免疫抑制劑的藥理與臨床應(yīng)用

關(guān)于免疫抑制劑的藥理與臨床應(yīng)用第一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日免疫抑制劑的發(fā)展歷史1960年環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、激素1970年抗T細(xì)胞抗體1980年環(huán)孢素A，OKT3和其他單克隆抗體1990年普樂(lè)可復(fù)、霉酚酸酯、西羅莫司、來(lái)氟米特、咪唑立賓、抗CD25單克隆抗體、抗IFN單克隆抗體2000年FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依維莫司……第二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日常用免疫抑制劑的分類非生物性制劑

1.Immunophilin結(jié)合類

a)

Calcineurin抑制劑:CsA、FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物

2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝

a)

非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細(xì)胞選擇性:MMF、Mizoribine、

leflunomide

3.自然物質(zhì)：皮質(zhì)激素類、雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide)

4.蟲草提取物：FTY720第三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日

1.抗體類

a)多克隆抗淋巴細(xì)胞：ALG,ATG

b)鼠單抗：Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人體化單抗Anti-IL-2

Rchain

2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:

IL-2

toxin

3.細(xì)胞因子及其受體

IL-10

,

IL-4

,TGF,IFN-,IFN-受體。生物性制劑第四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日常用免疫抑制劑的分類作用機(jī)制分類細(xì)胞因子合成抑制劑：FK506、CsA細(xì)胞因子作用抑制劑:雷帕霉素、leflunomideDNA、RNA合成抑制劑：CTX、AZa、MMF細(xì)胞成熟抑制劑：脫氧精胍素（DSG）非特異性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑：SKF105685第五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日常用免疫抑制劑的作用機(jī)理及臨床應(yīng)用第六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答第一信號(hào)通路：T細(xì)胞受體/CD3復(fù)合物2.

第二信號(hào)通路：樹(shù)突狀細(xì)胞表面CD86和CD80與T

細(xì)胞表面CD28結(jié)合。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：鈣－神經(jīng)鈣蛋白途徑

MAPK途徑蛋白激酶C-NKγB途徑3.

第三信號(hào)通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途徑和mTOR構(gòu)成，啟動(dòng)細(xì)胞周期。第七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日烷化劑鹽酸氮芥環(huán)磷酰胺第九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸氮芥（HN2）最早應(yīng)用于臨床的烷化劑細(xì)胞增殖周期的非特異性抑制藥物抑制B細(xì)胞的增生、分化抑制TH細(xì)胞和TS細(xì)胞的活性第十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸氮芥用法首劑1-3mg，以后隔日一次，劑量遞增至

5mg/次，累積總量為1.5～2mg/kg即配即用保證靜脈滴注通暢后，再注入此藥，注藥后還應(yīng)繼續(xù)靜滴液體，沖洗局部血管第十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日骨髓抑制：白細(xì)胞和血小板減少，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。胃腸反應(yīng)較大，故多于睡前用藥，并在注藥前先用鎮(zhèn)靜、止嘔藥。因其對(duì)性腺無(wú)明顯損傷作用，可作為有生育要求患者的CTX替換藥物。氮芥的不良反應(yīng)第十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)磷酰胺（CTX）

氮芥與磷酰胺基結(jié)合衍生出的細(xì)胞毒烷化劑主要通過(guò)殺傷多種免疫細(xì)胞而抑制機(jī)體的免疫功能；亦可明顯抑制NK細(xì)胞的功能

第十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日CTX用法經(jīng)典用法

200mg/次ivQod

或100～150mg/d，分1～2次口服累積量達(dá)6～8g后停藥沖擊療法0.8～1.0g/次，加入生理鹽水250~500ml中靜滴，2～3小時(shí)滴完，每月一次，共6月以后每3月用1次，累計(jì)量≤150mg/kg第十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日CTX不良反應(yīng)可逆性骨髓抑制，白細(xì)胞減少消化道反應(yīng)中毒性肝炎，可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高性腺抑制：對(duì)兒童患者的作用較為明顯出血性膀胱炎遠(yuǎn)期——癌腫發(fā)生率升高，與劑量正相關(guān)第十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日硫唑嘌呤(Aza)核苷酸合成抑制劑霉酚酸酯（MMF）咪唑立賓(mizoribine)來(lái)氟米特（LEF）第十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日硫唑嘌呤(Aza)

