藥物臨床試驗方案計劃設(shè)計蔣萌資料課件

藥物臨床試驗方案設(shè)計

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

蔣萌

藥物臨床試驗方案設(shè)計1臨床試驗分期的概念

有邏輯、有步驟的過程由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證相互印證、相互滲透不是一個分割的概念不是一個必需的模式不是一個固定的順序

臨床試驗分期的概念有邏輯、有步驟的過程2ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學(xué)療效探索療效確證臨床應(yīng)用

ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學(xué)3人體藥理學(xué)-研究目的

評價人體耐受性藥物動力學(xué)以及藥效學(xué)藥物代謝和藥物相互作用藥物活性

人體藥理學(xué)-研究目的評價人體耐受性4人體藥理學(xué)-研究類型

耐受性試驗藥動學(xué)和/或藥效學(xué)試驗藥物相互作用研究人體藥理學(xué)-研究類型耐受性試驗5療效探索-研究目的

目標(biāo)適應(yīng)癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設(shè)計、觀察指標(biāo)、方法學(xué)提供依據(jù)療效探索-研究目的目標(biāo)適應(yīng)癥6療效探索-研究類型

小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對短期的探索試驗劑量/效應(yīng)探索試驗

療效探索-研究類型小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對短期的探索試7療效確證-研究目的

療效確定安全性評價受益/風(fēng)險評估量效關(guān)系確立

療效確證-研究目的療效確定8療效確證-研究類型

擴(kuò)大的隨機(jī)對照的療效確證試驗安全性研究劑量/效應(yīng)研究死亡率/發(fā)病率研究療效確證-研究類型擴(kuò)大的隨機(jī)對照的療效確證試驗9臨床應(yīng)用-研究目的

改進(jìn)對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風(fēng)險的認(rèn)識發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應(yīng)改進(jìn)劑量臨床應(yīng)用-研究目的改進(jìn)對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)10臨床應(yīng)用-研究類型

其他治療終點研究安全性評價死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究臨床應(yīng)用-研究類型其他治療終點研究11Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段12Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段13Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考14小結(jié)

藥物臨床試驗的各期研究目的不同Ⅱ期臨床試驗為探索性試驗Ⅲ期臨床試驗為驗證性試驗Ⅳ期臨床試驗為臨床應(yīng)用的再評價小結(jié)藥物臨床試驗的各期研究目的不同15Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計16研究背景（研究依據(jù)）

研究藥物研制的背景藥物的組方、有效部位或有效成分等適應(yīng)病癥臨床前藥理和毒理國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀對人體可能的不良反應(yīng)、危險性和受益情況研究背景（研究依據(jù)）研究藥物研制的背景17試驗?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計１～２個適應(yīng)病癥給藥方案探索：不同的劑量組進(jìn)行量效評價；或在基礎(chǔ)治療的基線上的試驗藥物的療效評價；或幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效評價等。研究的設(shè)計、觀察指標(biāo)、方法學(xué)探索初步的安全性評價試驗?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計１～２個適應(yīng)病癥18試驗?zāi)康脑O(shè)計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足探索重點不突出試驗?zāi)康脑O(shè)計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足19設(shè)計類型總體設(shè)計形式設(shè)計類型隨機(jī)。盲法對照樣本量設(shè)計類型總體設(shè)計形式20設(shè)計類型－總體設(shè)計形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照、多中心；差異性檢驗（優(yōu)效性、非劣效性）

設(shè)計類型－總體設(shè)計形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照、21設(shè)計類型－類型平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計設(shè)計類型－類型平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計22設(shè)計類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對或配伍隨機(jī)分組制定隨機(jī)的統(tǒng)計軟件和方法設(shè)計類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對或配伍隨機(jī)分23設(shè)計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級盲法設(shè)計：第一級：兩處理組對應(yīng)的代號（A、B，或1、2）第二級：A、B，或1、2對應(yīng)的組別兩級盲底的保存和揭盲條件應(yīng)急信件的定義和破盲條件等

