血液病學(xué)-造血干細(xì)胞移植課件

造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation;HSCT）

對(duì)患者進(jìn)行化療、全身照射及免疫抑制預(yù)處理后，將正常供體或自身造血干細(xì)胞輸注給患者，使之重建正常的造血和免疫功能。從而達(dá)到治療目的的一種手段。造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation;HSCT）

四十多年來(lái)，隨著實(shí)驗(yàn)和臨床血液學(xué)及其相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展，使HSCT的技術(shù)逐漸成熟并得到廣泛的應(yīng)用，已成為治愈某些惡性血液病、遺傳性及免疫性疾病的可靠方法。造血干細(xì)胞移植發(fā)展歷史1939年有記載的首例骨髓移植但植入失敗

1965年有記載的首例骨髓移植成功

1968年首例兒童嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病移植成功

Wiskott-Aldhch綜合征骨髓移植治療成功同卵雙生和HLA相合同胞為供體的移植

部分受體長(zhǎng)期無(wú)病存活1975年~至今接受移植的病人增多，移植中心數(shù)目增加自體移植和外周血干細(xì)胞移植迅速發(fā)展1969~75年發(fā)展歷史1939年有記高劑量化療殺傷腫瘤細(xì)胞移植物抗腫瘤作用（GVT）移植的作用機(jī)理移植的作用機(jī)理造血干細(xì)胞來(lái)源骨髓外周血臍血造血干細(xì)胞來(lái)源骨髓造血干細(xì)胞移植種類骨髓移植（BMT）外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）臍帶血干細(xì)胞移植（CBSCT）

同基因移植（Iso）異基因移植（Allo）自體移植（Auto）按干細(xì)胞來(lái)源分移植性質(zhì)分造血干細(xì)胞移植種類造血干細(xì)胞移植種類血緣移植（Related）無(wú)血緣移植（UDT）

HLA相合

HLA部分相合單倍體相合（haploidentical）按有無(wú)血緣關(guān)系分按HLA配型相合程度分造血干細(xì)胞移植種類人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）組織相容系統(tǒng)HLAⅠHLAⅡHLAⅢHLA—A、B、CHLA—DR、DQ、DP以糖蛋白形式存在于所有有核細(xì)胞表面僅存在部分細(xì)胞上主要是抗原遞呈細(xì)胞如B細(xì)胞、DC等HLAⅠ和HLA—DR與移植相關(guān)性較大人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）組織相容系統(tǒng)HLAⅠHLAⅡHL干細(xì)胞的特性自我維持多向分化干細(xì)胞的特性自我維持血液病學(xué)-造血干細(xì)胞移植課件

造血干細(xì)胞（HST）標(biāo)識(shí)造血干細(xì)胞（HST）標(biāo)識(shí)供體選擇1.沒有傳染性疾病;2.沒有惡性腫瘤或癌癥病史;3.能耐受采集手術(shù);4.HLA相合：同胞、無(wú)關(guān)供體、臍血、部分相合的親緣供體.如果多個(gè)HLA相合的供體,選擇CMV陰性,男性,年輕,紅細(xì)胞血型一致者供體選擇1.沒有傳染性疾病;如果多個(gè)HLA相合的供體,選擇C異基因骨髓移植異基因骨髓移植自體骨髓移植自體骨髓移植外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）G-CSF,GM-CSF血細(xì)胞分離機(jī)自體-PBSCT異體-PBSCT

自體BMT取代造血?jiǎng)訂T干細(xì)胞采集外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）G-CSF,GM-CSF

預(yù)處理目的：一、清除基礎(chǔ)疾病二、抑制受體免疫功能以免排斥移植物預(yù)處理目的：一、清除基礎(chǔ)疾病預(yù)處理

根據(jù)預(yù)處理強(qiáng)度，又分為傳統(tǒng)的清髓性和非清髓性預(yù)處理。后者稱為非清髓性造血干細(xì)胞移植（nonmyeloablativehematopoieticstemcelltransplantation,NST）或小移植（mini-transplantation）。