20世紀(jì)40年代Eliton和Hitchings合成，臨床用于治療白血病；1959年Schwarz和Damashek發(fā)現(xiàn)6-巰基嘌呤可抑制皮膚遲發(fā)超敏反應(yīng)；1960年Calne證實(shí)Aza可抑制狗移植腎的排斥反應(yīng)；1963年Starzl將Aza與激素組合，成為經(jīng)典的腎移植免疫抑制方案，直到CSA問(wèn)世。第十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日

通過(guò)多種途徑干擾細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸的合成和代謝，影響細(xì)胞DNA以及RNA的合成。主要作用于效應(yīng)T細(xì)胞或B細(xì)胞的增殖期，也作用于細(xì)胞分化過(guò)程,也可以阻止IL-2的產(chǎn)生。硫唑嘌呤作用機(jī)理5-磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（－）PRPP合成酶（－）（－）AzaAza第十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日AZA

臨床應(yīng)用腎移植抗免疫排斥反應(yīng)：3~5mg/(kg?d)口服，維持1~3mg/(kg?d)激素抵抗或依賴的微小病變型腎病：1~2mg/(kg?d)口服，療效較傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物高狼瘡性腎炎維持治療：常用劑量1~2mg/(kg?d)

第十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日AZA不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐感染：結(jié)核、真菌感染率高骨髓抑制——兒童患者尤應(yīng)注意肝損害腫瘤第二十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日霉酚酸酯（MMF）1896年Gosio從青霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)1969年Mitsui和Suzuki證實(shí)具有潛在的免疫抑制活性；1990年，Sollinger和Klupp分別將其用于尸腎移植和肝移植分別在1995年、1998年和2000年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于腎臟、肝臟以及心臟移植排斥的預(yù)防治療第二十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日

MMF

MPA是一種高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，抑制

DNA合成。淋巴細(xì)胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑細(xì)胞將停留在S期而不再增殖，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝可通過(guò)補(bǔ)救途徑進(jìn)行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、腎毒性。第二十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日

MMF

GMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPA經(jīng)典合成途徑DNARNAGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鳥(niǎo)嘌呤補(bǔ)救合成途徑經(jīng)典合成途徑DNARNA第二十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日MMF作用機(jī)制免疫抑制作用：抑制T、B細(xì)胞的增生和抗體形成抑制毒性T淋巴細(xì)胞的增殖非免疫抑制作用：抗血管炎性病變抗炎作用腎保護(hù)作用（抑制系膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖）

第二十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日MMF臨床應(yīng)用器官移植狼瘡性腎炎：Ⅳ型療效肯定，特別是其他細(xì)胞毒藥物無(wú)效的Ⅳ型狼瘡各型腎臟病合并血管病變：紫癜性腎炎、ANCA相關(guān)血管炎原發(fā)性腎小球腎炎：療效不肯定第二十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日MycophenolateMofetilTreatmentforIgANephropathy:AMeta-Analysis

GaosiXua,bWeipingTuaDongfengJiangbChengyunXua

AmJNephrol2009;29:362–367第二十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日誘導(dǎo)期劑量1.0-2

g/d，分二次口服(空腹)

體重≥50kg，劑量為2.0g/d

體重≤50kg，劑量為1.5g/d起始劑量服用半年，然后逐漸減量至維持量，維持量為0.75~1.0g/d，服用2年或更長(zhǎng)時(shí)間?？诜骄锢枚冗_(dá)94%，吸收完全，個(gè)體差異小，無(wú)須監(jiān)測(cè)血中濃度。MMF用法第二十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日MMF不良反應(yīng)胃腸紊亂：腹瀉、腹痛及嘔吐，減量后可緩解骨髓抑制：白細(xì)胞減少、貧血，嚴(yán)重者發(fā)生再障感染：

細(xì)菌感染；巨細(xì)胞病毒感染；真菌感染第二十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日MMF與Aza的異同

