第三十四章β內(nèi)酰胺類抗生素課件講義

抗菌藥包括_______________和_______________兩類。2.使用抗菌藥物，必須注意___________、___________和__________三者的關(guān)系。3.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制包括___________、___________、___________、___________。

1抗菌藥包括_______________和_________1.耐藥性是指

反復(fù)用藥后，機(jī)體對藥物的敏感性降低反復(fù)用藥后，病原體對藥物的敏感性降低甚至消失患者對藥物產(chǎn)生了身體依賴性

患者對藥物產(chǎn)生了精神依賴性

以上都不是2.評價(jià)化療藥物安全性的指標(biāo)是A.

抗菌活性B.

抗菌譜C.

化療指數(shù)D.

最低抑菌濃度E.

最低殺菌濃度21.耐藥性是指23.抑制細(xì)菌的轉(zhuǎn)肽酶，阻止粘肽合成的藥物是

青霉素

四環(huán)素

紅霉素

慶大霉素

甲氧芐啶4.細(xì)菌對磺胺藥產(chǎn)生耐藥性的主要原因是A.細(xì)菌產(chǎn)生合成酶B.細(xì)菌產(chǎn)生水解酶C.細(xì)菌改變細(xì)胞膜通透性D.細(xì)菌改變藥物作用的靶位蛋白E.細(xì)菌改變自身代謝途徑33.抑制細(xì)菌的轉(zhuǎn)肽酶，阻止粘肽合成的藥物是35.下列有關(guān)抗菌藥物的作用機(jī)制，錯(cuò)誤的是A.氨基糖苷類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成B.青霉素類抑制轉(zhuǎn)肽酶妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成C.磺胺類抑制RNA轉(zhuǎn)錄D.喹諾酮類抑制DNA螺旋酶E.利福平抑制DNA依賴性RNA多聚酶6.下列哪類藥物屬于繁殖期殺菌藥A.磺胺類B.四環(huán)素類C.氨基糖苷類D.頭孢菌素類E.大環(huán)內(nèi)酯類45.下列有關(guān)抗菌藥物的作用機(jī)制，錯(cuò)誤的是47.下列哪類藥物屬于慢效抑菌藥A.大環(huán)內(nèi)酯類B.氨基糖苷類C.磺胺類D.四環(huán)素類E.青霉素類8.特異性抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA多聚酶的藥物是

利福平

磺胺嘧啶

紅霉素

甲氧芐啶

氧氟沙星57.下列哪類藥物屬于慢效抑菌藥5抗生素人工合成抗菌藥2.

機(jī)體藥物病原體3.

細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的酶細(xì)菌改變外膜屏障及主動流出機(jī)制細(xì)菌改變藥物作用的靶位蛋白細(xì)菌改變自身代謝途徑6抗生素人工合成抗菌藥61.B2.C3.A4.E5.C6.D7.C8.A71.B2.C3.A4.E5.C6.Dβ-內(nèi)酰胺類抗生素

8β-內(nèi)酰胺類抗生素8目的要求：掌握青霉素的抗菌作用、適應(yīng)癥，不良反應(yīng)及其防治掌握半合成青霉素的特點(diǎn)掌握各代頭孢菌素類藥物的特點(diǎn)了解其它β－內(nèi)酰胺類抗生素9目的要求：掌握青霉素的抗菌作用、適應(yīng)癥，不良反應(yīng)及其防治9β-內(nèi)酰胺類抗生素

（-Lactamantibiotics）

系指化構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，臨床最為常用的藥物是：青霉素類頭孢菌素類10β-內(nèi)酰胺類抗生素

（-Lactamantibiotic一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用點(diǎn)青霉素酶作用點(diǎn)BA1234頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu):7-氨基頭孢烷酸

青霉素類的基本結(jié)構(gòu):6-氨基青酶烷酸11一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：CNOR12.有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏天然青霉素半合成青霉素頭孢菌素類部分交叉過敏部分交叉過敏122.有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏天然青霉素半合成青霉素頭孢β-內(nèi)酰胺類（β-lactams）分類

