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文檔簡介
多發(fā)性骨髓瘤治療模式的演變多發(fā)性骨髓瘤治療模式的演變多發(fā)性骨髓瘤治療模式的變化MM傳統(tǒng)治療模式新藥的出現(xiàn)和對CR價值的思考MM新興治療模式多發(fā)性骨髓瘤治療模式的變化MM傳統(tǒng)治療模式1MM傳統(tǒng)治療模式1MM傳統(tǒng)治療模式傳統(tǒng)治療模式初治誘導治療-常規(guī)化療適合移植者-非烷化劑藥物不適合移植者-烷化劑藥物初治患者誘導方案適合移植者非烷化劑藥物(HD-Dex,VAD)誘導不適合移植者烷化劑藥物(MP,VBMCP,VMCP/VBAP)傳統(tǒng)治療模式初治誘導治療適合移植者不適合移植者初治患者誘導方多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物ClassI:糖皮質激素ClassII:細胞毒性藥物
烷化劑藥物–長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–短期使用移植患者:短程誘導治療后大劑量烷化劑治療
非移植患者:長期烷化劑治療12-18個月移植患者短程誘導治療(糖皮質激素)大劑量化療(烷化劑)非移植患者長期低劑量
烷化劑+糖皮質激素多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物ClassI:糖皮質激素移植傳統(tǒng)治療的目標和策略治療目標獲得緩解,達到本次治療的平臺期并不強調(diào)獲得緩解的程度治療策略適合移植者“干細胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于:是獲得緩解和延長緩解持續(xù)時間的重要手段不適合移植者烷化劑治療持續(xù)至療效達到平臺期,或者治療至最長18個月傳統(tǒng)治療的目標和策略治療目標療效評價標準-11972年SWOG(西南腫瘤工作組)療效標準-臨床緩解血清M蛋白下降75%以上尿M蛋白下降90%以上骨病穩(wěn)定血鈣正常骨痛和體力狀態(tài)評分改善療效評價標準-11972年SWOG(西南腫瘤工作組)療效標1998年張之南-MM國內(nèi)療效評價標準直接指標:1.血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上;2.漿細胞腫瘤兩個最大直徑之積縮小50%以上;3.溶骨性損害再鈣化。間接指標:1.骨髓中漿細胞減少80%以上或降至<5%;2.血紅蛋白上升20g/L,持續(xù)1個月以上;3.高血鈣降至正常;4.血尿素氮降至正常;5.日常生活自理狀況改善兩級以上。療效評價標準-21998年張之南-MM國內(nèi)療效評價標準療效評價標準-2部分緩解:直接指標至少有一項達到要求,同時間接指標至少有二項達到要求;進步:只有一項直接指標達到要求,或者只有兩項間接指標達到要求,或者血清或尿中M蛋白減少20%至50%,或者漿細胞腫瘤縮小20%至50%;無效:未達到上述要求。日常生活自理狀況:1級:有癥狀,不影響正常生活;2級:可自理日常生活,但需臥床休息少于半天;3級:可自理日常生活,但需臥床休息多于半天;4級:臥床不起,不能自理生活。療效評價標準-2療效評價標準-2研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻01020304050607080901000123456+預期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank
2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326
年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527項隨機試驗;6633名患者常規(guī)化療OS:聯(lián)合化療(cct)vsMP方案01020304050607080901000123456+2新藥的出現(xiàn)和對CR價值的思考2新藥的出現(xiàn)和對CR價值的思考多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物ClassI:糖皮質激素ClassII:細胞毒性藥物