預(yù)處理預(yù)處理方案含TBI的預(yù)處理方案

一般采用分次照射，總劑量范圍12~15.75GyTBI+CY、TBI+VP16、TBI+CY+VP16為常用方案不含TBI的預(yù)處理方案。

BU+CY為最經(jīng)典的常用方案

VP16+BU對(duì)AML自體移植有效卡氮芥+CY+VP16對(duì)自體移植有效

BEAM用于淋巴瘤預(yù)處理方案含TBI的預(yù)處理方案非骨髓清除性造血干細(xì)胞移植（NST）Fludara30mg/m2.d-1×6dBU4mg/kg.d-1×2dATG15mg/kg.d-1×4d

預(yù)處理方案2TBI200cGy+

Fludara30mg/m2.d-1×3d預(yù)處理方案1非骨髓清除性造血干細(xì)胞移植Fludara3在NST中，供體HC尤其是T淋巴細(xì)胞與受者細(xì)胞彼此耐受、形成穩(wěn)定嵌合體（chimerism），依靠移植物中輸入的或由HSC增殖分化而來(lái)的免疫活性細(xì)胞，或由以后的供體淋巴細(xì)胞輸注（donorlymphocytesinfusion,DLI）逐步發(fā)揮移植物抗白血病（graft-versus-leukemia,GVL）作用，從而達(dá)到治愈白血病的目的。

在NST中，供體HC尤其是T淋巴細(xì)胞與受者細(xì)胞彼此耐受、形成植活證據(jù)血象恢復(fù)正常

白細(xì)胞及血小板GVHD的出現(xiàn)

是臨床植活證據(jù)植活證據(jù)血象恢復(fù)正常植活證據(jù)血型變化

供受者血型不同者，移植后可觀察血型變化染色體變化

供受者男女性別不同者，觀察性染色體變化PCR-STR變化

血型和性別均相同者，可觀察STR變化植活證據(jù)血型變化成分輸血紅細(xì)胞及血小板輸注輻照血

預(yù)防輸血相關(guān)GVHD白細(xì)胞濾器預(yù)防發(fā)熱、GVHD及疾病的血源傳播成分輸血紅細(xì)胞及血小板輸注

造血干細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥TRANSPLANT-RELATEDCOMPLCATIONS造血干細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥TRANSPLANT-RE移植后并發(fā)癥一、GVHD：急性和慢性二、感染：細(xì)菌、真菌、病毒三、VOD：輕、中、重四、肺部并發(fā)癥：感染性、藥物性、出血性、特發(fā)性五、其它移植后并發(fā)癥一、GVHD：急性和慢性黏膜炎和營(yíng)養(yǎng)支持黏膜炎影響進(jìn)食影響能量供應(yīng)TBI和CTX等預(yù)處理藥物引起TPN+谷氨酰胺處理1、局部、靜脈止痛藥2、保持口腔衛(wèi)生3、應(yīng)用角化形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子支持治療1、膽汁淤積2、食欲恢復(fù)延遲導(dǎo)致導(dǎo)致黏膜炎和營(yíng)養(yǎng)支持黏膜炎影響進(jìn)食TBI和引起TPN+谷氨酰胺處移植后感染機(jī)體感染保護(hù)性隔離洗手戴口罩手套無(wú)菌飲食胃腸道除菌免疫球蛋白輸注細(xì)菌真菌病毒留置導(dǎo)管損傷的組織G-鏈球菌特別兇險(xiǎn)念珠菌和曲菌最常見減少減少減少CMV單純皰疹病毒ⅠⅡ型帶狀皰疹病毒腺病毒BK移植后感染機(jī)體感染保護(hù)性隔離洗手戴口罩手套無(wú)菌飲食胃腸道除菌肝靜脈閉塞病(VOD)典型的臨床表現(xiàn):1、不能解釋的體重增加2、黃疸3、右上腹痛4、腹水肝靜脈閉塞病(VOD)典型的臨床表現(xiàn):診斷依據(jù)：1、肝血流反向流動(dòng)；2、肝嵌合壓高；3、血漿纖溶酶原激活抑制物-1升高；4、確診依靠肝活檢。診斷依據(jù)：VOD的治療支持治療為主VOD輕、中度生存率為91%和77%可自行緩解，不產(chǎn)生門脈高壓、食道靜脈曲張重度（25%—30%）1、tPA和肝素有效率僅為30%~40%2、Defibrotide有效為42%3、AT-Ⅲ常產(chǎn)生急性肝功能衰竭、凝血病、肝性腦病、肝腎綜合征、MOSFVOD的治療支持治療為主VOD輕、中度生存率為91%可自行緩VOD的預(yù)防1、熊去氧膽酸2、肝素3、前列腺素E2VOD的預(yù)防1、熊去氧膽酸

