透析相關(guān)性淀粉樣變實(shí)用版課件

透析相關(guān)性淀粉樣變透析相關(guān)性淀粉樣變1優(yōu)選透析相關(guān)性淀粉樣變優(yōu)選透析相關(guān)性淀粉樣變2背景血液透析是各種終末期腎病患者維持生命的重要治療方法。近年來，隨著血液透析技術(shù)的改善，維持性血液透析患者長(zhǎng)期存活率越來越高。與此同時(shí)，與血液透析相關(guān)的各種并發(fā)癥逐漸呈現(xiàn)，其中，骨關(guān)節(jié)病變是其主要并發(fā)癥之一。

研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在其他一系列骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)。目前認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)周圍的淀粉樣沉積是其主要發(fā)病原因，因此也將這類病變稱之為透析相關(guān)性淀粉樣變骨關(guān)節(jié)?。―RAO）。背景血液透析是各種終末期腎病患者維持生命的重要治31975年Warren報(bào)告長(zhǎng)期透析患者出現(xiàn)腕管綜合征，腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。1985年Gejyo等證實(shí)這淀粉樣沉積物中的主要成分是β2微球蛋白(β2microglobulin，β2M)，故稱β2微球蛋白淀粉樣變。1975年Warren報(bào)告長(zhǎng)期透析患者出現(xiàn)腕管綜合征，腕4概念

透析相關(guān)性淀粉樣變（dialysisrelatedamyloidosis,DRA)長(zhǎng)期透析患者的常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的淀粉樣沉積，導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)的致殘性病變。臨床表現(xiàn)腕管綜合征(carpaltunnelsyndrome)骨關(guān)節(jié)病破壞性關(guān)節(jié)病囊性骨損害與病理性骨折全身性淀粉樣變概念透析相關(guān)性淀粉樣變（dialysisrelat5國(guó)外報(bào)道，血液透析患者透析在24年、47年、713年、13年以上，淀粉樣變的發(fā)生率分別是33%、50%、90%和100%。對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。國(guó)外報(bào)道，血液透析患者透析在24年、47年、713年、13年6流行病學(xué)β2微球蛋白淀粉樣變性透析前或透析后均可發(fā)生，腕管綜合征和淀粉樣關(guān)節(jié)病的發(fā)生率與透析時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。在透析的頭5年，這些并發(fā)癥的發(fā)生率低于5%，10年后高達(dá)65%。15年后可達(dá)75%～100%，發(fā)病頻率隨年齡增長(zhǎng)而增加。男女患病大致相似。流行病學(xué)β2微球蛋白淀粉樣變性透析前或透析后均可發(fā)生，腕管綜7一、透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制二、透析相關(guān)性淀粉樣變的臨床表現(xiàn)三、與β2微球蛋白淀粉樣變相關(guān)的危險(xiǎn)因素四、透析相關(guān)淀粉樣變的診斷和鑒別診斷五、透析相關(guān)性淀粉樣變的治療與預(yù)防內(nèi)容提要一、透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制內(nèi)容提要8軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。讓患者手腕屈曲，兩手相對(duì)，則可引起食指、中指和環(huán)指橈側(cè)感覺喪失(Phalen’s征陽性)。destruction在透析的頭5年，這些并發(fā)癥的發(fā)生率低于5%，10年后高達(dá)65%。對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。與病程長(zhǎng)短及并發(fā)癥的情況密切相關(guān)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)高則提示為磷灰石誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎。β2M的分子量為11800，能被腎小球?yàn)V過，在腎小管內(nèi)被代謝掉。由于腕管內(nèi)容積減少或壓力增高，使正中神經(jīng)在管內(nèi)受壓，以橈側(cè)３～４個(gè)手指麻木、疼痛，夜間或清晨較明顯，疼痛有時(shí)放射到肘；5、透析液的組成和純度——使用超純透析液被認(rèn)為是減少淀粉樣變的重要因素。四、透析相關(guān)淀粉樣變的診斷和鑒別診斷424，而非在線血液透析濾過可降至0.對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。透析相關(guān)性淀粉樣變（dialysisrelatedamyloidosis,DRA)在長(zhǎng)期血液透析的患者中常出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病，以慢性關(guān)節(jié)疼痛為突出的臨床首發(fā)癥狀，約占25%-50%。骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對(duì)稱性分布。軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的患者。β2M潴留β2M的分子量為11800，能被腎小球?yàn)V過，在腎小管內(nèi)被代謝掉。長(zhǎng)期血透病人因腎小球和腎小管功能喪失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物質(zhì)，所以病人血清β2M的含量上升，約為正常人的60倍。其慢性聚集是造成透析性骨關(guān)節(jié)病的主要原因。一、透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。β2M潴留一、9Increasedboneresorbingcystokineproduction(IL-1,IL-6&TNFα)AGE-modifiedβ2-MGBoneresorbtionBone&jointdestructionIncreasedIL-6productionStimulationofOsteoblast&osteoclastβ2-MGaccumulationDisturbanceofbone&cartilagemetabolismStimulationofosteoblast&osteoclastDialysispatients◆

β2-MG積蓄引起的DRA骨關(guān)節(jié)障礙

IncreasedAGE-modifiedβ2-MGBon10β2M結(jié)構(gòu)改變及生物作用蛋白質(zhì)的氨基端，經(jīng)非酶性糖基化反應(yīng)，被晚期糖基化的終末產(chǎn)物(Advancedglycosylationendproduct，AGE)修飾形成AGEβ2m，這種酸性β2M具有很強(qiáng)的相互交聯(lián)作用和趨化能力，最終形成淀粉樣變?chǔ)?M（Aβ2m）。