烷化劑藥物–長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–短期使用ClassIII:蛋白酶體抑制劑ClassIV:免疫調(diào)節(jié)藥物MM治療的兩類新型藥物新型藥物的應用顯著提高了CR率和總緩解率多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物ClassI:糖皮質激素ClaMM治療獲取CR有價值嗎?觀點1:多發(fā)性骨髓瘤在血液腫瘤中屬于惰性一類;MM的每次治療只要獲得緩解,達到平臺期,就可能繼續(xù)延續(xù)生命,從而達到長生存的目的;醫(yī)生在臨床上遇到一些用傳統(tǒng)治療PR的患者,雖然沒有達到CR,但帶瘤生存也在5年以上(從診斷MM算起);強化療等方法可能提高總緩解率和CR率,但病人如果不耐受,反而有可能弊大于利;從國內(nèi)治療現(xiàn)狀來看,移植的患者仍然是少數(shù),而傳統(tǒng)化療很少能達到CR;即使獲得CR,疾病遲早要復發(fā)。所以,不必追求CR,MM治療目標是獲得緩解,達到平臺期!MM治療獲取CR有價值嗎?觀點1:MM治療獲取CR有價值嗎?觀點2:多發(fā)性骨髓瘤的惰性是相對于某些疾病而言的,MM從診斷算起中位生存期30個月,在不能治愈的情況下,使MM成為慢性病,盡量延長生存是治療的目標;大樣本統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明MM常規(guī)化療中位OS30個月,<25%患者生存超過5年,<5%患者生存超過10年;臨床遇到一些長生存的患者是少數(shù)幸運兒,總體生存仍不理想;隨著復發(fā)次數(shù)增多,再次獲得緩解更加困難,平臺期越來越短,直至死亡;所以只有每次治療都努力獲得高質量的緩解和較長的TTP,才可能有較長的總生存期和較高的生存質量;多項研究表明:CR和長生存密切相關!所以,每次治療的目標是獲得高質量的緩解(CR),從而延長生存時間,提高生存質量!MM治療獲取CR有價值嗎?觀點2:爭論的關鍵在于:
MM治療中,CR與長生存相關嗎?爭論的關鍵在于:
MM治療中,CR與長生存相關嗎?支持“相關”的證據(jù)IFM90:移植vs.常規(guī)治療
獲得CR+VGPR患者OS更好 -AttalNEJM1996IFM94:一次vs.雙次移植
OS與患者獲得最大療效相關 -AttalNEJM2003TotalTherapyI&II:獲得CR患者OS更好 -BarlogieNEJM2006andBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN獲得CR患者OS更好 -KyleCancer2006支持“相關”的證據(jù)IFM90:移植vs.常規(guī)治療668例病人接受TotalTherapy2方案治療以嚴格的CR判定標準,取得CR者有更長的4年OS及EFS但是,PR與<PR之間的結果無顯著差異Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004.支持“相關”的證據(jù)668例病人接受TotalTherapy2方案治療T緩解類型%患者(12個月時)FaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1IFM99-06:MPvs.MPTvsMel100x2治療65~75歲MM患者MPN=191MP-TN=124MEL100x2N=121PCR21617<.000190%85043<.000150%408173<.0001MP:6周一個療程,共12個療程-18個月的治療MEL100x2:VADx2;環(huán)磷酰胺3g/m2;SCTx2以馬法蘭100mg/m2預處理–6個月的治療支持“不相關”的證據(jù)緩解類型Timefromrandomization(month)ProportionTreatmentO/NSurvivaltimemedian±se(month)MP97/19632.2±4.2MP-T43/12553.6±5.2MEL10066/12638.6±3.4IFM99-06:OSFaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1MPvsMP-T p=0.0008MPvsMel p=0.55MP-TvsMel p=0.004支持“不相關”的證據(jù)Timefromrandomization(month如何理解以上證據(jù)?
MM治療中,CR與長生存相關嗎?
影響生存的其他因素?如何理解以上證據(jù)?
MM治療中,CR與長生存相關嗎?