移植物抗宿主病（GVHD）產(chǎn)生要素和風(fēng)險(xiǎn)因素GVHD移植物中含免疫活性細(xì)胞受體表達(dá)供體沒有的抗原受體處于免疫抑制狀態(tài)供受體HLA不相合年齡性別差異基礎(chǔ)疾病的類型和狀態(tài)預(yù)處理方案感染組織損傷移植物抗宿主?。℅VHD）GVHD移植物中含免疫活性細(xì)胞受GVHD的分級(jí)分類按出現(xiàn)時(shí)間分：①急性：移植后100天內(nèi),嚴(yán)重程度分為：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度②慢性：移植后100天后分為局限型、彌漫型GVHD的分級(jí)分類按出現(xiàn)時(shí)間分：

急性GVHD時(shí)組織器官受累程度急性GVHD時(shí)組織器官受累程度急性GVHD臨床分級(jí)急性GVHD臨床分級(jí)GVHD的預(yù)防措施GVHDMTXCSA強(qiáng)的松FK506單抗去除T細(xì)胞CD34+純化物理法分離T細(xì)胞藥物預(yù)防T細(xì)胞去除Campath抗體GVHD的預(yù)防措施GVHDMTX單抗去除藥物預(yù)防T細(xì)胞去除C1、首選糖皮質(zhì)激素：一般采用1~2mg/kg.d-1的甲基強(qiáng)的松龍。2、單克隆抗體：OKT3、抗CD25單抗、抗TNF抗體等3、其它：如ATG、MMF急性GVHD的治療1、首選糖皮質(zhì)激素：一般采用1~2mg/kg.d-1的甲1、環(huán)孢菌素（CSA）、FK506和強(qiáng)的松2、反應(yīng)停3、補(bǔ)骨脂素+紫外線（PUVA）4、Etretinate(合成的維生素A的衍生物）5、低劑量的全淋巴照射6、MMF2g/d慢性GVHD的治療慢性GVHD的治療

疾病復(fù)發(fā)一、自體移植高于異基因移植二、復(fù)發(fā)多發(fā)生在移植后2年之內(nèi)三、復(fù)發(fā)后治愈的可能性很小 疾病復(fù)發(fā)一、自體移植高于異基因移植疾病復(fù)發(fā)后的治療復(fù)發(fā)放、化療DLI二次移植CML：60~70%AML：15.4~29%ALL：0~18.2%GVHD:42~60%全血減少:18.6~34%有效率誘導(dǎo)疾病復(fù)發(fā)后的治療復(fù)發(fā)放、化療DLI二次移植CML：60~70心臟：約2%，為致死性的。CTX可能與心力衰竭有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)：不常見，與感染和使用更昔洛韋有關(guān)或CTX有關(guān)出血性膀胱炎：CTX、BK腺病毒內(nèi)分泌系統(tǒng)：不育、兒童發(fā)育遲緩、甲狀腺功能低下白內(nèi)障：與TBI有關(guān)移植相關(guān)TTP和溶血綜合征：與使用環(huán)孢菌素有關(guān)繼發(fā)性腫瘤：較正常人風(fēng)險(xiǎn)增加。其它并發(fā)癥心臟：約2%，為致死性的。CTX可能與心力衰竭有關(guān)其它并發(fā)癥移植適應(yīng)癥移植適應(yīng)癥其它非惡性血液系統(tǒng)疾病及非血液系統(tǒng)疾病造血細(xì)胞移植