AGEβ2m在局部沉積，其抗原決定族可被巨噬細(xì)胞表面的特異性受體所識(shí)別，并對(duì)單核細(xì)胞具有趨化能力，能夠刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，這些細(xì)胞因子可增強(qiáng)滑膜細(xì)胞合成膠原的能力。AGE修飾的β2M激活破骨細(xì)胞或使其微環(huán)境發(fā)生改變，刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收和純鈣流失，由此導(dǎo)致骨質(zhì)的逐漸喪失和骨囊腫的形成。β2M結(jié)構(gòu)改變及生物作用11透析膜的生物不相容性生物不相容性可導(dǎo)致激活補(bǔ)體旁路途徑，產(chǎn)生C5a、C3a和C5b，從而使巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生并釋放炎性細(xì)胞因子和活性氧等物質(zhì)。IL1、IL6、TNF使骨轉(zhuǎn)換率增加，促使基質(zhì)蛋白破壞引起骨囊性變。生物不相容性使機(jī)體免疫功能低下，反復(fù)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，在原位形成AGEβ2m，巨噬細(xì)胞攝取淀粉樣物前體β2M和AGEβ2m，基質(zhì)蛋白同時(shí)被破壞造成淀粉樣變。透析膜的生物不相容性12二、透析相關(guān)性淀粉樣變的臨床表現(xiàn)透析相關(guān)淀粉樣變分為三期Ⅰ期——初發(fā)的輕癥期以腕管綜合征、四肢多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主體（透析開始0—10年）；Ⅱ期——中等病期為腕管綜合征的復(fù)發(fā)，出現(xiàn)明顯的骨囊腫（透析5—18年）；Ⅲ期——重癥期不僅在手關(guān)節(jié)出現(xiàn)骨囊腫，上腕骨骨頭、股骨頭也出現(xiàn)骨囊腫，發(fā)生病理性骨折，由于破壞性脊椎關(guān)節(jié)病而發(fā)生四肢麻痹，關(guān)節(jié)攣縮，消化道也發(fā)生淀粉樣沉積(透析開始18年以上)。二、透析相關(guān)性淀粉樣變的臨床表現(xiàn)透析相關(guān)淀粉樣變分為三期131、腕管綜合征（carpaltunnelsyndrome,CTS)腕管是腕掌部的一個(gè)骨纖維管，腕管在手腕掌橈側(cè)，由腕骨和腕橫韌帶構(gòu)成。拇長(zhǎng)屈肌和4根屈指淺肌腱、4根屈指深肌腱及正中神經(jīng)通過此管進(jìn)入手部。由于腕管內(nèi)容積減少或壓力增高，使正中神經(jīng)在管內(nèi)受壓，以橈側(cè)３～４個(gè)手指麻木、疼痛，夜間或清晨較明顯，疼痛有時(shí)放射到肘；有時(shí)拇指外展、對(duì)掌無力，動(dòng)作不靈活為主要表現(xiàn)而形成的綜合征。1、腕管綜合征（carpaltunnelsyndrome14透析相關(guān)性淀粉樣變實(shí)用版課件15所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎(chǔ)上，定期在某次透析時(shí)將灌流器和透析器串聯(lián)進(jìn)行聯(lián)合治療。軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為810nm淀粉樣細(xì)纖維。但破壞性脊柱關(guān)節(jié)病可呈快速進(jìn)行性加重(數(shù)月內(nèi))。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段。MRI可顯示淀粉樣物質(zhì)在骨突關(guān)節(jié)的滑膜和黃韌帶沉積以及在椎間盤的沉積，顯示DRA時(shí)骨、關(guān)節(jié)及軟組織的受累程度，而常規(guī)X線檢查常常低估病變的程度。采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F(xiàn)80，AN69)血液濾過(hemofilrtation)和血液透析濾過(hemodiafiltration)技術(shù)，以及腹膜透析，能減少和延緩β2M淀粉樣病的發(fā)展。在透析的頭5年，這些并發(fā)癥的發(fā)生率低于5%，10年后高達(dá)65%。國(guó)外研究顯示，經(jīng)與組織活檢對(duì)照證實(shí)，用超聲診斷DRA的敏感性為72%79%，特異性為79%100%。透析超過10年者50%—60%的X線檢查可見這種典型的骨病變。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為810nm淀粉樣細(xì)纖維。研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在其他一系列骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段?；颊弑憩F(xiàn)不同程度的大小關(guān)節(jié)骨骼疼痛，四肢肌肉酸痛，乏力和皮膚瘙癢等表現(xiàn)，交替或間歇出現(xiàn)踝、肩、肘、膝、腕關(guān)節(jié)疼痛，也可伴急性關(guān)節(jié)紅腫痛伴功能障礙，四肢小關(guān)節(jié)出現(xiàn)13處彈響指(趾)，部分患者同時(shí)伴有關(guān)節(jié)、骨骼痛或骨折。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠(yuǎn)離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。15年后可達(dá)75%～100%，發(fā)病頻率隨年齡增長(zhǎng)而增加。1975年Warren報(bào)告長(zhǎng)期透析患者出現(xiàn)腕管綜合征，腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。131I標(biāo)記的β2M可很好顯示β2M在體內(nèi)的分布，敏感性和特異性均高于臨床和放射檢查。多為透析相關(guān)性淀粉樣變的早期臨床表現(xiàn)，主要由β2微球蛋白淀粉樣物沉著于腕管內(nèi)的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韌帶（圖1841），造成腕管腔相對(duì)狹小，腕管內(nèi)壓上升，正中神經(jīng)受壓所致。臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠(yuǎn)離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。讓患者手腕屈曲，兩手相對(duì)，則可引起食指、中指和環(huán)指橈側(cè)感覺喪失(Phalen’s征陽性)。如病變持續(xù)壓迫將會(huì)發(fā)展為掌部關(guān)節(jié)病變、運(yùn)動(dòng)障礙、魚際肌萎縮，最后手功能喪失(圖1842)。所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎(chǔ)上，定期16透析相關(guān)性淀粉樣變實(shí)用版課件17

2、淀粉樣骨關(guān)節(jié)病

在長(zhǎng)期血液透析的患者中常出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病，以慢性關(guān)節(jié)疼痛為突出的臨床首發(fā)癥狀，約占25%-50%。主要累及肩關(guān)節(jié)，多為雙側(cè)性，夜間和透析中加重。DRA患者80%有肩關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。在單純淀粉樣物質(zhì)沉積而無炎癥時(shí)，往往疼痛、腫脹不明顯。由于淀粉樣物質(zhì)沉積于旋肌腱鞘和滑膜，可致關(guān)節(jié)活動(dòng)度減低。

2、淀粉樣骨關(guān)節(jié)病18慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。β2M淀粉樣沉積所致的滑膜囊腫脹，常在骨囊性病變之前發(fā)生，可累及肩、腰、腕、肘、踝及指關(guān)節(jié)?；せ顧z顯示剛果紅陽性的β2MG淀粉樣沉機(jī)物。最常見于肩關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致三角肌下脂肪墊側(cè)向性移位及肩峰下間隙增寬。超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍軟組織和滑膜囊增厚。放射線檢查示受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面侵蝕，關(guān)節(jié)腔狹窄。但放射學(xué)改變與臨床癥狀相關(guān)性不平行。慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。β2193、破壞性脊柱關(guān)節(jié)病破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變主要累及頸椎水平，是DRA時(shí)的一種致殘性并發(fā)癥，比較少見，通常發(fā)生于透析超過10年以上的患者，其發(fā)生率占14.0%，病變特點(diǎn)常為多發(fā)性發(fā)展迅速的椎間隙變窄，伴有鄰近椎板受侵蝕致骨質(zhì)破壞，但無骨贅生物形成(圖1843，1844)。3、破壞性脊柱關(guān)節(jié)病20

骨質(zhì)破壞呈多發(fā)、對(duì)稱分布，X線平片不易早期發(fā)現(xiàn)，CT和MRI有助于發(fā)現(xiàn)X線平片不易顯示的病變。如病變累及棘突關(guān)節(jié)，少數(shù)棘突后弓受累者可導(dǎo)致脊椎移位、脊髓脊神經(jīng)根病甚至脊髓壓迫等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。放射影像學(xué)改變出現(xiàn)的較早，但臨床常常無明顯癥狀或僅有輕微的疼痛、僵硬感，偶可引起嚴(yán)重的神經(jīng)并發(fā)癥。

其他周圍大關(guān)節(jié)的破壞性關(guān)節(jié)病變也往往呈多發(fā)性，以關(guān)節(jié)間隙變窄為特征，伴或不伴關(guān)節(jié)附近的軟骨下骨囊性損害。由于病變可呈快速進(jìn)行性加重(幾個(gè)月內(nèi))，早期診斷至關(guān)重要。骨質(zhì)破壞呈多發(fā)、對(duì)稱分布，X線平片不易早期發(fā)現(xiàn)，214、囊性骨損害與病理性骨折軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。骨囊腫常發(fā)生在舟狀骨.月狀骨、肱骨頭、股骨頭、髖臼上方。囊腫數(shù)量和大小隨透析程的延長(zhǎng)而增加。囊性骨損害為多發(fā)性軟骨下溶骨性改變，或關(guān)節(jié)侵蝕改變，通常發(fā)生在透析516年。透析超過10年者50%—60%的X線檢查可見這種典型的骨病變。4、囊性骨損害與病理性骨折22淀粉樣骨損害的特征為多發(fā)性的、對(duì)稱性軟骨下溶骨性改變。絕大多數(shù)發(fā)生于滑膜關(guān)節(jié)附近，并常累及鄰近關(guān)節(jié)囊和韌帶，腕和肩關(guān)節(jié)是最常見的受累部位(圖1845,1846,1847)。淀粉樣骨損害的特征為多發(fā)性的、對(duì)稱性軟骨下溶骨235、全身性β2微球蛋白淀粉樣變