設(shè)計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）24設(shè)計類型－對照原則：公認(rèn)有效（國家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對照要符合倫理學(xué)原則設(shè)計類型－對照原則：公認(rèn)有效（國家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同25設(shè)計類型－樣本量計算：應(yīng)根據(jù)試驗的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指標(biāo)進(jìn)行計算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、I型和II型錯誤等、20％的脫落率等規(guī)定：《藥品注冊管理辦法》

設(shè)計類型－樣本量計算：應(yīng)根據(jù)試驗的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指26病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)病例剔除標(biāo)準(zhǔn)終止病例標(biāo)準(zhǔn)終止試驗標(biāo)準(zhǔn)病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)27病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)；SFDA、國家中醫(yī)局等權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布標(biāo)準(zhǔn)；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)病癥分期、分型、分級標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)：無西醫(yī)對應(yīng)的病癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)：權(quán)重、主次；量表；

病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學(xué)會28病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。29病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。和適應(yīng)病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺乳期婦女過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者

病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。30病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)

病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)。未曾使用試驗用藥在隨機(jī)化之后沒有任何數(shù)據(jù)。資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)31病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止該病例臨床試驗者病程中病情加重，或試驗中出現(xiàn)了其他影響試驗觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者。作無效病例處理臨床試驗方案實施中發(fā)生了嚴(yán)重偏差，如依從性太差等，難以評價藥物效應(yīng)受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求者病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停32治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件試驗用藥分配方法治療方法藥物保存與回收合并用藥治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件33治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導(dǎo)入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對象、指標(biāo)、方式等）治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案34治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進(jìn)行規(guī)定治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對合并用藥的類型、用藥條件、35觀察指標(biāo)

一般記錄項目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗評價指標(biāo)觀測時點觀察指標(biāo)一般記錄項目36觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點指標(biāo)單一指標(biāo)和復(fù)合指標(biāo)（量表）主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。全局評價指標(biāo)（客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)）觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點指標(biāo)37不良事件的觀察

一般記錄項目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗評價指標(biāo)觀測時點不良事件的觀察一般記錄項目38療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合理。疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)：證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)療效安全性評價標(biāo)準(zhǔn)療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合39試驗的質(zhì)量控制與保證實驗室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學(xué)檢查等臨床試驗前培訓(xùn)：培訓(xùn)內(nèi)容、一致性檢驗等提高受試者依從性的措施質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)：各方職責(zé)試驗的質(zhì)量控制與保證實驗室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)40數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)記錄CRF審核數(shù)據(jù)庫的建立方法數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)錄入方法數(shù)據(jù)的清理數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫鎖定等程序的規(guī)定數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)記錄41統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃書與統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)集的選擇：全分析集、符合方案集、安全集統(tǒng)計分析內(nèi)容統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃書與統(tǒng)計軟件42倫理原則倫理審查受益與風(fēng)險招募受試者方法受試者的醫(yī)療和保護(hù)受試者隱私的保護(hù)知情同意的過程倫理原則倫理審查43

總結(jié)與資料保存任務(wù)分配，預(yù)期進(jìn)度參考文獻(xiàn)

總結(jié)與資料保存44Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計

Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計45定義當(dāng)把論證或確定治療利益作為首要目的時，即Ⅲ期臨床試驗的開始定義當(dāng)把論證或確定治療利益作為首要目的時，即Ⅲ期臨床試驗的46試驗?zāi)康脑冖蚱谘芯康幕A(chǔ)上，明確適應(yīng)病癥、確定給藥方案，篩選觀察指標(biāo)。明確重點觀察的安全性指標(biāo)試驗?zāi)康脑冖蚱谘芯康幕A(chǔ)上，明確適應(yīng)病癥、確定給藥方案，篩47試驗設(shè)計樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求一般選擇陽性對照。隨機(jī)盲法試驗設(shè)計樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求48病例選擇對受試人群范圍擴(kuò)大。如疾病的不同階段、不同程度的人群；甚至不同年齡的特殊人群等