一、實(shí)體瘤二、范可尼貧血三、海洋性貧血四、鐮刀形細(xì)胞貧血五、免疫缺陷綜合征和遺傳性代謝病六、自身免疫性疾病其它非惡性血液系統(tǒng)疾病及非血液系統(tǒng)疾病造血細(xì)胞移植

一、實(shí)體異基因/同基因移植嚴(yán)重再生障礙性貧血慢性粒細(xì)胞白血病急性髓性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病其它惡性疾病，如：骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥等。其它嚴(yán)重疾病,如：嚴(yán)重地中海貧血、嚴(yán)重自身免疫性疾病等。異基因/同基因移植嚴(yán)重再生障礙性貧血自體移植惡性淋巴瘤急性白血病多發(fā)性骨髓瘤嚴(yán)重自身免疫性疾病某些實(shí)體瘤自體移植惡性淋巴瘤惡性血液病HSCT后5年生存率（%）惡性血液病HSCT后5年生存率（%）凈化病區(qū)探視走廊凈化造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation;HSCT）

對(duì)患者進(jìn)行化療、全身照射及免疫抑制預(yù)處理后，將正常供體或自身造血干細(xì)胞輸注給患者，使之重建正常的造血和免疫功能。從而達(dá)到治療目的的一種手段。造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation;HSCT）

四十多年來(lái)，隨著實(shí)驗(yàn)和臨床血液學(xué)及其相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展，使HSCT的技術(shù)逐漸成熟并得到廣泛的應(yīng)用，已成為治愈某些惡性血液病、遺傳性及免疫性疾病的可靠方法。造血干細(xì)胞移植發(fā)展歷史1939年有記載的首例骨髓移植但植入失敗

1965年有記載的首例骨髓移植成功

1968年首例兒童嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病移植成功

Wiskott-Aldhch綜合征骨髓移植治療成功同卵雙生和HLA相合同胞為供體的移植

部分受體長(zhǎng)期無(wú)病存活1975年~至今接受移植的病人增多，移植中心數(shù)目增加自體移植和外周血干細(xì)胞移植迅速發(fā)展1969~75年發(fā)展歷史1939年有記高劑量化療殺傷腫瘤細(xì)胞移植物抗腫瘤作用（GVT）移植的作用機(jī)理移植的作用機(jī)理造血干細(xì)胞來(lái)源骨髓外周血臍血造血干細(xì)胞來(lái)源骨髓造血干細(xì)胞移植種類骨髓移植（BMT）外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）臍帶血干細(xì)胞移植（CBSCT）

同基因移植（Iso）異基因移植（Allo）自體移植（Auto）按干細(xì)胞來(lái)源分移植性質(zhì)分造血干細(xì)胞移植種類造血干細(xì)胞移植種類血緣移植（Related）無(wú)血緣移植（UDT）

HLA相合

HLA部分相合單倍體相合（haploidentical）按有無(wú)血緣關(guān)系分按HLA配型相合程度分造血干細(xì)胞移植種類人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）組織相容系統(tǒng)HLAⅠHLAⅡHLAⅢHLA—A、B、CHLA—DR、DQ、DP以糖蛋白形式存在于所有有核細(xì)胞表面僅存在部分細(xì)胞上主要是抗原遞呈細(xì)胞如B細(xì)胞、DC等HLAⅠ和HLA—DR與移植相關(guān)性較大人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）組織相容系統(tǒng)HLAⅠHLAⅡHL干細(xì)胞的特性自我維持多向分化干細(xì)胞的特性自我維持血液病學(xué)-造血干細(xì)胞移植課件