透析相關(guān)淀粉樣物質(zhì)不僅沉積在骨關(guān)節(jié)組織，還可沉積在全身內(nèi)臟組織，如心臟、胃腸道、肺以及內(nèi)臟器官的中等血管等。透析相關(guān)淀粉樣物質(zhì)在內(nèi)臟沉積并不少見，發(fā)生率超過30%，但程度通常較輕，臨床表現(xiàn)不明顯。也有極少數(shù)病例可引起心衰伴肺動(dòng)脈高壓、腸梗阻、胃腸道出血、穿孔、梗死、慢性腹瀉等嚴(yán)重并發(fā)癥。5、全身性β2微球蛋白淀粉樣變24一項(xiàng)尸檢研究顯示，在透析超過10年的患者，左房心內(nèi)膜、心肌、心房壁小血管以及左室小血管壁中可見β2-M的沉積；透析超過15年的患者β2-M沉積的廣泛性、嚴(yán)重程度更為明顯，且二尖瓣附近的鈣化區(qū)均有β2-M淀粉樣物質(zhì)沉積，提示β2-M與鈣化有高度親和力。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，因胃腸道事件住院的患者經(jīng)尸檢或病理活檢證實(shí)，1/3的患者都存在淀粉樣物質(zhì)在胃腸道沉積。一項(xiàng)尸檢研究顯示，在透析超過10年的25三、與β2微球蛋白淀粉樣變相關(guān)的危險(xiǎn)因素1、年齡——開始透析的年齡越大，DRA發(fā)病率越高。2、透析程——透析程越長(zhǎng)，DRA發(fā)病率隨之增加。3、血液凈化模式——有作者比較了不同血液凈化模式的影響，發(fā)現(xiàn)使用高通量血液透析可將DRA的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降至0.424，而非在線血液透析濾過可降至0.104，在線血液透析濾過可降至0.007。4、膜生物相容性——同為低通量透析膜，合成膜比補(bǔ)體容易激活的膜(銅仿膜、纖維素膜等)DRA發(fā)生率為低。三、與β2微球蛋白淀粉樣變相關(guān)的危險(xiǎn)因素1、年齡——開始透析265、透析液的組成和純度——使用超純透析液被認(rèn)為是減少淀粉樣變的重要因素。6、其他——單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)GG基因型和載脂蛋白E的等位基因也被認(rèn)為是發(fā)生腕管綜合征（CTS）的危險(xiǎn)因素。何謂超純透析液？5、透析液的組成和純度——使用超純透析液被認(rèn)為是減少淀粉樣變27四、透析相關(guān)性淀粉樣變的診斷和鑒別診斷(一)臨床表現(xiàn)患者表現(xiàn)不同程度的大小關(guān)節(jié)骨骼疼痛，四肢肌肉酸痛，乏力和皮膚瘙癢等表現(xiàn)，交替或間歇出現(xiàn)踝、肩、肘、膝、腕關(guān)節(jié)疼痛，也可伴急性關(guān)節(jié)紅腫痛伴功能障礙，四肢小關(guān)節(jié)出現(xiàn)13處彈響指(趾)，部分患者同時(shí)伴有關(guān)節(jié)、骨骼痛或骨折。四、透析相關(guān)性淀粉樣變的診斷和鑒別診斷(一)臨床表現(xiàn)28慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。腕管綜合征(carpaltunnelsyndrome)CT可清晰顯示椎體后弓的透亮區(qū)，為早期診斷破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變提供幫助。Stimulationof如病變累及棘突關(guān)節(jié)，少數(shù)棘突后弓受累者可導(dǎo)致脊椎移位、脊髓脊神經(jīng)根病甚至脊髓壓迫等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。131I標(biāo)記的β2M可很好顯示β2M在體內(nèi)的分布，敏感性和特異性均高于臨床和放射檢查。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段。CT可清晰顯示椎體后弓的透亮區(qū)，為早期診斷破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變提供幫助。2、腎性骨病腎性骨病是常見關(guān)節(jié)痛的原因之一，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的,通常伴有嚴(yán)重纖維性骨炎，累及管狀骨的骨干或干骺端，如頜骨、肋骨、骼骨翼，而淀粉樣變囊性骨損害主要見于滑膜關(guān)節(jié)附近。所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎(chǔ)上，定期在某次透析時(shí)將灌流器和透析器串聯(lián)進(jìn)行聯(lián)合治療。尤其在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如病理性骨折或脊髓壓迫癥之前，精確的影像學(xué)診斷至關(guān)重要。高濾過性能膜多使用聚丙烯睛（PAN）膜、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜、聚砜（PS）膜等?！籀?-MG積蓄引起的DRA骨關(guān)節(jié)障礙15年后可達(dá)75%～100%，發(fā)病頻率隨年齡增長(zhǎng)而增加。骨活檢示囊性病變中含β2M樣物質(zhì)。DRA的骨骼X線檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和侵蝕性改變，破壞性關(guān)節(jié)病變和脊柱關(guān)節(jié)病變以及關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠(yuǎn)離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。系列X線片顯示受累關(guān)節(jié)的數(shù)目及囊性病變的大小和數(shù)目隨時(shí)間增加而增多。軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。AGEβ2m在局部沉積，其抗原決定族可被巨噬細(xì)胞表面的特異性受體所識(shí)別，并對(duì)單核細(xì)胞具有趨化能力，能夠刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，這些細(xì)胞因子可增強(qiáng)滑膜細(xì)胞合成膠原的能力。如病變累及棘突關(guān)節(jié)，少數(shù)棘突后弓受累者可導(dǎo)致脊椎移位、脊髓脊神經(jīng)根病甚至脊髓壓迫等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。(二)組織學(xué)檢查組織活檢是診斷β2M淀粉樣變的金指標(biāo)。特征為受累組織呈高錳酸鉀剛果紅染色和抗β2M抗體染色陽性。晚期患者淀粉樣沉積組織周圍可見單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為810nm淀粉樣細(xì)纖維。骨活檢示囊性病變中含β2M樣物質(zhì)。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段。慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。(二)組織學(xué)檢查29（三）骨骼X線檢查鑒于組織學(xué)診斷有時(shí)難以達(dá)到，血清β2M水平升高也不具有診斷意義(雖然透析患者血β2M顯著高于正常人群，但有無淀粉樣變的患者血β2M水平無明顯差異)，因此影像學(xué)結(jié)合病史有助于DRA的診斷。尤其在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如病理性骨折或脊髓壓迫癥之前，精確的影像學(xué)診斷至關(guān)重要。（三）骨骼X線檢查30DRA的骨骼X線檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和侵蝕性改變，破壞性關(guān)節(jié)病變和脊柱關(guān)節(jié)病變以及關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。非特異性滑膜囊腫脹往往是β2M淀粉樣病變最早的放射學(xué)改變，最常見于肩關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致三角肌下脂肪墊側(cè)向移位及肩峰下間隙增寬。軟骨下囊性骨損害或關(guān)節(jié)的侵蝕性改變是DRA最主要的放射學(xué)表現(xiàn)。DRA的骨骼X線檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和31骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對(duì)稱性分布。DRA囊性骨損害的X線診斷標(biāo)準(zhǔn)為囊性病變大于10mm(肩、髖)或大于5mm(腕)；必須位于滑膜覆蓋的區(qū)域(如股骨頸)或負(fù)重髓臼之外的部位；鄰近骨損害的關(guān)節(jié)間隙正常；如囊性骨損害發(fā)生于滑膜覆蓋面之內(nèi)和負(fù)重部位之內(nèi)，且骨囊腫的直徑每年遞增大于30%，亦應(yīng)考慮；骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對(duì)稱性分布。DRA囊性32囊性骨損害至少應(yīng)累及2個(gè)關(guān)節(jié)；如2個(gè)受累關(guān)節(jié)均為腕關(guān)節(jié)，其中一側(cè)腕關(guān)節(jié)至少應(yīng)有2個(gè)囊性骨損害。透析超過10年者50%—60%的X線檢查可見這種典型的骨病變。骨病變通常發(fā)展緩慢。系列X線片顯示受累關(guān)節(jié)的數(shù)目及囊性病變的大小和數(shù)目隨時(shí)間增加而增多。但破壞性脊柱關(guān)節(jié)病可呈快速進(jìn)行性加重(數(shù)月內(nèi))。透析相關(guān)性淀粉樣變實(shí)用版課件33(四)超聲學(xué)檢查超聲檢查是診斷DRA的極好方法。DRA時(shí)高分辨超聲探查可見肩、頸等部位關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，滑膜囊增厚和韌帶增厚。肩關(guān)節(jié)袖套厚度大于8mm和(或)關(guān)節(jié)囊中見到強(qiáng)回聲，可診斷DRA。國(guó)外研究顯示，經(jīng)與組織活檢對(duì)照證實(shí)，用超聲診斷DRA的敏感性為72%79%，特異性為79%100%。國(guó)內(nèi)楊氏等的研究顯示，采用超聲的方法診斷DRA，敏感性為77.8%，特異性為100%。超聲學(xué)檢查可檢出早期無癥狀的DRA。腕部淀粉樣變的超聲學(xué)表現(xiàn)主要為屈肌和/或伸肌腱的肥厚，以及滑膜的淀粉樣物質(zhì)沉積。(四)超聲學(xué)檢查34(五)CT掃描和磁共振(MRI)檢查CT掃描和MRI為判斷β2M淀粉樣變的程度提供了比較可靠的定量方法，可顯示骨皮質(zhì)的破壞，有助于區(qū)別淀粉樣囊性病變和其他原因造成的骨腔隙改變；有助于發(fā)現(xiàn)X線不易顯示的病變，如枕部環(huán)樞關(guān)節(jié)與頸結(jié)合部位的骨破壞、肱骨及股骨內(nèi)囊性變。CT可清晰顯示椎體后弓的透亮區(qū)，為早期診斷破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變提供幫助。MRI可顯示淀粉樣物質(zhì)在骨突關(guān)節(jié)的滑膜和黃韌帶沉積以及在椎間盤的沉積，顯示DRA時(shí)骨、關(guān)節(jié)及軟組織的受累程度，而常規(guī)X線檢查常常低估病變的程度。(五)CT掃描和磁共振(MRI)檢查35(六)同位素技術(shù)放射性同位素定位于淀粉樣沉積所在的部位。這類非侵入性放射性核素技術(shù)有助于早期發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積，并能有效觀察淀粉樣變的發(fā)展情況，但無法對(duì)淀粉樣變作出精確的定量分析。用123I標(biāo)記的P成分具有較高的診斷特異性，但123I標(biāo)記的P成分無法顯示在臀部和肩部受累位置的淀粉樣物質(zhì)蓄積，而著重標(biāo)記鮮有β2M沉積的脾臟。131I標(biāo)記的β2M可很好顯示β2M在體內(nèi)的分布，敏感性和特異性均高于臨床和放射檢查。(六)同位素技術(shù)36(七)鑒別診斷