分五大類13β-內(nèi)酰胺類13（一）青霉素類：

（按抗菌譜和耐藥性分五類）1.窄譜：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類:甲氧西林氯唑西林氟氯西林雙氯西林3.廣譜青霉素類：氨芐西林阿莫西林4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林哌拉西林5.抗G-菌青霉素類：美西林、匹美西林14（一）青霉素類：

（按抗菌譜和耐藥性分五類）1.窄譜：青霉素（二）頭孢菌素類

（按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分四代）第一代：頭孢氨芐、頭孢拉定第二代：頭孢呋辛、頭孢克洛第三代：頭孢哌酮、頭孢噻肟第三代：頭孢匹羅、頭孢吡肟15（二）頭孢菌素類

（按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分四代）第一代：（三）其他β-內(nèi)酰胺類：①碳青霉烯類（亞胺培南等）

②頭霉素類（頭孢西丁等）③單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（氨曲南等）④氧頭孢烯類（拉氧頭孢等）（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

（棒酸、舒巴坦等）（五）β-內(nèi)酰胺類的復(fù)方制劑16（三）其他β-內(nèi)酰胺類：16第一節(jié)

抗菌作用機(jī)制、細(xì)菌的耐藥性一、抗菌作用機(jī)制1.作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs，粘肽合成酶）→抑制其活性→阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成→細(xì)胞壁缺損→外環(huán)境水分滲入→菌體膨脹裂解而死亡屬繁殖期殺菌藥2.觸發(fā)細(xì)菌自溶酶（lytic

enzyme）活性17第一節(jié)

抗菌作用機(jī)制、細(xì)菌的耐藥性一、抗菌作用機(jī)制17二、細(xì)菌的耐藥性

（一）產(chǎn)生水解酶

即β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）1940年發(fā)現(xiàn)至今已達(dá)200多種

18二、細(xì)菌的耐藥性（一）產(chǎn)生水解酶

18（二）PBPs的組成和功能變化

如MRSA可產(chǎn)生一種新的PBP2α降低親和力（三）改變菌膜通透性（四）增強(qiáng)藥物外排（五）缺少自溶酶（autolysins)：如金葡菌19（二）PBPs的組成和功能變化第二節(jié)

青霉素類抗生素

基本結(jié)構(gòu)母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）A環(huán)（噻唑環(huán)）側(cè)鏈R-CO-組成

B環(huán)（β－內(nèi)酰胺環(huán)）20第二節(jié)

青霉素類抗生素基本結(jié)構(gòu)母核：6-氨基青一、天然青霉素青霉素（penicillin）（芐青霉素，benzylpenicillin，青霉素G，penicillinG）【來源及化學(xué)】1928年Fleming（弗萊明）在倫敦圣瑪麗醫(yī)院發(fā)現(xiàn)1940年Flory（弗洛里）和chain（錢恩）成功制成第一個(gè)抗生素有機(jī)酸21一、天然青霉素青霉素（penicillin）212222劑量單位用國際單位U表示，理論效價(jià)：青霉素G鈉1670U≈1mg青霉素G鉀1598U≈1mg其他青霉素均以mg為單位23劑量單位23【藥動學(xué)特點(diǎn)】1.不耐酸，p.o吸收差，i.m0.5h達(dá)Cmax2.主分布于細(xì)胞外液（脂溶性低），腦膜炎時(shí)較易入腦脊液，達(dá)有效濃度3.幾乎全部以原形經(jīng)尿排（主為腎小管分泌，丙磺舒可與其競爭）t1/20.5~1h，維持4~6h，無尿患者可延長達(dá)10h24【藥動學(xué)特點(diǎn)】1.不耐酸，p.o吸收差，i.m0.5h達(dá)延長青霉素的作用時(shí)間：1.長效青霉素：普魯卡因青霉素（procainebenzylpenicillin，雙效西林)：一次i.m80萬U后，作用可維持24芐星青霉素（banzathinepenicillinG；長效西林，bicillin）：一次i.m120萬U，作用可維持15d2.青霉素與丙磺舒伍用25延長青霉素的作用時(shí)間：1.長效青霉素：25【抗菌譜與臨床應(yīng)用】1.G+球菌感染2.G+桿菌感染：與抗毒素伍用3.G-球菌感染4.螺旋體感染5.放線菌病26【抗菌譜與臨床應(yīng)用】1.G+球菌感染26【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)：最嚴(yán)重