造血干細(xì)胞（HST）標(biāo)識(shí)造血干細(xì)胞（HST）標(biāo)識(shí)供體選擇1.沒有傳染性疾病;2.沒有惡性腫瘤或癌癥病史;3.能耐受采集手術(shù);4.HLA相合：同胞、無(wú)關(guān)供體、臍血、部分相合的親緣供體.如果多個(gè)HLA相合的供體,選擇CMV陰性,男性,年輕,紅細(xì)胞血型一致者供體選擇1.沒有傳染性疾病;如果多個(gè)HLA相合的供體,選擇C異基因骨髓移植異基因骨髓移植自體骨髓移植自體骨髓移植外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）G-CSF,GM-CSF血細(xì)胞分離機(jī)自體-PBSCT異體-PBSCT

自體BMT取代造血?jiǎng)訂T干細(xì)胞采集外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）G-CSF,GM-CSF

預(yù)處理目的：一、清除基礎(chǔ)疾病二、抑制受體免疫功能以免排斥移植物預(yù)處理目的：一、清除基礎(chǔ)疾病預(yù)處理

根據(jù)預(yù)處理強(qiáng)度，又分為傳統(tǒng)的清髓性和非清髓性預(yù)處理。后者稱為非清髓性造血干細(xì)胞移植（nonmyeloablativehematopoieticstemcelltransplantation,NST）或小移植（mini-transplantation）。

預(yù)處理預(yù)處理方案含TBI的預(yù)處理方案

一般采用分次照射，總劑量范圍12~15.75GyTBI+CY、TBI+VP16、TBI+CY+VP16為常用方案不含TBI的預(yù)處理方案。

BU+CY為最經(jīng)典的常用方案

VP16+BU對(duì)AML自體移植有效卡氮芥+CY+VP16對(duì)自體移植有效

BEAM用于淋巴瘤預(yù)處理方案含TBI的預(yù)處理方案非骨髓清除性造血干細(xì)胞移植（NST）Fludara30mg/m2.d-1×6dBU4mg/kg.d-1×2dATG15mg/kg.d-1×4d

預(yù)處理方案2TBI200cGy+

Fludara30mg/m2.d-1×3d預(yù)處理方案1非骨髓清除性造血干細(xì)胞移植Fludara3在NST中，供體HC尤其是T淋巴細(xì)胞與受者細(xì)胞彼此耐受、形成穩(wěn)定嵌合體（chimerism），依靠移植物中輸入的或由HSC增殖分化而來(lái)的免疫活性細(xì)胞，或由以后的供體淋巴細(xì)胞輸注（donorlymphocytesinfusion,DLI）逐步發(fā)揮移植物抗白血?。╣raft-versus-leukemia,GVL）作用，從而達(dá)到治愈白血病的目的。

在NST中，供體HC尤其是T淋巴細(xì)胞與受者細(xì)胞彼此耐受、形成植活證據(jù)血象恢復(fù)正常

白細(xì)胞及血小板GVHD的出現(xiàn)