1、敗血癥性關(guān)節(jié)病

發(fā)生在透析患者的頻率大于普通人，常為多關(guān)節(jié)受累。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的患者。經(jīng)常需抽吸關(guān)節(jié)積液，進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)菌學(xué)檢查。淀粉樣變的滑膜積液中細(xì)胞計(jì)數(shù)低。白細(xì)胞計(jì)數(shù)高則提示為磷灰石誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎。感染性椎間盤炎也需要與發(fā)生在透析患者的破壞性脊柱關(guān)節(jié)病相鑒別。感染性椎間盤炎MRI上呈現(xiàn)T1信號(hào)強(qiáng)度減低，而T2信號(hào)增強(qiáng)，在大多數(shù)情況下，T2信號(hào)減低可除外感染。(七)鑒別診斷37

2、腎性骨病

腎性骨病是常見關(guān)節(jié)痛的原因之一，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的,通常伴有嚴(yán)重纖維性骨炎，累及管狀骨的骨干或干骺端，如頜骨、肋骨、骼骨翼，而淀粉樣變囊性骨損害主要見于滑膜關(guān)節(jié)附近。

2、腎性骨病腎性骨病是常見關(guān)節(jié)痛的原因之一，38五、透析相關(guān)性淀粉樣變的治療與預(yù)防預(yù)后與病程長(zhǎng)短及并發(fā)癥的情況密切相關(guān)。預(yù)防增加β2M的清除采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F(xiàn)80，AN69)血液濾過(hemofilrtation)和血液透析濾過(hemodiafiltration)技術(shù)，以及腹膜透析，能減少和延緩β2M淀粉樣病的發(fā)展。避免β2M的釋放采用生物相容性好的膜，保證透析液的純度，去除透析液中的內(nèi)毒素。五、透析相關(guān)性淀粉樣變的治療與預(yù)防預(yù)后39臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。如囊性骨損害發(fā)生于滑膜覆蓋面之內(nèi)和負(fù)重部位之內(nèi)，且骨囊腫的直徑每年遞增大于30%，亦應(yīng)考慮；Bone&joint腕管綜合征(carpaltunnelsyndrome)5、透析液的組成和純度——使用超純透析液被認(rèn)為是減少淀粉樣變的重要因素。拇長(zhǎng)屈肌和4根屈指淺肌腱、4根屈指深肌腱及正中神經(jīng)通過此管進(jìn)入手部。超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍軟組織和滑膜囊增厚。一、透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制β2M的分子量為11800，能被腎小球?yàn)V過，在腎小管內(nèi)被代謝掉。采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F(xiàn)80，AN69)血液濾過(hemofilrtation)和血液透析濾過(hemodiafiltration)技術(shù)，以及腹膜透析，能減少和延緩β2M淀粉樣病的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在其他一系列骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)。Disturbanceof骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對(duì)稱性分布。合類的物質(zhì)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)紊亂鄰近骨損害的關(guān)節(jié)間隙正常；如病變持續(xù)壓迫將會(huì)發(fā)展為掌部關(guān)節(jié)病變、運(yùn)動(dòng)障礙、魚際肌萎縮，最后手功能喪失(圖1842)。如病變持續(xù)壓迫將會(huì)發(fā)展為掌部關(guān)節(jié)病變、運(yùn)動(dòng)障礙、魚際肌萎縮，最后手功能喪失(圖1842)。由于該藥的抗補(bǔ)體作用，抑制活性氧產(chǎn)生及蛋白分解酶的阻滯作用。應(yīng)用高通量透析，清除β2M，避免β2M在體內(nèi)潴留。使用合格的反滲水及透析液，減少透析過程誘導(dǎo)β2M產(chǎn)生增加。研究資料表示，高通量透析較低通量透析顯著增加中分子物質(zhì)及β2M的清除，延遲透析相關(guān)性淀粉樣變發(fā)生。從這一意義考慮，應(yīng)選擇高濾過性能膜的血液透析(HD)、血液濾過透析（HDF）和血液濾過（HF）。高濾過性能膜多使用聚丙烯睛（PAN）膜、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜、聚砜（PS）膜等。臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。應(yīng)用高40采用“組合型人工腎”（HD+HP）的治療模式+所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎(chǔ)上，定期在某次透析時(shí)將灌流器和透析器串聯(lián)進(jìn)行聯(lián)合治療。研究表明，組合型人工腎可以清除終末期腎病患者體內(nèi)的各種代謝產(chǎn)物，同時(shí)調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，提高患者的生存質(zhì)量。采用“組合型人工腎”（HD+HP）的治療模式+所41HP對(duì)中分子毒素及蛋白結(jié)合類毒素有良好的清除作用HP不能清除水分，也不能調(diào)節(jié)電解質(zhì)、酸堿平衡HD或HDF清除水溶性、部分蛋白結(jié)合類的物質(zhì)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)紊亂血液透析（HD或HDF）聯(lián)合HP治療：改善中分子、蛋白結(jié)合類毒素引起的相關(guān)癥狀。優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)HP對(duì)中分子毒素及蛋白結(jié)合類毒素HP不能清除水分，也不能調(diào)節(jié)42HP對(duì)β2M的影響HP對(duì)β2M的影響43HDPTHCRPIL-6瘦素β2-MGTNF-αHD+HPPTHCRPIL-6瘦素β2-MGTNF-α脂溶性中大分子尿毒癥毒素清除明顯HDPTHCRPIL-6瘦素β2-MGTNF-αHD+HPP44常規(guī)治療方案維持治療方案組合型人工腎的規(guī)范化治療常規(guī)治療方案維持治療方案組合型人工腎的規(guī)范化治療45常規(guī)治療方案