影響生加用萬珂的TT3試驗患者:303例新診斷多發(fā)性骨髓瘤;中位年齡:59歲劑量和方案:2個療程V-DTPACE,馬法蘭預處理的序貫SCT,沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE鞏固治療,第2年VDT維持,第3~4年沙利度胺+地塞米松維持療效:BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#802024個月存活率%24個月時持續(xù)緩解的比例%OS87%CR91%EFS84%≥nCR80%復發(fā)后生存34%≥PR60%與TT2比較,TT3可以顯著提高CR率(p=0.003),CR持續(xù)時間(p=0.008),EFS(p=0.0003),同時有改善OS的趨勢(p=0.16)新診斷MM的II期試驗目的:
與TT2相比,增加CR率和延長EFS/OS,促進序貫移植完成率和減少復發(fā);明確特定基因改變是否預測生存的延長NewlyDiagnosed加用萬珂的TT3試驗患者:303例新診斷多發(fā)性骨髓瘤;中預后因素:基線資料中與OS/EFS相關的單因素分析BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020變量(n=303)OSEFS%風險比P風險比P血紅蛋白<10g/dL312.100.0262.80<.001肌酐>=2mg/dL83.080.0082.800.008LDH>=190U/L274.12<.0014.31<.001b2-MG>3.5mg/L452.610.0071.980.027b2-MG
>5.5mg/L213.92<.0013.54<.001ISS-3期213.92<.0013.54<.001細胞遺傳學異常333.51<.0013.02<.001Del13/低二倍體222.270.0192.360.006GEP*(91%):高危153.79<.0015.29<.001*GEP:GeneExpressionProfile(基因表達譜)
加用萬珂的TT3試驗NewlyDiagnosed預后因素:基線資料中與OS/EFS相關的單因素分析BarVMPT療效的預測因子
患者:30例,1~2次既往治療(53%有2次既往治療).中位年齡:66歲;
劑量和方案:
6個療程(35天一個療程)萬珂1.0,1.3,和1.6mg/m2
靜脈注射,第1,4,15和22天馬法蘭6mg/m2
口服和潑尼松60mg/m2
口服,第1-5天沙利度胺50mg口服,第1-35
天
療效PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048緩解率(%)所有病人(N=30)VMPT作為2線治療(n=14)VMPT作為3線治療(n=16)CR5(17%)5(36%)0VGPR8(27%)3(21%)5(31%)PR7(23%)3(21%)4(25%)ORR67%78%56%1年PFS:61%1年OS:84%RRMM的I期研究終點:尋找能預測VMPT療效的基線參數(shù);確定能夠從VMPT獲益的患者亞組。RRMMVMPT療效的預測因子患者:30例,1~2次既往治療VMPT療效的預測因子
單因素分析的預測因子PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048較低的緩解率較短的PFS較長的OS顯著相關-CRP≥6mg/L(P=0.02)3線治療(P=0.009)療效≥PR
(P=0.02)松散相關血清白蛋白<3.5mg/dL(P=0.09)b2-MG≥3.5mg/dL(P=0.06)肌酐≥2mg/dL(P=0.09)-不相關既往治療史萬珂劑量年齡b2-MGCRP13號染色體異常13號染色體異常與否年齡安全性:?級不良事件包括粒細胞減少,血小板減少,貧血,感染和周 圍神經(jīng)病變結論:
VMPT的緩解率高RRMMVMPT療效的預測因子單因素分析的預測因子PalumboCRisveryimportant,whileotherfactorsmayalsohaveeffectonOS.緩解質量:從總體來看,獲得CR的患者比PR的患者生存時間更長,緩解持續(xù)時間更長,無論這種療效是通過移植或化療獲得。sCR的引入對緩解質量提出了更高的要求。治療持續(xù)時間:是否鞏固或維持治療可能影響OS?危險因素:高危人群PFS更短,復發(fā)更快,這提示:同樣獲得CR/PR的患者,其復發(fā)快慢和生存時間有明顯的個體化差異的原因,是否在于危險因素不同?(e.g.b2-MG、CRP、細胞遺傳學異常等)其他?影響MM生存期因素的探索YES!???CRisveryimportant,whileot3MM新興治療模式3MM新興治療模式新興的治療模式初發(fā)誘導治療+新型藥物移植年齡≤65歲非移植年齡>65歲+新型藥物Bort+Dex,PADLen+DexTD,VTD治療目標:CRSCT作為鞏固治療的手段+新型藥物MPTMPVMPR治療目標:CR注:Lenalidomide和硼替佐米尚未列為一線治療用藥新興的治療模式初發(fā)誘導治療移植非移植+新型藥物+新型藥物多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:
新型藥物+聯(lián)合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:
新型藥物+聯(lián)合方案A=doxoru研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Richardson60Bort10%38%YesASH2005Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Rosinol40Bort/Dex13%60%YesASH2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%89%YesASH2006多發(fā)性骨髓瘤的一線治療
硼替佐米作為基礎用藥(PhaseII)研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Rich研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM2003200Autograftx250%88%Oakervee21PAD/Autograftx157%95%BrJH2005Harousseau42Bort/Dex/Autograftx154%90%ASCO2005新藥應用于初治患者移植中的療效研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻IFM90100A硼替佐米一線治療的生存數(shù)據(jù)2007IMW(InternationalMyelomaWorkshop)的報道
VMP:38個月時OS85%
PAD+SCT:2年時OS95%VDD:16個月時OS100%……硼替佐米一線治療的生存數(shù)據(jù)2007IMW(Interna復發(fā)MM患者的治療既往治療Dex/VADHDMel+SCTMP/VBMCPTDorMPT……硼替佐米LenalidomideChemotherapyASCTThalidomide復發(fā)或難治性復發(fā)MM患者的治療既往治療硼替佐米LenalidomideCLenalidomide+Dex治療復發(fā)MM適應癥為二線治療:基于其療效較標準治療有顯著提高
毒副作用:可以預期和控制分析指標Len+DexN=692DexN=692p-valueORR(CR+PR)60%22%0.001CR14%2%TTP(median,mo)115<0.001OS(median,mo)3020<0.03PhaseIIIMM-009和-010StadtmauerEAetal.JClinOncol.2006;24(suppl18S):446s[abstract7600]Lenalidomide+Dex治療復發(fā)MM適應癥為二硼替佐米單藥治療復發(fā)MM分析指標VELCADEN=333Dexn-=336p-valueORR(CR+PR)43%18%0.0035CR9%0.6%0.0842/NATTP,months6.23.5<0.0011yrsurvival*80%67%0.0002?OS,months30240.027?PvaluefromlogranktestSonneveldetal.IWM2005;abs721Dataonfile;MillenniumPharmaceuticals,Inc.PhaseIIIAPEXTrial
適應癥為二線治療:基于其療效較標準治療有顯著提高
毒副作用:可以預期和控制硼替佐米單藥治療復發(fā)MM分析指標VELCADEDexp-vaNiesvizkyR,etal.ASH2006,abstract#3529硼替佐米治療緩解質量與OS的關系存活患者比例時間(月)NiesvizkyR,etal.ASH2006,DOXIL-MMY-3001臨床研究設計隨機分組硼替佐米同上+脂質體阿霉素(Pegylatedliposomaldoxorubicin)30mg/m2
第4天硼替佐米1.3mg/m2
第1,4,8,11天,21天1個療程,最多8個療程主要研究終點:TTP次要研究終點:OS,ORR,安全性646患者:復發(fā)和/或難治性骨髓瘤分層:1.b2m(≤2.5,>2.5但≤5.5,>5.5)2.緩解vs.疾病進展治療至:-疾病進展-無法耐受毒性-最多給藥8療程(疾病仍處于持續(xù)療效反應除外)OrlowskiR,etal.ProceedingsAmerSocietyofHematology2006DOXIL-MMY-3001臨床研究設計隨機分組硼替佐米同上療效硼替佐米(N=310)PLD+硼替佐米(N=303)pvalue總緩解率(CR+nCR+PR)43%48%0.251CR+nCR11%14%PR32%34%緩解持續(xù)時間7.0月(5.9-8.3)10.2月(10.2-12.9)0.0008OrlowskiR,etal.ProceedingsAmerSocietyofHematology2006療效硼替佐米PLD+硼替佐米pvalue總緩解率(CR疾病進展時間PLD+硼替佐米9.3months硼替佐米6.5months統(tǒng)計學分析:HR(95%CI)1.82(1.41-2.35)p=0.000004Days無疾病進展患者比例