→過敏性休克防治措施：①詳細(xì)詢問過敏史②皮試③急救過敏性休克：首選AD2.赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）

27【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)：最嚴(yán)重

→過敏性休克27①劑量過大或i.v.gtt過快→直接刺激大腦皮層②鞘內(nèi)注射→腦脊液藥物濃度>10mg/L→腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，如腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、甚至→昏迷或死亡，稱青霉素腦?、踚.m→局部疼痛、周圍神經(jīng)炎④大劑量鉀鹽和鈉鹽i.v.gtt.→水電解質(zhì)紊亂→高鉀血癥或高鈉血癥，甚至→心功能抑制⑤二重感染3.其他不良反應(yīng)

：28①劑量過大或i.v.gtt過快→直接刺激大腦皮層3.其他不良青霉素的特點(diǎn)①快速殺菌②對增殖期細(xì)菌作用強(qiáng)對靜止期細(xì)菌作用弱③對G+球菌作用強(qiáng)對G－桿菌作用弱④毒性小29青霉素的特點(diǎn)①快速殺菌29青霉素的優(yōu)、缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)殺菌力強(qiáng)不耐酸毒性低不耐酶價(jià)格低廉抗菌譜窄使用方便易致過敏反應(yīng)30青霉素的優(yōu)、缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)二、半合成青霉素

根據(jù)其不同特點(diǎn)分類：

（一）耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（四）抗銅綠假單孢菌青霉素（五）抗G-菌青霉素31二、半合成青霉素根據(jù)其不同特點(diǎn)分類：（一）耐酸青霉素類

屬苯氧青霉素（pheneoxylpenicillins）包括青霉素Ⅴ、非奈西林、丙匹西林等青霉素Ⅴ（PenicillinⅤ,phenoxymethylpenecillin,苯氧甲青霉素）32（一）耐酸青霉素類屬苯氧青霉素（pheneoxylpeni青霉素Ⅴ特點(diǎn)1.耐酸可p.o2.其抗菌譜與青霉素相同但抗菌活性較弱3.不耐酶，對大多數(shù)金葡菌無效4.臨床主要用于輕度感染

不宜用于嚴(yán)重感染33青霉素Ⅴ特點(diǎn)1.耐酸可p.o33（二）耐酶青霉素類甲氧西林（methicillin，新青Ⅰ）特點(diǎn)：1.第一個(gè)耐酶青霉素，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

但金葡菌對其可顯示出特殊耐藥，此類菌株對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，故稱耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）34（二）耐酶青霉素類甲氧西林（methicillin，新青Ⅰ）MRSA產(chǎn)生一種高分子量、低親和力的PBP

（PBP-2a）此類耐藥菌感染可選用萬古霉素或萬古霉素＋利福平2.其不耐酸，只能i.m或i.v3.臨床主要用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌感染耐藥機(jī)制：35MRSA產(chǎn)生一種高分子量、低親和力的PBP（PBP-2a）異惡唑類青霉素

（isoxazolyl

penicillins）包括:

苯唑西林（oxacillin,苯唑青霉素，新青Ⅱ）萘夫西林（nafcillin，新青Ⅲ）氯唑西林（cloxacillin,鄰氯青霉素）

雙氯西林（dicloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）等36異惡唑類青霉素

（isoxazolylpenicillin1.耐酸，可p.o2.耐酶，但抗菌活性不及青霉素G，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染3.各藥吸收及對耐藥金葡菌的作用強(qiáng)度依次為：

雙氯西林>氟氯西林、氯唑西林>苯唑西林對嚴(yán)重金葡菌感染宜注射給藥共同特點(diǎn)：371.耐酸，可p.o共同特點(diǎn)：37（三）廣譜青霉素類