使用的第一個(gè)月每周治療一次，持續(xù)一到兩個(gè)月待病情得到完全控制改為維持治療方案。適應(yīng)癥透析年數(shù)較長(zhǎng)，出現(xiàn)并發(fā)癥(如營(yíng)養(yǎng)不良、皮膚瘙癢、周圍神經(jīng)病變等)的患者。常規(guī)治療方案使用的第一個(gè)月每周治療一次，持46維持治療方案每2-4周治療一次適應(yīng)癥透析年數(shù)較短，尚未出現(xiàn)并發(fā)癥的患者，或經(jīng)常規(guī)治療后病情已穩(wěn)定的患者。維持治療方案每2-4周治療一次適應(yīng)癥47針對(duì)淀粉樣關(guān)節(jié)病疼痛使用鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥。一般多用短效、速效性的非類固醇性（NSAID）消炎藥，對(duì)胃腸道副作用比較少。為預(yù)防的目的可與潰瘍藥物，黏膜保護(hù)藥同用。腕管綜合癥的治療可采用糖皮質(zhì)激素腕管內(nèi)注射、理療，可以暫時(shí)緩解癥狀。如有關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)液潴留等明顯的關(guān)節(jié)炎癥時(shí)，可進(jìn)行穿刺排液或經(jīng)關(guān)節(jié)鏡切除滑膜，有腕管綜合征合并拇指球萎縮時(shí)，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行手術(shù)治療。使用（NSAID）使疼痛得以緩解后，可配合溫?zé)嵛锢懑煼?，協(xié)助進(jìn)行可動(dòng)范圍訓(xùn)練，努力減輕關(guān)節(jié)攣縮。針對(duì)淀粉樣關(guān)節(jié)病疼痛使用鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥。一般多用短效、速效性48有出血性病變的透析患者進(jìn)行透析時(shí)，可使用抗凝藥蛋白分解酶抑制劑奈莫司他代替肝素。有報(bào)告對(duì)關(guān)節(jié)痛患者透析中使用奈莫司他可減輕關(guān)節(jié)痛。由于該藥的抗補(bǔ)體作用，抑制活性氧產(chǎn)生及蛋白分解酶的阻滯作用。但由于該藥不能享受醫(yī)療保險(xiǎn)，在使用上受到限制。有出血性病變的透析患者進(jìn)行透析時(shí)，可使用抗凝藥蛋白分解酶抑制49透析相關(guān)性淀粉樣變透析相關(guān)性淀粉樣變50優(yōu)選透析相關(guān)性淀粉樣變優(yōu)選透析相關(guān)性淀粉樣變51背景血液透析是各種終末期腎病患者維持生命的重要治療方法。近年來，隨著血液透析技術(shù)的改善，維持性血液透析患者長(zhǎng)期存活率越來越高。與此同時(shí)，與血液透析相關(guān)的各種并發(fā)癥逐漸呈現(xiàn)，其中，骨關(guān)節(jié)病變是其主要并發(fā)癥之一。

研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在其他一系列骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)。目前認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)周圍的淀粉樣沉積是其主要發(fā)病原因，因此也將這類病變稱之為透析相關(guān)性淀粉樣變骨關(guān)節(jié)病（DRAO）。背景血液透析是各種終末期腎病患者維持生命的重要治521975年Warren報(bào)告長(zhǎng)期透析患者出現(xiàn)腕管綜合征，腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。1985年Gejyo等證實(shí)這淀粉樣沉積物中的主要成分是β2微球蛋白(β2microglobulin，β2M)，故稱β2微球蛋白淀粉樣變。1975年Warren報(bào)告長(zhǎng)期透析患者出現(xiàn)腕管綜合征，腕53概念

透析相關(guān)性淀粉樣變（dialysisrelatedamyloidosis,DRA)長(zhǎng)期透析患者的常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的淀粉樣沉積，導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)的致殘性病變。臨床表現(xiàn)腕管綜合征(carpaltunnelsyndrome)骨關(guān)節(jié)病破壞性關(guān)節(jié)病囊性骨損害與病理性骨折全身性淀粉樣變概念透析相關(guān)性淀粉樣變（dialysisrelat54國(guó)外報(bào)道，血液透析患者透析在24年、47年、713年、13年以上，淀粉樣變的發(fā)生率分別是33%、50%、90%和100%。對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。國(guó)外報(bào)道，血液透析患者透析在24年、47年、713年、13年55流行病學(xué)β2微球蛋白淀粉樣變性透析前或透析后均可發(fā)生，腕管綜合征和淀粉樣關(guān)節(jié)病的發(fā)生率與透析時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。在透析的頭5年，這些并發(fā)癥的發(fā)生率低于5%，10年后高達(dá)65%。15年后可達(dá)75%～100%，發(fā)病頻率隨年齡增長(zhǎng)而增加。男女患病大致相似。流行病學(xué)β2微球蛋白淀粉樣變性透析前或透析后均可發(fā)生，腕管綜56一、透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制二、透析相關(guān)性淀粉樣變的臨床表現(xiàn)三、與β2微球蛋白淀粉樣變相關(guān)的危險(xiǎn)因素四、透析相關(guān)淀粉樣變的診斷和鑒別診斷五、透析相關(guān)性淀粉樣變的治療與預(yù)防內(nèi)容提要一、透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制內(nèi)容提要57軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。讓患者手腕屈曲，兩手相對(duì)，則可引起食指、中指和環(huán)指橈側(cè)感覺喪失(Phalen’s征陽性)。destruction在透析的頭5年，這些并發(fā)癥的發(fā)生率低于5%，10年后高達(dá)65%。對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。與病程長(zhǎng)短及并發(fā)癥的情況密切相關(guān)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)高則提示為磷灰石誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎。β2M的分子量為11800，能被腎小球?yàn)V過，在腎小管內(nèi)被代謝掉。由于腕管內(nèi)容積減少或壓力增高，使正中神經(jīng)在管內(nèi)受壓，以橈側(cè)３～４個(gè)手指麻木、疼痛，夜間或清晨較明顯，疼痛有時(shí)放射到肘；5、透析液的組成和純度——使用超純透析液被認(rèn)為是減少淀粉樣變的重要因素。四、透析相關(guān)淀粉樣變的診斷和鑒別診斷424，而非在線血液透析濾過可降至0.對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。透析相關(guān)性淀粉樣變（dialysisrelatedamyloidosis,DRA)在長(zhǎng)期血液透析的患者中常出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病，以慢性關(guān)節(jié)疼痛為突出的臨床首發(fā)癥狀，約占25%-50%。骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對(duì)稱性分布。軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的患者。β2M潴留β2M的分子量為11800，能被腎小球?yàn)V過，在腎小管內(nèi)被代謝掉。長(zhǎng)期血透病人因腎小球和腎小管功能喪失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物質(zhì)，所以病人血清β2M的含量上升，約為正常人的60倍。其慢性聚集是造成透析性骨關(guān)節(jié)病的主要原因。一、透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。β2M潴留一、58Increasedboneresorbingcystokineproduction(IL-1,IL-6&TNFα)AGE-modifiedβ2-MGBoneresorbtionBone&jointdestructionIncreasedIL-6productionStimulationofOsteoblast&osteoclastβ2-MGaccumulationDisturbanceofbone&cartilagemetabolismStimulationofosteoblast&osteoclastDialysispatients◆