01002003004005000204060801002007年5月,萬珂聯(lián)合楷萊治療復發(fā)MM已獲FDA審批通過OrlowskiR,etal.ProceedingsAmerSocietyofHematology2006疾病進展時間PLD+硼替佐米硼替佐米統(tǒng)計學分析:Days長征醫(yī)院治療RRMM的療效總結長征醫(yī)院治療RRMM的療效總結TTP:萬珂組vs.沙利度胺組*萬珂組中位TTP和1年TTP率分別為15個月(95%CI9.7~20.3個月)和55.7%。*沙利度胺組中位TTP和1年TTP率分別為7個月(95%CI4.7~9.3個月)和37.8%。至TTP:萬珂組vs.沙利度胺組*萬珂組中位TTP和1年TT新藥的出現(xiàn)促進了療效標準的進步EBMT(歐洲血液與骨髓移植協(xié)作組)療效標準:CR-血清M蛋白下降100%+免疫固定電泳陰性,并且持續(xù)6周以上InternationalUniformResponseCriteria2006(國際統(tǒng)一療效標準):stringentCR(嚴格的CR)-CR+FLC比率正常,免疫組化、免疫熒光證實骨髓中無單克隆漿細胞注:EBMT-CR(完全緩解)符合以下全部:免疫固定電泳檢測血清和尿中M蛋白消失,持續(xù)6周。骨髓涂片和骨髓活檢(如果進行活檢)漿細胞<5%,如果M蛋白消失持續(xù)6周,則無需重復骨髓活檢*。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加。軟組織漿細胞瘤消失。新藥的出現(xiàn)促進了療效標準的進步EBMT(歐洲血液與骨髓移植協(xié)結論MM傳統(tǒng)治療模式只強調(diào)獲得緩解和到達平臺期隨著新藥的出現(xiàn),治療可能獲得更高CR,從而獲得長生存CR是生存的重要預測因素;此外,患者的危險因素(遺傳異常、b2-MG、CRP、LDH等)、鞏固和維持治療等對TTP和OS的影響值得研究探討新興治療模式強調(diào)治療中引入新藥,不同類別藥物聯(lián)合以提高療效和克服耐藥,追求高的CR率和長生存結論MM傳統(tǒng)治療模式只強調(diào)獲得緩解和到達平臺期ThankssomuchforThankssomuchforThankssomuchforThankssomu多發(fā)性骨髓瘤治療模式的演變多發(fā)性骨髓瘤治療模式的演變多發(fā)性骨髓瘤治療模式的變化MM傳統(tǒng)治療模式新藥的出現(xiàn)和對CR價值的思考MM新興治療模式多發(fā)性骨髓瘤治療模式的變化MM傳統(tǒng)治療模式1MM傳統(tǒng)治療模式1MM傳統(tǒng)治療模式傳統(tǒng)治療模式初治誘導治療-常規(guī)化療適合移植者-非烷化劑藥物不適合移植者-烷化劑藥物初治患者誘導方案適合移植者非烷化劑藥物(HD-Dex,VAD)誘導不適合移植者烷化劑藥物(MP,VBMCP,VMCP/VBAP)傳統(tǒng)治療模式初治誘導治療適合移植者不適合移植者初治患者誘導方多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物ClassI:糖皮質激素ClassII:細胞毒性藥物
烷化劑藥物–長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–短期使用移植患者:短程誘導治療后大劑量烷化劑治療
非移植患者:長期烷化劑治療12-18個月移植患者短程誘導治療(糖皮質激素)大劑量化療(烷化劑)非移植患者長期低劑量
烷化劑+糖皮質激素多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物ClassI:糖皮質激素移植傳統(tǒng)治療的目標和策略治療目標獲得緩解,達到本次治療的平臺期并不強調(diào)獲得緩解的程度治療策略適合移植者“干細胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于:是獲得緩解和延長緩解持續(xù)時間的重要手段不適合移植者烷化劑治療持續(xù)至療效達到平臺期,或者治療至最長18個月傳統(tǒng)治療的目標和策略治療目標療效評價標準-11972年SWOG(西南腫瘤工作組)療效標準-臨床緩解血清M蛋白下降75%以上尿M蛋白下降90%以上骨病穩(wěn)定血鈣正常骨痛和體力狀態(tài)評分改善療效評價標準-11972年SWOG(西南腫瘤工作組)療效標1998年張之南-MM國內(nèi)療效評價標準直接指標:1.血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上;2.