主要包括氨基青霉素類。共同特點(diǎn)：

①耐酸可p.o②對G+菌和G-菌均有殺菌作用

③不耐酶，對耐藥金葡菌感染無效38（三）廣譜青霉素類主要包括氨基青霉素類。共同特點(diǎn)：氨芐西林

（ampicillin,氨芐青霉素）主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道感染、傷寒及副傷寒，單核細(xì)胞增多性李斯特菌引起的腦膜炎等

嗜氧性G＋桿菌39氨芐西林

（ampicillin,氨芐青霉素）主要用于敏感菌

阿莫西林（amoxycillin,羥氨芐青霉素）1.似氨芐西林，殺菌作用較迅速且強(qiáng)2.p.o血藥濃度約為p.o同量氨芐西林的2.5倍3.主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道感染、傷寒，也可用于慢性活動性胃炎和消化性潰瘍病的治療本品與氟氯西林（biflocin,新滅菌）合用效果好，適應(yīng)范圍廣40阿莫西林（amoxycillin,羥氨芐青霉素）1.本類藥供p.o和注射的還有：海他西林（hetacillin,phenazacillin,縮酮青霉素）美坦西林（metampicillin)供p.o的還有：酞氨西林（talampicillin)匹氨西林（Pivampicilin，吡氨青霉素）巴氨西林（bacampicillin）等41本類藥供p.o和注射的還有：海他西林41（四）抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類

藥物包括：羧芐青霉素類：羧芐西林（carbenicillin）

替卡西林（ticarcillin）磺基青霉素：磺芐西林（sulbenicillin）脲基青霉素類：呋芐西林（furbenicillin）阿洛西林（azlocillin）美洛西林（mezlocillin）哌拉西林（piperacillin）阿帕西林（apalcillin）42（四）抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類藥物包括：42特點(diǎn)：①廣譜，對多數(shù)G+菌和G－菌有較好的作用特別對銅綠假單孢菌有顯著的抗菌活性主要用于銅綠假單孢菌感染②不耐酸，僅能注射給藥43特點(diǎn)：①廣譜，對多數(shù)G+菌和G－菌有較好的作用43（五）主要作用于G—桿菌的青霉素類藥物包括：美西林（mecillinam,氮卓咪青霉素）匹美西林（pivmecillinam,氮卓咪青霉素雙酯）匹美西林在體內(nèi)水解為美西林而發(fā)揮抗菌作用替莫西林（temocillin)44（五）主要作用于G—桿菌的青霉素類藥物包括：44特點(diǎn)：抑菌藥1.對G－桿菌作用較強(qiáng)，但對銅綠假單孢菌無效，對G+菌作用弱。美西林對大腸桿菌的作用較氨芐西林強(qiáng)數(shù)十倍2.主要用于大腸桿菌和敏感菌所致的尿路感染用于敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染治療時(shí)，宜與氨芐西林、替卡西林、頭孢西丁等伍用45特點(diǎn)：抑菌藥45表1青霉素類抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌++++++++++++G-球菌++++-++++++++(綠膿-)--G-桿菌+++(綠膿+++)+++(綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林46表1青霉素類抗生素的比較天然半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜第二節(jié)

頭孢菌素類抗生素

優(yōu)點(diǎn)：①抗菌譜廣②殺菌力強(qiáng)③對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定④過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低⑤毒性較小47第二節(jié)

頭孢菌素類抗生素優(yōu)點(diǎn)：47藥物分類第一代頭孢菌素類

頭孢氨芐（cefalexin）頭孢唑啉(cefazolin)第二代頭孢菌素類

頭孢呋辛(cefuroxime)頭孢孟多(cefamandole)第三代頭孢菌素類

頭孢噻肟（cefotaxime）頭孢哌酮（cefoperazone）頭孢曲松(ceftriaxone)頭孢他定(ceftazidime）第四代頭孢菌素類頭孢吡羅(cefpirome)頭孢利定(cefelidin)頭孢吡肟(cefepime)48藥物分類第一代頭孢菌素類48