β2-MG積蓄引起的DRA骨關(guān)節(jié)障礙

IncreasedAGE-modifiedβ2-MGBon59β2M結(jié)構(gòu)改變及生物作用蛋白質(zhì)的氨基端，經(jīng)非酶性糖基化反應(yīng)，被晚期糖基化的終末產(chǎn)物(Advancedglycosylationendproduct，AGE)修飾形成AGEβ2m，這種酸性β2M具有很強(qiáng)的相互交聯(lián)作用和趨化能力，最終形成淀粉樣變?chǔ)?M（Aβ2m）。

AGEβ2m在局部沉積，其抗原決定族可被巨噬細(xì)胞表面的特異性受體所識(shí)別，并對(duì)單核細(xì)胞具有趨化能力，能夠刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，這些細(xì)胞因子可增強(qiáng)滑膜細(xì)胞合成膠原的能力。AGE修飾的β2M激活破骨細(xì)胞或使其微環(huán)境發(fā)生改變，刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收和純鈣流失，由此導(dǎo)致骨質(zhì)的逐漸喪失和骨囊腫的形成。β2M結(jié)構(gòu)改變及生物作用60透析膜的生物不相容性生物不相容性可導(dǎo)致激活補(bǔ)體旁路途徑，產(chǎn)生C5a、C3a和C5b，從而使巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生并釋放炎性細(xì)胞因子和活性氧等物質(zhì)。IL1、IL6、TNF使骨轉(zhuǎn)換率增加，促使基質(zhì)蛋白破壞引起骨囊性變。生物不相容性使機(jī)體免疫功能低下，反復(fù)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，在原位形成AGEβ2m，巨噬細(xì)胞攝取淀粉樣物前體β2M和AGEβ2m，基質(zhì)蛋白同時(shí)被破壞造成淀粉樣變。透析膜的生物不相容性61二、透析相關(guān)性淀粉樣變的臨床表現(xiàn)透析相關(guān)淀粉樣變分為三期Ⅰ期——初發(fā)的輕癥期以腕管綜合征、四肢多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主體（透析開始0—10年）；Ⅱ期——中等病期為腕管綜合征的復(fù)發(fā)，出現(xiàn)明顯的骨囊腫（透析5—18年）；Ⅲ期——重癥期不僅在手關(guān)節(jié)出現(xiàn)骨囊腫，上腕骨骨頭、股骨頭也出現(xiàn)骨囊腫，發(fā)生病理性骨折，由于破壞性脊椎關(guān)節(jié)病而發(fā)生四肢麻痹，關(guān)節(jié)攣縮，消化道也發(fā)生淀粉樣沉積(透析開始18年以上)。二、透析相關(guān)性淀粉樣變的臨床表現(xiàn)透析相關(guān)淀粉樣變分為三期621、腕管綜合征（carpaltunnelsyndrome,CTS)腕管是腕掌部的一個(gè)骨纖維管，腕管在手腕掌橈側(cè)，由腕骨和腕橫韌帶構(gòu)成。拇長(zhǎng)屈肌和4根屈指淺肌腱、4根屈指深肌腱及正中神經(jīng)通過此管進(jìn)入手部。由于腕管內(nèi)容積減少或壓力增高，使正中神經(jīng)在管內(nèi)受壓，以橈側(cè)３～４個(gè)手指麻木、疼痛，夜間或清晨較明顯，疼痛有時(shí)放射到肘；有時(shí)拇指外展、對(duì)掌無力，動(dòng)作不靈活為主要表現(xiàn)而形成的綜合征。1、腕管綜合征（carpaltunnelsyndrome63透析相關(guān)性淀粉樣變實(shí)用版課件64所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎(chǔ)上，定期在某次透析時(shí)將灌流器和透析器串聯(lián)進(jìn)行聯(lián)合治療。軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。對(duì)于腹透患者的研究中，淀粉樣變?cè)谕肝鲞^程小于2年，24年、47年，發(fā)生率分別是20%、30%、50%。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為810nm淀粉樣細(xì)纖維。但破壞性脊柱關(guān)節(jié)病可呈快速進(jìn)行性加重(數(shù)月內(nèi))。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段。MRI可顯示淀粉樣物質(zhì)在骨突關(guān)節(jié)的滑膜和黃韌帶沉積以及在椎間盤的沉積，顯示DRA時(shí)骨、關(guān)節(jié)及軟組織的受累程度，而常規(guī)X線檢查常常低估病變的程度。采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F(xiàn)80，AN69)血液濾過(hemofilrtation)和血液透析濾過(hemodiafiltration)技術(shù)，以及腹膜透析，能減少和延緩β2M淀粉樣病的發(fā)展。在透析的頭5年，這些并發(fā)癥的發(fā)生率低于5%，10年后高達(dá)65%。國(guó)外研究顯示，經(jīng)與組織活檢對(duì)照證實(shí)，用超聲診斷DRA的敏感性為72%79%，特異性為79%100%。透析超過10年者50%—60%的X線檢查可見這種典型的骨病變。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為810nm淀粉樣細(xì)纖維。研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在其他一系列骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段?；颊弑憩F(xiàn)不同程度的大小關(guān)節(jié)骨骼疼痛，四肢肌肉酸痛，乏力和皮膚瘙癢等表現(xiàn)，交替或間歇出現(xiàn)踝、肩、肘、膝、腕關(guān)節(jié)疼痛，也可伴急性關(guān)節(jié)紅腫痛伴功能障礙，四肢小關(guān)節(jié)出現(xiàn)13處彈響指(趾)，部分患者同時(shí)伴有關(guān)節(jié)、骨骼痛或骨折。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠(yuǎn)離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。15年后可達(dá)75%～100%，發(fā)病頻率隨年齡增長(zhǎng)而增加。1975年Warren報(bào)告長(zhǎng)期透析患者出現(xiàn)腕管綜合征，腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。131I標(biāo)記的β2M可很好顯示β2M在體內(nèi)的分布，敏感性和特異性均高于臨床和放射檢查。多為透析相關(guān)性淀粉樣變的早期臨床表現(xiàn)，主要由β2微球蛋白淀粉樣物沉著于腕管內(nèi)的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韌帶（圖1841），造成腕管腔相對(duì)狹小，腕管內(nèi)壓上升，正中神經(jīng)受壓所致。臨床表現(xiàn)有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠(yuǎn)離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。讓患者手腕屈曲，兩手相對(duì)，則可引起食指、中指和環(huán)指橈側(cè)感覺喪失(Phalen’s征陽性)。如病變持續(xù)壓迫將會(huì)發(fā)展為掌部關(guān)節(jié)病變、運(yùn)動(dòng)障礙、魚際肌萎縮，最后手功能喪失(圖1842)。所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎(chǔ)上，定期65透析相關(guān)性淀粉樣變實(shí)用版課件66

2、淀粉樣骨關(guān)節(jié)病

在長(zhǎng)期血液透析的患者中常出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病，以慢性關(guān)節(jié)疼痛為突出的臨床首發(fā)癥狀，約占25%-50%。主要累及肩關(guān)節(jié)，多為雙側(cè)性，夜間和透析中加重。DRA患者80%有肩關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。在單純淀粉樣物質(zhì)沉積而無炎癥時(shí)，往往疼痛、腫脹不明顯。由于淀粉樣物質(zhì)沉積于旋肌腱鞘和滑膜，可致關(guān)節(jié)活動(dòng)度減低。