AzaMMF抑制嘌呤代謝及DNA的合成++++++淋巴細(xì)胞核酸代謝的抑制非選擇性選擇性骨髓造血功能的抑制++肝功能損害++-感染副作用+++對(duì)Angiogenesis的影響-++對(duì)VCAM,ICAM的影響-++對(duì)血管炎的抑制作用-++

第二十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日咪唑立賓(mizoribine)

是另一種嘌呤合成抑制劑，作用機(jī)制與MMF相似，但強(qiáng)度比MMF弱。活性成分5－磷酸咪唑立賓，抑制肌苷酸脫氫酶和鳥(niǎo)苷酸脫氫酶的活性，抑制DNA和RNA的合成，且選擇性抑制淋巴細(xì)胞合成。第三十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日咪唑立賓臨床應(yīng)用腎移植：MMF出現(xiàn)不良反應(yīng)如骨髓抑制后的替代藥物狼瘡性腎炎的維持治療類風(fēng)關(guān)腎損害、IgA腎?。函熜Р豢隙ǖ谌豁?yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日來(lái)氟米特（LEF）商品名愛(ài)若華,是美國(guó)FDA于1998年批準(zhǔn)的第一個(gè)能控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞的病情改善藥。

是一種嘧啶合成的抑制劑,通過(guò)活性代謝產(chǎn)物A771726抑制二氫乳清酸脫氫酶從而發(fā)揮作用。抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-B的激活調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞功能抗病毒作用：抑制巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒-1、多瘤病毒、HIV

病毒的增殖第三十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日LEF臨床應(yīng)用腎移植后多瘤病毒感染相關(guān)移植腎腎病風(fēng)濕性疾?。侯愶L(fēng)關(guān)、類風(fēng)關(guān)合并腎臟損害療效確切IgA腎病、狼瘡性腎炎：適應(yīng)證需進(jìn)一步驗(yàn)證第三十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日LEF用法對(duì)于LEF治療狼瘡性腎炎的具體劑量把握,國(guó)外學(xué)者多用100mg/d,3d之后改20mg/d維持。國(guó)人的適宜劑量相對(duì)低,為1mg/kg(不超過(guò)60mg),3-5d之后改20mg/d維持半年左右,緩解期用10～20mg/d維持。第三十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日LEF不良反應(yīng)常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為血細(xì)胞減少,一過(guò)性肝損傷;皮疹和高血壓不多見(jiàn);感染以帶狀皰疹多見(jiàn),肺部感染發(fā)生較少。停藥后可自行緩解。第三十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢霉素普樂(lè)可復(fù)第三十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第三十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)孢素A（CsA）

商品名：新山地明、賽斯平、田可劑量：成人5mg/(kg?d)，分二次服用小兒4～6mg/(kg?d)

晨起空腹及睡前以果汁等非酒精飲料沖服維持血藥濃度谷值于100～200ng/ml服用2～3個(gè)月后每月減量25％，以最小有效劑量(通常2mg/(kg?d))維持，共服藥半年以上不可突然停用，否則病情易反跳第三十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日CsA不良反應(yīng)腎毒性：急性腎毒性與其收縮血管作用有關(guān)，呈劑量依賴性，多為可逆性損害長(zhǎng)期應(yīng)用可致局灶性腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，多為不可逆性損害高血壓：約10％的患者，GC抵抗型的發(fā)生率高于GC依賴型病毒感染：巨細(xì)胞病毒感染其他：肝毒性、多毛、震顫、牙齦增生和高鉀血癥，均為可逆性第三十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日普樂(lè)可復(fù)，F(xiàn)K506（Tacrolimus）從TsuaKubaexmsis鏈霉菌發(fā)酵液中提取出的大環(huán)內(nèi)酯類化合物;FK506對(duì)細(xì)胞的免疫抑制活性比CsA強(qiáng)100倍，而腎毒性相對(duì)較小;作用方式類似于環(huán)孢，但是與胞漿內(nèi)的FKBP12（也是Immunophilin）相結(jié)合，從而與Calcineurin發(fā)生反應(yīng)，抑制IL－2和IL-10的表達(dá)。