病例選擇對受試人群范圍擴(kuò)大。如疾病的不同階段、不同程度的人49治療方法一般情況下，應(yīng)和臨床給藥方案相同合并用藥的用藥研究預(yù)計長期服用的藥物，藥物延期暴露的試驗通常在Ⅲ期進(jìn)行。治療方法一般情況下，應(yīng)和臨床給藥方案相同50Ⅳ期臨床試驗方案設(shè)計

Ⅳ期臨床試驗方案設(shè)計51定義藥物獲準(zhǔn)上市后進(jìn)行的臨床研究定義藥物獲準(zhǔn)上市后進(jìn)行的臨床研究52試驗?zāi)康乃幬锏南嗷プ饔茂熜缘倪M(jìn)一步確證（死亡率或發(fā)病率的研究、流行病學(xué)研究等）安全性試驗?zāi)康乃幬锏南嗷プ饔?3試驗設(shè)計根據(jù)研究目的可以采用多種設(shè)計方法我國規(guī)定至少2000例以上的研究試驗設(shè)計根據(jù)研究目的可以采用多種設(shè)計方法54藥物臨床試驗方案設(shè)計

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

蔣萌

藥物臨床試驗方案設(shè)計55臨床試驗分期的概念

有邏輯、有步驟的過程由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證相互印證、相互滲透不是一個分割的概念不是一個必需的模式不是一個固定的順序

臨床試驗分期的概念有邏輯、有步驟的過程56ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學(xué)療效探索療效確證臨床應(yīng)用

ICH對臨床試驗分期的論述人體藥理學(xué)57人體藥理學(xué)-研究目的

評價人體耐受性藥物動力學(xué)以及藥效學(xué)藥物代謝和藥物相互作用藥物活性

人體藥理學(xué)-研究目的評價人體耐受性58人體藥理學(xué)-研究類型

耐受性試驗藥動學(xué)和/或藥效學(xué)試驗藥物相互作用研究人體藥理學(xué)-研究類型耐受性試驗59療效探索-研究目的

目標(biāo)適應(yīng)癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設(shè)計、觀察指標(biāo)、方法學(xué)提供依據(jù)療效探索-研究目的目標(biāo)適應(yīng)癥60療效探索-研究類型

小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對短期的探索試驗劑量/效應(yīng)探索試驗

療效探索-研究類型小范圍的精選人群中進(jìn)行的相對短期的探索試61療效確證-研究目的

療效確定安全性評價受益/風(fēng)險評估量效關(guān)系確立

療效確證-研究目的療效確定62療效確證-研究類型

擴(kuò)大的隨機(jī)對照的療效確證試驗安全性研究劑量/效應(yīng)研究死亡率/發(fā)病率研究療效確證-研究類型擴(kuò)大的隨機(jī)對照的療效確證試驗63臨床應(yīng)用-研究目的

改進(jìn)對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風(fēng)險的認(rèn)識發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應(yīng)改進(jìn)劑量臨床應(yīng)用-研究目的改進(jìn)對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)64臨床應(yīng)用-研究類型

其他治療終點研究安全性評價死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究臨床應(yīng)用-研究類型其他治療終點研究65Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段66Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段67Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考68小結(jié)

藥物臨床試驗的各期研究目的不同Ⅱ期臨床試驗為探索性試驗Ⅲ期臨床試驗為驗證性試驗Ⅳ期臨床試驗為臨床應(yīng)用的再評價小結(jié)藥物臨床試驗的各期研究目的不同69Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計70研究背景（研究依據(jù)）