2、淀粉樣骨關(guān)節(jié)病67慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。β2M淀粉樣沉積所致的滑膜囊腫脹，常在骨囊性病變之前發(fā)生，可累及肩、腰、腕、肘、踝及指關(guān)節(jié)?；せ顧z顯示剛果紅陽性的β2MG淀粉樣沉機(jī)物。最常見于肩關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致三角肌下脂肪墊側(cè)向性移位及肩峰下間隙增寬。超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍軟組織和滑膜囊增厚。放射線檢查示受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面侵蝕，關(guān)節(jié)腔狹窄。但放射學(xué)改變與臨床癥狀相關(guān)性不平行。慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。β2683、破壞性脊柱關(guān)節(jié)病破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變主要累及頸椎水平，是DRA時(shí)的一種致殘性并發(fā)癥，比較少見，通常發(fā)生于透析超過10年以上的患者，其發(fā)生率占14.0%，病變特點(diǎn)常為多發(fā)性發(fā)展迅速的椎間隙變窄，伴有鄰近椎板受侵蝕致骨質(zhì)破壞，但無骨贅生物形成(圖1843，1844)。3、破壞性脊柱關(guān)節(jié)病69

骨質(zhì)破壞呈多發(fā)、對(duì)稱分布，X線平片不易早期發(fā)現(xiàn)，CT和MRI有助于發(fā)現(xiàn)X線平片不易顯示的病變。如病變累及棘突關(guān)節(jié)，少數(shù)棘突后弓受累者可導(dǎo)致脊椎移位、脊髓脊神經(jīng)根病甚至脊髓壓迫等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。放射影像學(xué)改變出現(xiàn)的較早，但臨床常常無明顯癥狀或僅有輕微的疼痛、僵硬感，偶可引起嚴(yán)重的神經(jīng)并發(fā)癥。

其他周圍大關(guān)節(jié)的破壞性關(guān)節(jié)病變也往往呈多發(fā)性，以關(guān)節(jié)間隙變窄為特征，伴或不伴關(guān)節(jié)附近的軟骨下骨囊性損害。由于病變可呈快速進(jìn)行性加重(幾個(gè)月內(nèi))，早期診斷至關(guān)重要。骨質(zhì)破壞呈多發(fā)、對(duì)稱分布，X線平片不易早期發(fā)現(xiàn)，704、囊性骨損害與病理性骨折軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。骨囊腫常發(fā)生在舟狀骨.月狀骨、肱骨頭、股骨頭、髖臼上方。囊腫數(shù)量和大小隨透析程的延長(zhǎng)而增加。囊性骨損害為多發(fā)性軟骨下溶骨性改變，或關(guān)節(jié)侵蝕改變，通常發(fā)生在透析516年。透析超過10年者50%—60%的X線檢查可見這種典型的骨病變。4、囊性骨損害與病理性骨折71淀粉樣骨損害的特征為多發(fā)性的、對(duì)稱性軟骨下溶骨性改變。絕大多數(shù)發(fā)生于滑膜關(guān)節(jié)附近，并常累及鄰近關(guān)節(jié)囊和韌帶，腕和肩關(guān)節(jié)是最常見的受累部位(圖1845,1846,1847)。淀粉樣骨損害的特征為多發(fā)性的、對(duì)稱性軟骨下溶骨725、全身性β2微球蛋白淀粉樣變

