiàn)、拆方分析、確定處方及藥材來(lái)源、病因病機(jī)分析、處方分析、組方的合理性）處方來(lái)源調(diào)研立項(xiàng)（文查閱獻(xiàn)、拆方分析、確定處方及藥材來(lái)源、病3調(diào)研立項(xiàng)——由病種、辨證入手找處方A、病種：想開(kāi)發(fā)藥物的病種是否是常見(jiàn)病、多發(fā)病、疑難病。B、發(fā)病率：該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率、國(guó)外發(fā)病率及國(guó)內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)及人群。C、辨證證型：該病有多少個(gè)中醫(yī)辨證證型？哪些證型的發(fā)病率較高？D、目前治療該病有哪些治療手段（有哪些化學(xué)藥品、中成藥、湯劑、手術(shù)或其它治療手段)？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費(fèi)用情況?，F(xiàn)有中成藥的功能主治（辨證證型）E、選擇處方：從文獻(xiàn)中查找古方、秘方、單方，或醫(yī)師的驗(yàn)方，或篩選的科研方，用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方。處方中的藥味不易過(guò)多。F、根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測(cè)該處方的優(yōu)缺點(diǎn)，是否立項(xiàng)。調(diào)研立項(xiàng)——由病種、辨證入手找處方A、病種：想開(kāi)發(fā)藥物的病種4調(diào)研立項(xiàng)——由處方入手找病證A、選擇處方：根據(jù)秘方、驗(yàn)方、單方。B、病種：根據(jù)得到的處方、功能主治及所治療病證，分析所治療病種是否是常見(jiàn)病、多發(fā)病、疑難病。發(fā)病率：該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率、國(guó)外發(fā)病率及國(guó)內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)C、目前治療該病有哪些治療手段（化學(xué)藥品、中成成的功能主治（辨證證型）、湯劑、手術(shù)或其它治療手段）？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費(fèi)用情況。E、用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方、功能主治、治療的病種及證型。根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測(cè)該處方的優(yōu)缺點(diǎn)，是否立項(xiàng)。調(diào)研立項(xiàng)——由處方入手找病證A、選擇處方：根據(jù)秘方、驗(yàn)方、單5調(diào)研立項(xiàng)——藥材來(lái)源對(duì)限用和量少的藥材，不宜作新制劑開(kāi)發(fā)對(duì)必須要用的新資源應(yīng)做全面、深入地了解和認(rèn)識(shí)，而且如果沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)，得加做藥材標(biāo)準(zhǔn)的研究毒性中藥要盡量回避，否則得加做各安全性試驗(yàn)資源的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化是中藥制劑研究開(kāi)發(fā)成功的保證調(diào)研立項(xiàng)——藥材來(lái)源對(duì)限用和量少的藥材，不宜作新制劑開(kāi)發(fā)6研究思路確定劑型工藝研究質(zhì)量控制研究穩(wěn)定性研究安全性研究臨床研究研究思路確定劑型7確定劑型A、根據(jù)臨床需要確定新藥劑型B、根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型確定劑型A、根據(jù)臨床需要確定新藥劑型8根據(jù)臨床需要確定新藥劑型如危重病人用藥、急救病人用藥，不易采用口服固體制劑，應(yīng)采用速效制劑。由于現(xiàn)在醫(yī)院制劑已基本無(wú)注射劑型，因此應(yīng)多選液體制劑、舌下片等。對(duì)胃刺激性大的藥物易采用腸溶性制劑。持久發(fā)揮藥效的制劑：丸劑、片劑、膠囊、有條件的可選控緩釋制劑。外用藥則在外用劑型中進(jìn)行選擇根據(jù)臨床需要確定新藥劑型如危重病人用藥、急救病人用藥，不易采9根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型處方藥味少，有效成分明確的，可根據(jù)有效成分溶解性采用相應(yīng)的劑型。如脂溶性有效成分，采用口服固體制劑；水溶性成分采用液體的水溶性制劑或固體制劑。根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型處方藥味少，有效成分明確的，10工藝研究粉碎：細(xì)粉（直接入藥）、顆粒（供提取用）。提取:水提、醇提、其它有機(jī)溶劑提取......。純化：過(guò)濾或離心、醇沉、水沉、超濾、萃取、層析......。濃縮：常壓濃縮、減壓濃縮、冷凍......。干燥（部分劑型）：烘干法、噴霧法、冷凍法......。制劑成型。工藝研究粉碎：細(xì)粉（直接入藥）、顆粒（供提取用）。11工藝研究要點(diǎn)：工藝研究的每步均應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化篩選，不論采用正交試驗(yàn)方法或其它試驗(yàn)方法，試驗(yàn)中的不變條件要盡量一致。