漿細胞腫瘤兩個最大直徑之積縮小50%以上;3.溶骨性損害再鈣化。間接指標:1.骨髓中漿細胞減少80%以上或降至<5%;2.血紅蛋白上升20g/L,持續(xù)1個月以上;3.高血鈣降至正常;4.血尿素氮降至正常;5.日常生活自理狀況改善兩級以上。療效評價標準-21998年張之南-MM國內(nèi)療效評價標準療效評價標準-2部分緩解:直接指標至少有一項達到要求,同時間接指標至少有二項達到要求;進步:只有一項直接指標達到要求,或者只有兩項間接指標達到要求,或者血清或尿中M蛋白減少20%至50%,或者漿細胞腫瘤縮小20%至50%;無效:未達到上述要求。日常生活自理狀況:1級:有癥狀,不影響正常生活;2級:可自理日常生活,但需臥床休息少于半天;3級:可自理日常生活,但需臥床休息多于半天;4級:臥床不起,不能自理生活。療效評價標準-2療效評價標準-2研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻01020304050607080901000123456+預期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank
2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326
年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527項隨機試驗;6633名患者常規(guī)化療OS:聯(lián)合化療(cct)vsMP方案01020304050607080901000123456+2新藥的出現(xiàn)和對CR價值的思考2新藥的出現(xiàn)和對CR價值的思考多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物ClassI:糖皮質激素ClassII:細胞毒性藥物
烷化劑藥物–長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–短期使用ClassIII:蛋白酶體抑制劑ClassIV:免疫調(diào)節(jié)藥物MM治療的兩類新型藥物新型藥物的應用顯著提高了CR率和總緩解率多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物ClassI:糖皮質激素ClaMM治療獲取CR有價值嗎?觀點1:多發(fā)性骨髓瘤在血液腫瘤中屬于惰性一類;MM的每次治療只要獲得緩解,達到平臺期,就可能繼續(xù)延續(xù)生命,從而達到長生存的目的;醫(yī)生在臨床上遇到一些用傳統(tǒng)治療PR的患者,雖然沒有達到CR,但帶瘤生存也在5年以上(從診斷MM算起);強化療等方法可能提高總緩解率和CR率,但病人如果不耐受,反而有可能弊大于利;從國內(nèi)治療現(xiàn)狀來看,移植的患者仍然是少數(shù),而傳統(tǒng)化療很少能達到CR;即使獲得CR,疾病遲早要復發(fā)。所以,不必追求CR,MM治療目標是獲得緩解,達到平臺期!MM治療獲取CR有價值嗎?觀點1:MM治療獲取CR有價值嗎?觀點2:多發(fā)性骨髓瘤的惰性是相對于某些疾病而言的,MM從診斷算起中位生存期30個月,在不能治愈的情況下,使MM成為慢性病,盡量延長生存是治療的目標;大樣本統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明MM常規(guī)化療中位OS30個月,<25%患者生存超過5年,<5%患者生存超過10年;臨床遇到一些長生存的患者是少數(shù)幸運兒,總體生存仍不理想;隨著復發(fā)次數(shù)增多,再次獲得緩解更加困難,平臺期越來越短,直至死亡;所以只有每次治療都努力獲得高質量的緩解和較長的TTP,才可能有較長的總生存期和較高的生存質量;多項研究表明:CR和長生存密切相關!所以,每次治療的目標是獲得高質量的緩解(CR),從而延長生存時間,提高生存質量!MM治療獲取CR有價值嗎?觀點2:爭論的關鍵在于:
MM治療中,CR與長生存相關嗎?爭論的關鍵在于:
MM治療中,CR與長生存相關嗎?支持“相關”的證據(jù)IFM90:移植vs.常規(guī)治療
獲得CR+VGPR患者OS更好 -AttalNEJM1996IFM94:一次vs.雙次移植