研究藥物研制的背景藥物的組方、有效部位或有效成分等適應(yīng)病癥臨床前藥理和毒理國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀對人體可能的不良反應(yīng)、危險性和受益情況研究背景（研究依據(jù)）研究藥物研制的背景71試驗?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計１～２個適應(yīng)病癥給藥方案探索：不同的劑量組進(jìn)行量效評價；或在基礎(chǔ)治療的基線上的試驗藥物的療效評價；或幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效評價等。研究的設(shè)計、觀察指標(biāo)、方法學(xué)探索初步的安全性評價試驗?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計１～２個適應(yīng)病癥72試驗?zāi)康脑O(shè)計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足探索重點不突出試驗?zāi)康脑O(shè)計存在問題僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足73設(shè)計類型總體設(shè)計形式設(shè)計類型隨機(jī)。盲法對照樣本量設(shè)計類型總體設(shè)計形式74設(shè)計類型－總體設(shè)計形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照、多中心；差異性檢驗（優(yōu)效性、非劣效性）

設(shè)計類型－總體設(shè)計形式例如分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照、75設(shè)計類型－類型平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計設(shè)計類型－類型平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計76設(shè)計類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對或配伍隨機(jī)分組制定隨機(jī)的統(tǒng)計軟件和方法設(shè)計類型－隨機(jī)完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對或配伍隨機(jī)分77設(shè)計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級盲法設(shè)計：第一級：兩處理組對應(yīng)的代號（A、B，或1、2）第二級：A、B，或1、2對應(yīng)的組別兩級盲底的保存和揭盲條件應(yīng)急信件的定義和破盲條件等

設(shè)計類型－盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）78設(shè)計類型－對照原則：公認(rèn)有效（國家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對照要符合倫理學(xué)原則設(shè)計類型－對照原則：公認(rèn)有效（國家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同79設(shè)計類型－樣本量計算：應(yīng)根據(jù)試驗的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指標(biāo)進(jìn)行計算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、I型和II型錯誤等、20％的脫落率等規(guī)定：《藥品注冊管理辦法》

設(shè)計類型－樣本量計算：應(yīng)根據(jù)試驗的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指80病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)病例剔除標(biāo)準(zhǔn)終止病例標(biāo)準(zhǔn)終止試驗標(biāo)準(zhǔn)病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)81病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)；SFDA、國家中醫(yī)局等權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布標(biāo)準(zhǔn)；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)病癥分期、分型、分級標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)：無西醫(yī)對應(yīng)的病癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)：權(quán)重、主次；量表；

病例選擇－診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進(jìn)、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學(xué)會82病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書病例選擇－納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。83病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。和適應(yīng)病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺乳期婦女過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者

病例選擇－排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。84病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)

病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)。未曾使用試驗用藥在隨機(jī)化之后沒有任何數(shù)據(jù)。資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除病例選擇－病例剔除標(biāo)準(zhǔn)病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)85病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止該病例臨床試驗者病程中病情加重，或試驗中出現(xiàn)了其他影響試驗觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者。作無效病例處理臨床試驗方案實施中發(fā)生了嚴(yán)重偏差，如依從性太差等，難以評價藥物效應(yīng)受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求者病例選擇－終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停86治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件試驗用藥分配方法治療方法藥物保存與回收合并用藥治療方案試驗用藥名稱、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件87治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導(dǎo)入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對象、指標(biāo)、方式等）治療方案－治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案88治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進(jìn)行規(guī)定治療方案－合并用藥如有合并用藥應(yīng)對合并用藥的類型、用藥條件、89觀察指標(biāo)

一般記錄項目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗評價指標(biāo)觀測時點觀察指標(biāo)一般記錄項目90觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點指標(biāo)單一指標(biāo)和復(fù)合指標(biāo)（量表）主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。全局評價指標(biāo)（客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)）觀察指標(biāo)－療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點指標(biāo)91不良事件的觀察

一般記錄項目生物學(xué)指標(biāo)診斷指標(biāo)療效指標(biāo)安全性觀察指標(biāo)試驗評價指標(biāo)觀測時點不良事件的觀察一般記錄項目92療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合理。疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)：證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)療效安全性評價標(biāo)準(zhǔn)療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合93試驗的質(zhì)量控制與保證實驗室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學(xué)檢查等臨床試驗前培訓(xùn)：培訓(xùn)內(nèi)容、一致性檢