篩選指標(biāo)首先應(yīng)考慮處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分，只有在無(wú)法完成對(duì)君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定研究的情況下，再考慮臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分，有時(shí)還要考慮提取總固體物的量作為測(cè)定指標(biāo)。通過(guò)工藝優(yōu)化研究，飲片中的有效成分或指標(biāo)成分在制劑中的轉(zhuǎn)移率達(dá)到60%以上最好，一般轉(zhuǎn)移率不應(yīng)低于50%，轉(zhuǎn)移率低于40%的工藝研究不算成功。工藝研究要點(diǎn)：工藝研究的每步均應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化篩選，不論采用正交試12工藝研究樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應(yīng)進(jìn)行小試樣品及放大樣樣品的試制。小試樣品試制量一般為處方量的4倍，主要用于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。放大樣樣品試制量一般不低于處方量的10倍量，主要用于穩(wěn)定性研究。放大樣樣品試制的設(shè)備原理應(yīng)與生產(chǎn)線設(shè)備原理盡量一致。保證申報(bào)臨床的工藝與將來(lái)申報(bào)生產(chǎn)工藝及動(dòng)態(tài)檢查的工藝一致。防止由于設(shè)備的變更導(dǎo)致工藝及參數(shù)的變更。放大樣樣品的試制應(yīng)在有制劑生產(chǎn)許可的條件下進(jìn)行。工藝研究樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應(yīng)進(jìn)行小試樣品及13質(zhì)量控制研究薄層研究：最好對(duì)所有飲片及其主要成分或指標(biāo)成分進(jìn)行研究，但不一定把所有研究成功的結(jié)果都列入標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的起草說(shuō)明中說(shuō)明即可。含量測(cè)定：首先應(yīng)考慮對(duì)處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定研究，在無(wú)法完成對(duì)君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定的情況下，再考慮對(duì)臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定。質(zhì)量控制研究薄層研究：最好對(duì)所有飲片及其主要成分或指標(biāo)成分進(jìn)14質(zhì)量控制研究當(dāng)處方中藥味較少，只進(jìn)行一個(gè)成分的含量測(cè)定，該成分低于萬(wàn)分之二的，應(yīng)增加1個(gè)含量測(cè)定成分，必要時(shí)測(cè)定制劑浸出物的含量。確定含量指標(biāo)的樣品批數(shù)一般不低于10批樣品，包括小試樣品、放大樣樣品及生產(chǎn)線試制的樣品。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書(shū)寫(xiě)：參照《中國(guó)藥典》2010年版一部同劑型項(xiàng)下的品種書(shū)寫(xiě)。質(zhì)量控制研究當(dāng)處方中藥味較少，只進(jìn)行一個(gè)成分的含量測(cè)定，該成15穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)具有代表性，一般為1-3批放大樣樣品或生產(chǎn)線試制樣品。試驗(yàn)時(shí)間：申報(bào)加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間至少完成6個(gè)月，才能上報(bào)。穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)具有代表性，一般為1-3批放大樣樣品或生產(chǎn)線16安全性試驗(yàn)A、急性毒性試驗(yàn)。B、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。C、特殊安全性試驗(yàn)。安全性試驗(yàn)A、急性毒性試驗(yàn)。17研究平臺(tái)政府行為組織的項(xiàng)目國(guó)家“十五”、“十一五”、“十二五”攻關(guān)課題國(guó)家“星火計(jì)劃”課題研究平臺(tái)政府行為組織的項(xiàng)目18研究平臺(tái)基金資助課題國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目國(guó)家教育部科學(xué)基金項(xiàng)目國(guó)家、省中醫(yī)藥管理局科研基金青年科學(xué)基金各地區(qū)、單位也逐漸建立科學(xué)研究基金會(huì)（江蘇省自然科學(xué)基金、社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目等）企業(yè)基金項(xiàng)目研究平臺(tái)基金資助課題19研究平臺(tái)直接委托大專(zhuān)院校、科研單位完成科研工作與大專(zhuān)院校、科研單位聯(lián)合開(kāi)發(fā)產(chǎn)品研究平臺(tái)20研究平臺(tái)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)基本條件的配備研究平臺(tái)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)21申報(bào)注冊(cè)根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過(guò)程沒(méi)有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報(bào)資料項(xiàng)13－17。但是，如果有下列情況之一者需報(bào)送資料項(xiàng)目14、15：