頭孢菌素類作用比較表分代代表性藥物抗菌活性對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G+菌G－菌金葡菌G－桿菌第一代頭孢唑啉＋＋＋＋＋＋＋＋第二代頭孢呋辛＋＋＋＋＋＋＋＋第三代頭孢噻肟＋＋＋＋＋＋＋＋第四代頭孢匹羅＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋49頭孢菌素類作用比較表分代代表性抗菌對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G+表2頭孢菌素類抗生素的特點(diǎn)比較藥理學(xué)特性第一代第二代第三代第四代G+菌+++++++++G-菌++++++++++++G-桿菌++++++血漿半衰期腎毒性程度腦脊液藥物濃度對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性金葡菌+++++++++++++++++++++++++++++++++-50表2頭孢菌素類抗生素的特點(diǎn)比較G+菌+++++++++G-臨床主要用途第一代：耐藥金葡菌感染和其他敏感菌所致輕、中度呼吸道、尿道、皮膚軟組織感染第二代：肺炎、膽道、尿路感染，菌血癥等第三代：尿路感染以及可危及生命的肺炎、敗血癥、腦膜炎等嚴(yán)重尿路感染，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單孢菌感染第四代：對第三代耐藥的各種細(xì)菌感染51臨床主要用途第一代：耐藥金葡菌感染和其他敏感菌所致輕、中度呼【體內(nèi)過程】部分藥p.o有效，多需注射給藥吸收分布良好，穿透力強(qiáng)頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主經(jīng)膽汁排泄，其他主經(jīng)腎排t1/2較短：多為1－2h最長8h（頭孢曲松）52【體內(nèi)過程】部分藥p.o有效，多需注射給藥52不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：似青霉素，偶見過敏性休克，

與青霉素有交叉過敏2.腎毒性：第一代最重，忌與氨基苷類合用3.低凝血酶原血癥或血小板減少→嚴(yán)重出血用V.K和新鮮血漿治療4.二重感染：二、三代藥偶致腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象5.CNS反應(yīng)：大劑量53不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：似青霉素，偶見過敏性休克，536.雙硫侖（disulfiram,雙硫醒，戒酒硫）

樣反應(yīng)：頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢等有與戒酒硫相似的化構(gòu)（其含甲硫四唑側(cè)鏈，與雙硫侖結(jié)構(gòu)相似），對乙醇耐受力↓抑制乙醛脫氫酶→血中乙醛積聚→醉酒樣癥狀如惡心、嘔吐等，發(fā)生于用藥72h后服藥期間和停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒546.雙硫侖（disulfiram,雙硫醒，戒酒硫）

樣反應(yīng)：第四節(jié)

其他β-內(nèi)酰胺類抗生素55第四節(jié)

55一、碳青霉烯類（carbopenems）特點(diǎn)：高效、廣譜、耐酶

亞胺培南（imipenem，亞胺硫霉素）1.在體內(nèi)被脫氫肽酶水解失活，與脫氫肽酶抑制劑西司他丁（cilastatin）1:1配伍的制劑，稱泰能（tienam，泰寧）i.v.gtt56一、碳青霉烯類（carbopenems）特點(diǎn)：高效、廣譜、耐2.對多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株有效3.主要用于G+、G－需氧菌和厭氧菌，及MRSA所致各種嚴(yán)重感染另有：美羅培南（meropenem）帕尼培南（panipenem）572.對多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株有效57二、頭霉素類（cephamycins）1.代表藥：頭孢西丁cefoxitin2.與二代相似，對厭氧菌有高效。對耐青霉素金葡菌及對頭孢菌素耐藥菌有較強(qiáng)活性3.用于治療有需氧菌和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染另有：頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢替坦（cefotetan）、頭孢拉宗（cefbuperazone）等58二、頭霉素類（cephamycins）1.代表藥：頭孢西丁三、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam）人工合成的第一個(gè)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類1.對G－菌抗菌作用強(qiáng)大對G+菌、厭氧菌作用弱2.特點(diǎn)：耐酶、低毒，可作氨基苷類替代藥3.與β-內(nèi)酰胺類無交叉過敏，可用于青霉素過敏的患者另有：卡蘆莫南（carumonam)59三、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam）59四、氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）又名羥羧氧酰胺菌素（moxalactam）1.特點(diǎn)：

抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，似三代頭孢類

對β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定2.可使凝血酶原↓或BPC功能障礙→出血，嚴(yán)重者致死，用VK防止因毒性大，臨床寧可用三代頭孢類還有：氟氧頭孢（flomoxef）60四、氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）60五、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

（β-lactamnasinhibitaors）藥物：1.克拉維酸（clavulanicacid,棒酸）2.舒巴坦（sulbactam,青霉烷砜,penicilanicacidsulfone）3.三唑巴坦（tazobactam,他唑巴坦）61五、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

（β-lactamnasinhib共同特點(diǎn)1.其本身抗菌活性很低2.能與β-內(nèi)酰胺酶形成不可逆的復(fù)合物→酶失活→保護(hù)β-內(nèi)酰胺類藥不被破壞→對抗細(xì)菌的耐藥性。其本身遭到破壞，故被稱為“自殺性酶抑制劑”（不可逆結(jié)合者）3.伍用β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同作用復(fù)方制劑氨菌靈、特美丁、優(yōu)立新、特治新等62共同特點(diǎn)1.其本身抗菌活性很低6263636464抗菌藥包括_______________和_______________兩類。2.使用抗菌藥物，必須注意___________、___________和__________三者的關(guān)系。3.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制包括___________、___________、___________、___________。

65抗菌藥包括_______________和_________1.耐藥性是指

反復(fù)用藥后，機(jī)體對藥物的敏感性降低反復(fù)用藥后，病原體對藥物的敏感性降低甚至消失患者對藥物產(chǎn)生了身體依賴性

患者對藥物產(chǎn)生了精神依賴性

以上都不是2.評價(jià)化療藥物安全性的指標(biāo)是A.

抗菌活性B.

抗菌譜C.

化療指數(shù)D.

最低抑菌濃度E.

最低殺菌濃度661.耐藥性是指23.抑制細(xì)菌的轉(zhuǎn)肽酶，阻止粘肽合成的藥物是

青霉素

四環(huán)素

紅霉素

慶大霉素

甲氧芐啶4.細(xì)菌對磺胺藥產(chǎn)生耐藥性的主要原因是A.細(xì)菌產(chǎn)生合成酶B.細(xì)菌產(chǎn)生水解酶C.細(xì)菌改變細(xì)胞膜通透性D.細(xì)菌改變藥物作用的靶位蛋白E.細(xì)菌改變自身代謝途徑673.抑制細(xì)菌的轉(zhuǎn)肽酶，阻止粘肽合成的藥物是35.下列有關(guān)抗菌藥物的作用機(jī)制，錯(cuò)誤的是A.氨基糖苷類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成B.青霉素類抑制轉(zhuǎn)肽酶妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成C.磺胺類抑制RNA轉(zhuǎn)錄D.喹諾酮類抑制DNA螺旋酶E.利福平抑制DNA依賴性RNA多聚酶6.下列哪類藥物屬于繁殖期殺菌藥A.磺胺類B.四環(huán)素類C.氨基糖苷類D.頭孢菌素類E.大環(huán)內(nèi)酯類685.下列有關(guān)抗菌藥物的作用機(jī)制，錯(cuò)誤的是47.下列哪類藥物屬于慢效抑菌藥A.大環(huán)內(nèi)酯類B.氨基糖苷類C.磺胺類D.四環(huán)素類E.青霉素類8.特異性抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA多聚酶的藥物是

利福平

磺胺嘧啶

紅霉素

甲氧芐啶

氧氟沙星697.下列哪類藥物屬于慢效抑菌藥5抗生素人工合成抗菌藥2.

機(jī)體藥物病原體3.