OS與患者獲得最大療效相關 -AttalNEJM2003TotalTherapyI&II:獲得CR患者OS更好 -BarlogieNEJM2006andBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN獲得CR患者OS更好 -KyleCancer2006支持“相關”的證據(jù)IFM90:移植vs.常規(guī)治療668例病人接受TotalTherapy2方案治療以嚴格的CR判定標準,取得CR者有更長的4年OS及EFS但是,PR與<PR之間的結果無顯著差異Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004.支持“相關”的證據(jù)668例病人接受TotalTherapy2方案治療T緩解類型%患者(12個月時)FaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1IFM99-06:MPvs.MPTvsMel100x2治療65~75歲MM患者MPN=191MP-TN=124MEL100x2N=121PCR21617<.000190%85043<.000150%408173<.0001MP:6周一個療程,共12個療程-18個月的治療MEL100x2:VADx2;環(huán)磷酰胺3g/m2;SCTx2以馬法蘭100mg/m2預處理–6個月的治療支持“不相關”的證據(jù)緩解類型Timefromrandomization(month)ProportionTreatmentO/NSurvivaltimemedian±se(month)MP97/19632.2±4.2MP-T43/12553.6±5.2MEL10066/12638.6±3.4IFM99-06:OSFaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1MPvsMP-T p=0.0008MPvsMel p=0.55MP-TvsMel p=0.004支持“不相關”的證據(jù)Timefromrandomization(month如何理解以上證據(jù)?
MM治療中,CR與長生存相關嗎?
影響生存的其他因素?如何理解以上證據(jù)?
MM治療中,CR與長生存相關嗎?
影響生加用萬珂的TT3試驗患者:303例新診斷多發(fā)性骨髓瘤;中位年齡:59歲劑量和方案:2個療程V-DTPACE,馬法蘭預處理的序貫SCT,沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE鞏固治療,第2年VDT維持,第3~4年沙利度胺+地塞米松維持療效:BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#802024個月存活率%24個月時持續(xù)緩解的比例%OS87%CR91%EFS84%≥nCR80%復發(fā)后生存34%≥PR60%與TT2比較,TT3可以顯著提高CR率(p=0.003),CR持續(xù)時間(p=0.008),EFS(p=0.0003),同時有改善OS的趨勢(p=0.16)新診斷MM的II期試驗目的:
與TT2相比,增加CR率和延長EFS/OS,促進序貫移植完成率和減少復發(fā);明確特定基因改變是否預測生存的延長NewlyDiagnosed加用萬珂的TT3試驗患者:303例新診斷多發(fā)性骨髓瘤;中預后因素:基線資料中與OS/EFS相關的單因素分析BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020變量(n=303)OSEFS%風險比P風險比P血紅蛋白<10g/dL312.100.0262.80<.001肌酐>=2mg/dL83.080.0082.800.008LDH>=190U/L274.12<.0014.31<.001b2-MG>3.5mg/L452.610.0071.980.027b2-MG
>5.5mg/L213.92<.0013.54<.001ISS-3期213.92<.0013.54<.001細胞遺傳學異常333.51<.0013.02<.001Del13/低二倍體222.270.0192.360.006GEP*(91%):高危153.79<.0015.29<.001*GEP:GeneExpressionProfile(基因表達譜)
加用萬珂的TT3試驗NewlyDiagnosed預后因素:基線資料中與OS/EFS相關的單因素分析BarVMPT療效的預測因子
患者:30例,1~2次既往治療(53%有2次既往治療).中位年齡:66歲;
劑量和方案:
6個療程(35天一個療程)萬珂1.0,1.3,和1.6mg/m2
靜脈注射,第1,4,15和22天馬法蘭6mg/m2
口服和潑尼松60mg/m2
口服,第1-5天沙利度胺50mg口服,第1-35
天
療效PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048緩解率(%)所有病人(N=30)VMPT作為2線治療(n=14)VMPT作為3線治療(n=16)CR5(17%)5(36%)0VGPR8(27%)3(21%)5(31%)PR7(23%)3(21%)4(25%)ORR67%78%56%1年PFS:61%1年OS:84%RRMM的I期研究終點:尋找能預測VMPT療效的基線參數(shù);確定能夠從VMPT獲益的患者亞組。RRMMVMPT療效的預測因子患者:30例,1~2次既往治療VMPT療效的預測因子
單因素分析的預測因子PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048較低的緩解率較短的PFS較長的OS顯著相關-CRP≥6mg/L(P=0.02)3線治療(P=0.009)療效≥PR