是臨床植活證據(jù)植活證據(jù)血象恢復(fù)正常植活證據(jù)血型變化

供受者血型不同者，移植后可觀察血型變化染色體變化

供受者男女性別不同者，觀察性染色體變化PCR-STR變化

血型和性別均相同者，可觀察STR變化植活證據(jù)血型變化成分輸血紅細(xì)胞及血小板輸注輻照血

預(yù)防輸血相關(guān)GVHD白細(xì)胞濾器預(yù)防發(fā)熱、GVHD及疾病的血源傳播成分輸血紅細(xì)胞及血小板輸注

造血干細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥TRANSPLANT-RELATEDCOMPLCATIONS造血干細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥TRANSPLANT-RE移植后并發(fā)癥一、GVHD：急性和慢性二、感染：細(xì)菌、真菌、病毒三、VOD：輕、中、重四、肺部并發(fā)癥：感染性、藥物性、出血性、特發(fā)性五、其它移植后并發(fā)癥一、GVHD：急性和慢性黏膜炎和營(yíng)養(yǎng)支持黏膜炎影響進(jìn)食影響能量供應(yīng)TBI和CTX等預(yù)處理藥物引起TPN+谷氨酰胺處理1、局部、靜脈止痛藥2、保持口腔衛(wèi)生3、應(yīng)用角化形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子支持治療1、膽汁淤積2、食欲恢復(fù)延遲導(dǎo)致導(dǎo)致黏膜炎和營(yíng)養(yǎng)支持黏膜炎影響進(jìn)食TBI和引起TPN+谷氨酰胺處移植后感染機(jī)體感染保護(hù)性隔離洗手戴口罩手套無(wú)菌飲食胃腸道除菌免疫球蛋白輸注細(xì)菌真菌病毒留置導(dǎo)管損傷的組織G-鏈球菌特別兇險(xiǎn)念珠菌和曲菌最常見減少減少減少CMV單純皰疹病毒ⅠⅡ型帶狀皰疹病毒腺病毒BK移植后感染機(jī)體感染保護(hù)性隔離洗手戴口罩手套無(wú)菌飲食胃腸道除菌肝靜脈閉塞病(VOD)典型的臨床表現(xiàn):1、不能解釋的體重增加2、黃疸3、右上腹痛4、腹水肝靜脈閉塞病(VOD)典型的臨床表現(xiàn):診斷依據(jù)：1、肝血流反向流動(dòng)；2、肝嵌合壓高；3、血漿纖溶酶原激活抑制物-1升高；4、確診依靠肝活檢。診斷依據(jù)：VOD的治療支持治療為主VOD輕、中度生存率為91%和77%可自行緩解，不產(chǎn)生門脈高壓、食道靜脈曲張重度（25%—30%）1、tPA和肝素有效率僅為30%~40%2、Defibrotide有效為42%3、AT-Ⅲ常產(chǎn)生急性肝功能衰竭、凝血病、肝性腦病、肝腎綜合征、MOSFVOD的治療支持治療為主VOD輕、中度生存率為91%可自行緩VOD的預(yù)防1、熊去氧膽酸2、肝素3、前列腺素E2VOD的預(yù)防1、熊去氧膽酸

移植物抗宿主病（GVHD）產(chǎn)生要素和風(fēng)險(xiǎn)因素GVHD移植物中含免疫活性細(xì)胞受體表達(dá)供體沒有的抗原受體處于免疫抑制狀態(tài)供受體HLA不相合年齡性別差異基礎(chǔ)疾病的類型和狀態(tài)預(yù)處理方案感染組織損傷移植物抗宿主?。℅VHD）GVHD移植物中含免疫活性細(xì)胞受GVHD的分級(jí)分類按出現(xiàn)時(shí)間分：①急性：移植后100天內(nèi),嚴(yán)重程度分為：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度②慢性：移植后100天后分為局限型、彌漫型GVHD的分級(jí)分類按出現(xiàn)時(shí)間分：

急性GVHD時(shí)組織器官受累程度急性GVHD時(shí)組織器官受累程度急性GVHD臨床分級(jí)急性GVHD臨床分級(jí)GVHD的預(yù)防措施GVHDMTXCSA強(qiáng)的松FK506單抗去除T細(xì)胞CD34+純化物理法分離T細(xì)胞藥物預(yù)防T細(xì)胞去除Campath抗體GVHD的預(yù)防措施GVHDMTX單抗去除