細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的酶細(xì)菌改變外膜屏障及主動流出機(jī)制細(xì)菌改變藥物作用的靶位蛋白細(xì)菌改變自身代謝途徑70抗生素人工合成抗菌藥61.B2.C3.A4.E5.C6.D7.C8.A711.B2.C3.A4.E5.C6.Dβ-內(nèi)酰胺類抗生素

72β-內(nèi)酰胺類抗生素8目的要求：掌握青霉素的抗菌作用、適應(yīng)癥，不良反應(yīng)及其防治掌握半合成青霉素的特點(diǎn)掌握各代頭孢菌素類藥物的特點(diǎn)了解其它β－內(nèi)酰胺類抗生素73目的要求：掌握青霉素的抗菌作用、適應(yīng)癥，不良反應(yīng)及其防治9β-內(nèi)酰胺類抗生素

（-Lactamantibiotics）

系指化構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，臨床最為常用的藥物是：青霉素類頭孢菌素類74β-內(nèi)酰胺類抗生素

（-Lactamantibiotic一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用點(diǎn)青霉素酶作用點(diǎn)BA1234頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu):7-氨基頭孢烷酸

青霉素類的基本結(jié)構(gòu):6-氨基青酶烷酸75一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：CNOR12.有交叉過敏反應(yīng)

完全交叉過敏天然青霉素半合成青霉素頭孢菌素類部分交叉過敏部分交叉過敏762.有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏天然青霉素半合成青霉素頭孢β-內(nèi)酰胺類（β-lactams）分類

分五大類77β-內(nèi)酰胺類13（一）青霉素類：

（按抗菌譜和耐藥性分五類）1.窄譜：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類:甲氧西林氯唑西林氟氯西林雙氯西林3.廣譜青霉素類：氨芐西林阿莫西林4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林哌拉西林5.抗G-菌青霉素類：美西林、匹美西林78（一）青霉素類：

（按抗菌譜和耐藥性分五類）1.窄譜：青霉素（二）頭孢菌素類

（按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分四代）第一代：頭孢氨芐、頭孢拉定第二代：頭孢呋辛、頭孢克洛第三代：頭孢哌酮、頭孢噻肟第三代：頭孢匹羅、頭孢吡肟79（二）頭孢菌素類

（按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分四代）第一代：（三）其他β-內(nèi)酰胺類：①碳青霉烯類（亞胺培南等）

②頭霉素類（頭孢西丁等）③單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（氨曲南等）④氧頭孢烯類（拉氧頭孢等）（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

（棒酸、舒巴坦等）（五）β-內(nèi)酰胺類的復(fù)方制劑80（三）其他β-內(nèi)酰胺類：16第一節(jié)

抗菌作用機(jī)制、細(xì)菌的耐藥性一、抗菌作用機(jī)制1.作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs，粘肽合成酶）→抑制其活性→阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成→細(xì)胞壁缺損→外環(huán)境水分滲入→菌體膨脹裂解而死亡屬繁殖期殺菌藥2.觸發(fā)細(xì)菌自溶酶（lytic

enzyme）活性81第一節(jié)

抗菌作用機(jī)制、細(xì)菌的耐藥性一、抗菌作用機(jī)制17二、細(xì)菌的耐藥性

（一）產(chǎn)生水解酶

即β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）1940年發(fā)現(xiàn)至今已達(dá)200多種

82二、細(xì)菌的耐藥性（一）產(chǎn)生水解酶

18（二）PBPs的組成和功能變化

如MRSA可產(chǎn)生一種新的PBP2α降低親和力（三）改變菌膜通透性（四）增強(qiáng)藥物外排（五）缺少自溶酶（autolysins)：如金葡菌83（二）PBPs的組成和功能變化第二節(jié)

青霉素類抗生素

基本結(jié)構(gòu)母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）A環(huán)（噻唑環(huán)）側(cè)鏈R-CO-組成

B環(huán)（β－內(nèi)酰胺環(huán)）84第二節(jié)