(P=0.02)松散相關血清白蛋白<3.5mg/dL(P=0.09)b2-MG≥3.5mg/dL(P=0.06)肌酐≥2mg/dL(P=0.09)-不相關既往治療史萬珂劑量年齡b2-MGCRP13號染色體異常13號染色體異常與否年齡安全性:?級不良事件包括粒細胞減少,血小板減少,貧血,感染和周 圍神經(jīng)病變結論:
VMPT的緩解率高RRMMVMPT療效的預測因子單因素分析的預測因子PalumboCRisveryimportant,whileotherfactorsmayalsohaveeffectonOS.緩解質量:從總體來看,獲得CR的患者比PR的患者生存時間更長,緩解持續(xù)時間更長,無論這種療效是通過移植或化療獲得。sCR的引入對緩解質量提出了更高的要求。治療持續(xù)時間:是否鞏固或維持治療可能影響OS?危險因素:高危人群PFS更短,復發(fā)更快,這提示:同樣獲得CR/PR的患者,其復發(fā)快慢和生存時間有明顯的個體化差異的原因,是否在于危險因素不同?(e.g.b2-MG、CRP、細胞遺傳學異常等)其他?影響MM生存期因素的探索YES!???CRisveryimportant,whileot3MM新興治療模式3MM新興治療模式新興的治療模式初發(fā)誘導治療+新型藥物移植年齡≤65歲非移植年齡>65歲+新型藥物Bort+Dex,PADLen+DexTD,VTD治療目標:CRSCT作為鞏固治療的手段+新型藥物MPTMPVMPR治療目標:CR注:Lenalidomide和硼替佐米尚未列為一線治療用藥新興的治療模式初發(fā)誘導治療移植非移植+新型藥物+新型藥物多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:
新型藥物+聯(lián)合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:
新型藥物+聯(lián)合方案A=doxoru研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Richardson60Bort10%38%YesASH2005Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Rosinol40Bort/Dex13%60%YesASH2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%89%YesASH2006多發(fā)性骨髓瘤的一線治療
硼替佐米作為基礎用藥(PhaseII)研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Rich研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM2003200Autograftx250%88%Oakervee21PAD/Autograftx157%95%BrJH2005Harousseau42Bort/Dex/Autograftx154%90%ASCO2005新藥應用于初治患者移植中的療效研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻IFM90100A硼替佐米一線治療的生存數(shù)據(jù)2007IMW(InternationalMyelomaWorkshop)的報道
VMP:38個月時OS85%
PAD+SCT:2年時OS95%VDD:16個月時OS100%……硼替佐米一線治療的生存數(shù)據(jù)2007IMW(Interna復發(fā)MM患者的治療既往治療Dex/VADHDMel+SCTMP/VBMCPTDorMPT……硼替佐米LenalidomideChemotherapyASCTThalidomide復發(fā)或難治性復發(fā)MM患者的治療既往治療硼替佐米LenalidomideCLenalidomide+Dex治療復發(fā)MM適應癥為二線治療:基于其療效較標準治療有顯著提高
毒副作用:可以預期和控制分析指標Len+DexN=692DexN=692p-valueORR(CR+PR)60%22%0.001CR14%2%TTP(median,mo)115<0.001OS(median,mo)3020<0.03PhaseIIIMM-009和-010StadtmauerEAetal.JClinOncol.2006;24(suppl18S):446s[abstract7600]Lenalidomide+Dex治療復發(fā)MM適應癥為二硼替佐米單藥治療復發(fā)MM分析指標VELCADEN=333Dexn-=336p-valueORR(CR+PR)43%18%0.0035CR9%0.6%0.0842/NATTP,months6.23.
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