（1）處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材；

（2）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

（3）處方中的藥味用量超過(guò)藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。申報(bào)注冊(cè)根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過(guò)程22申報(bào)注冊(cè)如何證明該研究項(xiàng)目在五年以上1、課題中標(biāo)文件2、發(fā)表的論文3、病歷的收集與整理4、臨床研究總結(jié)5、醫(yī)師處方6、專(zhuān)利申請(qǐng)受理7、成果申報(bào)8、診療手冊(cè)9、病歷檔案

申報(bào)注冊(cè)如何證明該研究項(xiàng)目在五年以上23醫(yī)院制劑研發(fā)思路及要點(diǎn)江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)部姚毅醫(yī)院制劑研發(fā)思路及要點(diǎn)江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)部24主要內(nèi)容處方來(lái)源研究思路研究平臺(tái)申報(bào)注冊(cè)主要內(nèi)容處方來(lái)源25處方來(lái)源調(diào)研立項(xiàng)（文查閱獻(xiàn)、拆方分析、確定處方及藥材來(lái)源、病因病機(jī)分析、處方分析、組方的合理性）處方來(lái)源調(diào)研立項(xiàng)（文查閱獻(xiàn)、拆方分析、確定處方及藥材來(lái)源、病26調(diào)研立項(xiàng)——由病種、辨證入手找處方A、病種：想開(kāi)發(fā)藥物的病種是否是常見(jiàn)病、多發(fā)病、疑難病。B、發(fā)病率：該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率、國(guó)外發(fā)病率及國(guó)內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)及人群。C、辨證證型：該病有多少個(gè)中醫(yī)辨證證型？哪些證型的發(fā)病率較高？D、目前治療該病有哪些治療手段（有哪些化學(xué)藥品、中成藥、湯劑、手術(shù)或其它治療手段)？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費(fèi)用情況?，F(xiàn)有中成藥的功能主治（辨證證型）E、選擇處方：從文獻(xiàn)中查找古方、秘方、單方，或醫(yī)師的驗(yàn)方，或篩選的科研方，用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方。處方中的藥味不易過(guò)多。F、根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測(cè)該處方的優(yōu)缺點(diǎn)，是否立項(xiàng)。調(diào)研立項(xiàng)——由病種、辨證入手找處方A、病種：想開(kāi)發(fā)藥物的病種27調(diào)研立項(xiàng)——由處方入手找病證A、選擇處方：根據(jù)秘方、驗(yàn)方、單方。B、病種：根據(jù)得到的處方、功能主治及所治療病證，分析所治療病種是否是常見(jiàn)病、多發(fā)病、疑難病。發(fā)病率：該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率、國(guó)外發(fā)病率及國(guó)內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)C、目前治療該病有哪些治療手段（化學(xué)藥品、中成成的功能主治（辨證證型）、湯劑、手術(shù)或其它治療手段）？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費(fèi)用情況。E、用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方、功能主治、治療的病種及證型。根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測(cè)該處方的優(yōu)缺點(diǎn)，是否立項(xiàng)。調(diào)研立項(xiàng)——由處方入手找病證A、選擇處方：根據(jù)秘方、驗(yàn)方、單28調(diào)研立項(xiàng)——藥材來(lái)源對(duì)限用和量少的藥材，不宜作新制劑開(kāi)發(fā)對(duì)必須要用的新資源應(yīng)做全面、深入地了解和認(rèn)識(shí)，而且如果沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)，得加做藥材標(biāo)準(zhǔn)的研究毒性中藥要盡量回避，否則得加做各安全性試驗(yàn)資源的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化是中藥制劑研究開(kāi)發(fā)成功的保證調(diào)研立項(xiàng)——藥材來(lái)源對(duì)限用和量少的藥材，不宜作新制劑開(kāi)發(fā)29研究思路確定劑型工藝研究質(zhì)量控制研究穩(wěn)定性研究安全性研究臨床研究研究思路確定劑型30確定劑型A、根據(jù)臨床需要確定新藥劑型B、根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型確定劑型A、根據(jù)臨床需要確定新藥劑型31根據(jù)臨床需要確定新藥劑型如危重病人用藥、急救病人用藥，不易采用口服固體制劑，應(yīng)采用速效制劑。