透析相關(guān)淀粉樣物質(zhì)不僅沉積在骨關(guān)節(jié)組織，還可沉積在全身內(nèi)臟組織，如心臟、胃腸道、肺以及內(nèi)臟器官的中等血管等。透析相關(guān)淀粉樣物質(zhì)在內(nèi)臟沉積并不少見，發(fā)生率超過30%，但程度通常較輕，臨床表現(xiàn)不明顯。也有極少數(shù)病例可引起心衰伴肺動(dòng)脈高壓、腸梗阻、胃腸道出血、穿孔、梗死、慢性腹瀉等嚴(yán)重并發(fā)癥。5、全身性β2微球蛋白淀粉樣變73一項(xiàng)尸檢研究顯示，在透析超過10年的患者，左房心內(nèi)膜、心肌、心房壁小血管以及左室小血管壁中可見β2-M的沉積；透析超過15年的患者β2-M沉積的廣泛性、嚴(yán)重程度更為明顯，且二尖瓣附近的鈣化區(qū)均有β2-M淀粉樣物質(zhì)沉積，提示β2-M與鈣化有高度親和力。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，因胃腸道事件住院的患者經(jīng)尸檢或病理活檢證實(shí)，1/3的患者都存在淀粉樣物質(zhì)在胃腸道沉積。一項(xiàng)尸檢研究顯示，在透析超過10年的74三、與β2微球蛋白淀粉樣變相關(guān)的危險(xiǎn)因素1、年齡——開始透析的年齡越大，DRA發(fā)病率越高。2、透析程——透析程越長(zhǎng)，DRA發(fā)病率隨之增加。3、血液凈化模式——有作者比較了不同血液凈化模式的影響，發(fā)現(xiàn)使用高通量血液透析可將DRA的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降至0.424，而非在線血液透析濾過可降至0.104，在線血液透析濾過可降至0.007。4、膜生物相容性——同為低通量透析膜，合成膜比補(bǔ)體容易激活的膜(銅仿膜、纖維素膜等)DRA發(fā)生率為低。三、與β2微球蛋白淀粉樣變相關(guān)的危險(xiǎn)因素1、年齡——開始透析755、透析液的組成和純度——使用超純透析液被認(rèn)為是減少淀粉樣變的重要因素。6、其他——單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)GG基因型和載脂蛋白E的等位基因也被認(rèn)為是發(fā)生腕管綜合征（CTS）的危險(xiǎn)因素。何謂超純透析液？5、透析液的組成和純度——使用超純透析液被認(rèn)為是減少淀粉樣變76四、透析相關(guān)性淀粉樣變的診斷和鑒別診斷(一)臨床表現(xiàn)患者表現(xiàn)不同程度的大小關(guān)節(jié)骨骼疼痛，四肢肌肉酸痛，乏力和皮膚瘙癢等表現(xiàn)，交替或間歇出現(xiàn)踝、肩、肘、膝、腕關(guān)節(jié)疼痛，也可伴急性關(guān)節(jié)紅腫痛伴功能障礙，四肢小關(guān)節(jié)出現(xiàn)13處彈響指(趾)，部分患者同時(shí)伴有關(guān)節(jié)、骨骼痛或骨折。四、透析相關(guān)性淀粉樣變的診斷和鑒別診斷(一)臨床表現(xiàn)77慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。腕管綜合征(carpaltunnelsyndrome)CT可清晰顯示椎體后弓的透亮區(qū)，為早期診斷破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變提供幫助。Stimulationof如病變累及棘突關(guān)節(jié)，少數(shù)棘突后弓受累者可導(dǎo)致脊椎移位、脊髓脊神經(jīng)根病甚至脊髓壓迫等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。131I標(biāo)記的β2M可很好顯示β2M在體內(nèi)的分布，敏感性和特異性均高于臨床和放射檢查。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段。CT可清晰顯示椎體后弓的透亮區(qū)，為早期診斷破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變提供幫助。2、腎性骨病腎性骨病是常見關(guān)節(jié)痛的原因之一，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的,通常伴有嚴(yán)重纖維性骨炎，累及管狀骨的骨干或干骺端，如頜骨、肋骨、骼骨翼，而淀粉樣變囊性骨損害主要見于滑膜關(guān)節(jié)附近。所謂“組合型人工腎”，即在保證常規(guī)透析次數(shù)不變的基礎(chǔ)上，定期在某次透析時(shí)將灌流器和透析器串聯(lián)進(jìn)行聯(lián)合治療。尤其在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如病理性骨折或脊髓壓迫癥之前，精確的影像學(xué)診斷至關(guān)重要。高濾過性能膜多使用聚丙烯睛（PAN）膜、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜、聚砜（PS）膜等?！籀?-MG積蓄引起的DRA骨關(guān)節(jié)障礙15年后可達(dá)75%～100%，發(fā)病頻率隨年齡增長(zhǎng)而增加。骨活檢示囊性病變中含β2M樣物質(zhì)。DRA的骨骼X線檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和侵蝕性改變，破壞性關(guān)節(jié)病變和脊柱關(guān)節(jié)病變以及關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。叩擊腕部正中神經(jīng)不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠(yuǎn)離叩擊部位的正中神經(jīng)分布區(qū)域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。系列X線片顯示受累關(guān)節(jié)的數(shù)目及囊性病變的大小和數(shù)目隨時(shí)間增加而增多。軟骨下骨囊腫的發(fā)生是臨床DRA最常見的表現(xiàn)。AGEβ2m在局部沉積，其抗原決定族可被巨噬細(xì)胞表面的特異性受體所識(shí)別，并對(duì)單核細(xì)胞具有趨化能力，能夠刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，這些細(xì)胞因子可增強(qiáng)滑膜細(xì)胞合成膠原的能力。如病變累及棘突關(guān)節(jié)，少數(shù)棘突后弓受累者可導(dǎo)致脊椎移位、脊髓脊神經(jīng)根病甚至脊髓壓迫等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。(二)組織學(xué)檢查組織活檢是診斷β2M淀粉樣變的金指標(biāo)。特征為受累組織呈高錳酸鉀剛果紅染色和抗β2M抗體染色陽性。晚期患者淀粉樣沉積組織周圍可見單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為810nm淀粉樣細(xì)纖維。骨活檢示囊性病變中含β2M樣物質(zhì)。然而，由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段。慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一類重要征象。(二)組織學(xué)檢查78（三）骨骼X線檢查鑒于組織學(xué)診斷有時(shí)難以達(dá)到，血清β2M水平升高也不具有診斷意義(雖然透析患者血β2M顯著高于正常人群，但有無淀粉樣變的患者血β2M水平無明顯差異)，因此影像學(xué)結(jié)合病史有助于DRA的診斷。尤其在出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如病理性骨折或脊髓壓迫癥之前，精確的影像學(xué)診斷至關(guān)重要。（三）骨骼X線檢查79DRA的骨骼X線檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和侵蝕性改變，破壞性關(guān)節(jié)病變和脊柱關(guān)節(jié)病變以及關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。非特異性滑膜囊腫脹往往是β2M淀粉樣病變最早的放射學(xué)改變，最常見于肩關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致三角肌下脂肪墊側(cè)向移位及肩峰下間隙增寬。軟骨下囊性骨損害或關(guān)節(jié)的侵蝕性改變是DRA最主要的放射學(xué)表現(xiàn)。DRA的骨骼X線檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和80骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對(duì)稱性分布。DRA囊性骨損害的X線診斷標(biāo)準(zhǔn)為囊性病變大于10mm(肩、髖)或大于5mm(腕)；必須位于滑膜覆蓋的區(qū)域(如股骨頸)或負(fù)重髓臼之外的部位；鄰近骨損害的關(guān)節(jié)間隙正常；如囊性骨損害發(fā)生于滑膜覆蓋面之內(nèi)和負(fù)重部位之內(nèi)，且骨囊腫的直徑每年遞增大于30%，亦應(yīng)考慮；骨損害常為多發(fā)性，并大致呈對(duì)稱性分布。DRA囊性81囊性骨損害至少應(yīng)累及2個(gè)關(guān)節(jié)；如2個(gè)受累關(guān)節(jié)均為腕關(guān)節(jié)，其中一側(cè)腕關(guān)節(jié)至少應(yīng)有2個(gè)囊性骨損害。透析超過10年者50%—60%的X線檢查可見這種典型的骨病變。骨病變通常發(fā)展緩慢。系列X線片顯示受累關(guān)節(jié)的數(shù)目及囊性病變的大小和數(shù)目隨時(shí)間增加而增多。但破壞性脊柱關(guān)節(jié)病可呈快速進(jìn)行性加重(數(shù)月內(nèi))。透析相關(guān)性淀粉樣變實(shí)用版課件82(四)超聲學(xué)檢查超聲檢查是診斷DRA的極好方法。DRA時(shí)高分辨超聲探查可見肩、頸等部位關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，滑膜囊增厚和韌帶增厚。肩關(guān)節(jié)袖套厚度大于8mm和(或)關(guān)節(jié)囊中見到強(qiáng)回聲，可診斷DRA。國(guó)外研究顯示，經(jīng)與組織活檢對(duì)照證實(shí)，用超聲診斷DRA的敏感性為72%79%，特異性為79%100%。國(guó)內(nèi)楊氏等的研究顯示，采用超聲的方法診斷DRA，敏感性為77.8%，特異性為100%。超聲學(xué)檢查可檢出早期無癥狀的DRA。腕部淀粉樣變的超聲學(xué)表現(xiàn)主要為屈肌和/或伸肌腱的肥厚，以及滑膜的淀粉樣物質(zhì)沉積。(四)超聲學(xué)檢查83(五)CT掃描和磁共振(MRI)檢查CT掃描和MRI為判斷β2M淀粉樣變的程度提供了比較可靠的定量方法，可顯示骨皮質(zhì)的破壞，有助于區(qū)別淀粉樣囊性病變和其他原因造成的骨腔隙改變；有助于發(fā)現(xiàn)X線不易顯示的病變，如枕部環(huán)樞關(guān)節(jié)與頸結(jié)合部位的骨破壞、肱骨及股骨內(nèi)囊性變。CT可清晰顯示椎體后弓的透亮區(qū)，為早期診斷破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變提供幫助。MRI可顯示淀粉樣物質(zhì)在骨突關(guān)節(jié)的滑膜和黃韌帶沉積以及在椎間盤的沉積，顯示DRA時(shí)骨、關(guān)節(jié)及軟組織的受累程度，而常規(guī)X線檢查常常低估病變的程度。(五)CT掃描和磁共振(MRI)檢查84(六)同位素技術(shù)放射性同位素定位于淀粉樣沉積所在的部位。這類非侵入性放射性核素技術(shù)有助于早期發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積，并能有效觀察淀粉樣變的發(fā)展情況，但無法對(duì)淀粉樣變作出精確的定量分析。用123I標(biāo)記的P成分具有較高的診斷特異性，但123I標(biāo)記的P成分無法顯示在臀部和肩部受累位置的淀粉樣物質(zhì)蓄積，而著重標(biāo)記鮮有β2M沉積的脾臟。131I標(biāo)記的β2M可很好顯示β2M在體內(nèi)的分布，敏感性和特異性均高于臨床和放射檢查。(六)同位素技術(shù)85(七)鑒別診斷

1、敗血癥性關(guān)節(jié)病

發(fā)生在透析患者的頻率大于普通人，常為多關(guān)節(jié)受累。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的患者。經(jīng)常需抽吸關(guān)節(jié)積液，進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)菌學(xué)檢查。淀粉樣變的滑膜積液中細(xì)胞計(jì)數(shù)低。白細(xì)胞計(jì)數(shù)高則提示為磷灰石誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎。感染性椎間盤炎也需要與發(fā)生在透析患者的破壞性脊柱關(guān)節(jié)病相鑒別。感染性椎間盤炎MRI上呈現(xiàn)T1信號(hào)強(qiáng)度減低，而T2信號(hào)增強(qiáng)，在大多數(shù)情況下，T2信號(hào)減低可除外感染。(七)鑒別診斷