第四十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日FK506他克莫司口服生物利用率為20%～25%,空腹服用可獲得較高的吸收率,因此需要空腹服用;他克莫司有效藥物質(zhì)量濃度為20μg/L以下,但個(gè)體差異較大,治療應(yīng)個(gè)體化;他克莫司可快速通過(guò)胎盤屏障和進(jìn)入乳汁中,因此妊娠和哺乳婦女不宜應(yīng)用。第四十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日FK506臨床應(yīng)用腎移植領(lǐng)域狼瘡性腎炎：特別是Ⅴ型與MMF聯(lián)用誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ取得了更好的效果。第四十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日狼瘡性腎炎多靶點(diǎn)免疫治療第四十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第四十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第四十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日TacrolimusCombinedWithCorticosteroidsinTreatmentofNephroticIdiopathicMembranousNephropathy:AMulticenterRandomizedControlledTrial

MinChen,MD,PhD,HangLi,MD,Xia-YuLi,MD,Fu-MingLu,MD,Zhao-HuiNi,MDAmJMedSci2010;339(3)FIGURE3.Evolutionofproteinuriainbothgroups.第四十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日FK506不良反應(yīng)不良反應(yīng)與劑量有關(guān)腎毒性高血壓、高尿酸血癥、高血糖高鉀血癥震顫胃腸道反應(yīng)

第四十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日CsA與

FK的異同

CsAFKIL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋對(duì)CD4的作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD8的作用＋＋＋＋對(duì)IL10的作用-＋＋副作用:

多毛、齒齦增生＋＋＋-

高血壓、高脂血癥＋＋-

腎毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神經(jīng)系統(tǒng)-＋＋對(duì)TGF-1的作用提高TGF-1＋-

抑制TGF-1受體-＋第四十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日雷帕霉素(西羅莫司，sirolimus)

抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),抑制淋巴細(xì)胞對(duì)IL-2和其他生長(zhǎng)因子的反應(yīng),從而阻斷了T

細(xì)胞的克隆擴(kuò)增,進(jìn)而抑制了這些炎癥細(xì)胞引起的腎臟損傷;

抑制(S6K,CDK,4EBP)蛋白激酶的磷酸化，抑制腫瘤；干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，阻滯血管再生，延緩腫瘤的生長(zhǎng)；第四十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日雷帕霉素作用機(jī)制環(huán)孢素A他克莫司雷帕霉素第五十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日最初為1mg/ml的口服溶液制劑，可與水和果汁同服，目前有膠囊。首劑一般6mg/d，第二天減為2mg/d，以后通過(guò)藥物谷濃度調(diào)整劑量，目前靶目標(biāo)濃度為10-20ng/ml。與FK506合用，血藥濃度為6-12ng/ml，與CSA合用血藥濃度為6-12ng/ml。主要肝臟代謝，很少腎臟排泄，腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量，但肝功能受損時(shí)，減少1/3劑量半衰期長(zhǎng)，無(wú)需每天測(cè)定其濃度，首次測(cè)定可在服藥后四天，第一個(gè)月內(nèi)每周測(cè)定1-2次，第二個(gè)月每周測(cè)定1次，以后每月測(cè)定1次或在有臨床需要時(shí)進(jìn)行測(cè)定。雷帕霉素第五十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日雷帕霉素臨床應(yīng)用目前在腎移植領(lǐng)域逐步推廣腎移植術(shù)前有腫瘤病史可首選在腎臟病治療還沒(méi)有較為成熟的方案第五十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日蛋白類免疫抑制劑藥物誘導(dǎo)治療急性排斥反應(yīng)OKT3++巴利昔單抗+-達(dá)珠單抗+-阿侖單抗+-ATG++ALG++腎移植免疫抑制常用的單克隆和多克隆抗體第五十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日利妥昔單抗利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，利妥昔單抗與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。

第五十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日利妥昔單抗臨床應(yīng)用最初用于治療非霍奇金淋巴瘤腎移植腎內(nèi)科領(lǐng)域：膜性腎病、SLE、系統(tǒng)性血管炎、丙肝相關(guān)性膜增生性腎小球腎炎第五十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日雷公藤二萜*抑制淋巴細(xì)胞的增殖

(阻斷淋巴細(xì)胞增殖的周期)*誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡*抑制淋巴細(xì)胞白介素-2的產(chǎn)生及效應(yīng)*抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)第五十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日雷公藤多甙

治療各種原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病