由于現(xiàn)在醫(yī)院制劑已基本無(wú)注射劑型，因此應(yīng)多選液體制劑、舌下片等。對(duì)胃刺激性大的藥物易采用腸溶性制劑。持久發(fā)揮藥效的制劑：丸劑、片劑、膠囊、有條件的可選控緩釋制劑。外用藥則在外用劑型中進(jìn)行選擇根據(jù)臨床需要確定新藥劑型如危重病人用藥、急救病人用藥，不易采32根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型處方藥味少，有效成分明確的，可根據(jù)有效成分溶解性采用相應(yīng)的劑型。如脂溶性有效成分，采用口服固體制劑；水溶性成分采用液體的水溶性制劑或固體制劑。根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型處方藥味少，有效成分明確的，33工藝研究粉碎：細(xì)粉（直接入藥）、顆粒（供提取用）。提取:水提、醇提、其它有機(jī)溶劑提取......。純化：過(guò)濾或離心、醇沉、水沉、超濾、萃取、層析......。濃縮：常壓濃縮、減壓濃縮、冷凍......。干燥（部分劑型）：烘干法、噴霧法、冷凍法......。制劑成型。工藝研究粉碎：細(xì)粉（直接入藥）、顆粒（供提取用）。34工藝研究要點(diǎn)：工藝研究的每步均應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化篩選，不論采用正交試驗(yàn)方法或其它試驗(yàn)方法，試驗(yàn)中的不變條件要盡量一致。篩選指標(biāo)首先應(yīng)考慮處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分，只有在無(wú)法完成對(duì)君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定研究的情況下，再考慮臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分，有時(shí)還要考慮提取總固體物的量作為測(cè)定指標(biāo)。通過(guò)工藝優(yōu)化研究，飲片中的有效成分或指標(biāo)成分在制劑中的轉(zhuǎn)移率達(dá)到60%以上最好，一般轉(zhuǎn)移率不應(yīng)低于50%，轉(zhuǎn)移率低于40%的工藝研究不算成功。工藝研究要點(diǎn)：工藝研究的每步均應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化篩選，不論采用正交試35工藝研究樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應(yīng)進(jìn)行小試樣品及放大樣樣品的試制。小試樣品試制量一般為處方量的4倍，主要用于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。放大樣樣品試制量一般不低于處方量的10倍量，主要用于穩(wěn)定性研究。放大樣樣品試制的設(shè)備原理應(yīng)與生產(chǎn)線設(shè)備原理盡量一致。保證申報(bào)臨床的工藝與將來(lái)申報(bào)生產(chǎn)工藝及動(dòng)態(tài)檢查的工藝一致。防止由于設(shè)備的變更導(dǎo)致工藝及參數(shù)的變更。放大樣樣品的試制應(yīng)在有制劑生產(chǎn)許可的條件下進(jìn)行。工藝研究樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應(yīng)進(jìn)行小試樣品及36質(zhì)量控制研究薄層研究：最好對(duì)所有飲片及其主要成分或指標(biāo)成分進(jìn)行研究，但不一定把所有研究成功的結(jié)果都列入標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的起草說(shuō)明中說(shuō)明即可。含量測(cè)定：首先應(yīng)考慮對(duì)處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定研究，在無(wú)法完成對(duì)君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定的情況下，再考慮對(duì)臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定。質(zhì)量控制研究薄層研究：最好對(duì)所有飲片及其主要成分或指標(biāo)成分進(jìn)37質(zhì)量控制研究當(dāng)處方中藥味較少，只進(jìn)行一個(gè)成分的含量測(cè)定，該成分低于萬(wàn)分之二的，應(yīng)增加1個(gè)含量測(cè)定成分，必要時(shí)測(cè)定制劑浸出物的含量。確定含量指標(biāo)的樣品批數(shù)一般不低于10批樣品，包括小試樣品、放大樣樣品及生產(chǎn)線試制的樣品。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書(shū)寫(xiě)：參照《中國(guó)藥典》2010年版一部同劑型項(xiàng)下的品種書(shū)寫(xiě)。質(zhì)量控制研究當(dāng)處方中藥味較少，只進(jìn)行一個(gè)成分的含量測(cè)定，該成38穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)具有代表性，一般為1-3批放大樣樣品或生產(chǎn)線試制樣品。試驗(yàn)時(shí)間：申報(bào)加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間至少完成6個(gè)月，才能上報(bào)。穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)具有代表性，一般為1-3批放大樣樣品或生產(chǎn)線39安全性試驗(yàn)A、急性毒性試驗(yàn)。B、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)