青霉素類抗生素基本結(jié)構(gòu)母核：6-氨基青一、天然青霉素青霉素（penicillin）（芐青霉素，benzylpenicillin，青霉素G，penicillinG）【來源及化學(xué)】1928年Fleming（弗萊明）在倫敦圣瑪麗醫(yī)院發(fā)現(xiàn)1940年Flory（弗洛里）和chain（錢恩）成功制成第一個(gè)抗生素有機(jī)酸85一、天然青霉素青霉素（penicillin）218622劑量單位用國際單位U表示，理論效價(jià)：青霉素G鈉1670U≈1mg青霉素G鉀1598U≈1mg其他青霉素均以mg為單位87劑量單位23【藥動學(xué)特點(diǎn)】1.不耐酸，p.o吸收差，i.m0.5h達(dá)Cmax2.主分布于細(xì)胞外液（脂溶性低），腦膜炎時(shí)較易入腦脊液，達(dá)有效濃度3.幾乎全部以原形經(jīng)尿排（主為腎小管分泌，丙磺舒可與其競爭）t1/20.5~1h，維持4~6h，無尿患者可延長達(dá)10h88【藥動學(xué)特點(diǎn)】1.不耐酸，p.o吸收差，i.m0.5h達(dá)延長青霉素的作用時(shí)間：1.長效青霉素：普魯卡因青霉素（procainebenzylpenicillin，雙效西林)：一次i.m80萬U后，作用可維持24芐星青霉素（banzathinepenicillinG；長效西林，bicillin）：一次i.m120萬U，作用可維持15d2.青霉素與丙磺舒伍用89延長青霉素的作用時(shí)間：1.長效青霉素：25【抗菌譜與臨床應(yīng)用】1.G+球菌感染2.G+桿菌感染：與抗毒素伍用3.G-球菌感染4.螺旋體感染5.放線菌病90【抗菌譜與臨床應(yīng)用】1.G+球菌感染26【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)：最嚴(yán)重

→過敏性休克防治措施：①詳細(xì)詢問過敏史②皮試③急救過敏性休克：首選AD2.赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）

91【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)：最嚴(yán)重

→過敏性休克27①劑量過大或i.v.gtt過快→直接刺激大腦皮層②鞘內(nèi)注射→腦脊液藥物濃度>10mg/L→腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，如腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、甚至→昏迷或死亡，稱青霉素腦病③i.m→局部疼痛、周圍神經(jīng)炎④大劑量鉀鹽和鈉鹽i.v.gtt.→水電解質(zhì)紊亂→高鉀血癥或高鈉血癥，甚至→心功能抑制⑤二重感染3.其他不良反應(yīng)

：92①劑量過大或i.v.gtt過快→直接刺激大腦皮層3.其他不良青霉素的特點(diǎn)①快速殺菌②對增殖期細(xì)菌作用強(qiáng)對靜止期細(xì)菌作用弱③對G+球菌作用強(qiáng)對G－桿菌作用弱④毒性小93青霉素的特點(diǎn)①快速殺菌29青霉素的優(yōu)、缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)殺菌力強(qiáng)不耐酸毒性低不耐酶價(jià)格低廉抗菌譜窄使用方便易致過敏反應(yīng)94青霉素的優(yōu)、缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)二、半合成青霉素

根據(jù)其不同特點(diǎn)分類：

（一）耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（四）抗銅綠假單孢菌青霉素（五）抗G-菌青霉素95二、半合成青霉素根據(jù)其不同特點(diǎn)分類：（一）耐酸青霉素類

屬苯氧青霉素（pheneoxylpenicillins）包括青霉素Ⅴ、非奈西林、丙匹西林等青霉素Ⅴ（PenicillinⅤ,phenoxymethylpenecillin,苯氧甲青霉素）96（一）耐酸青霉素類屬苯氧青霉素（pheneoxylpeni青霉素Ⅴ特點(diǎn)1.耐酸可p.o2.其抗菌譜與青霉素相同但抗菌活性較弱3.不耐酶，對大多數(shù)金葡菌無效4.臨床主要用于輕度感染

不宜用于嚴(yán)重感染97青霉素Ⅴ特點(diǎn)1.耐酸可p.o33（二）耐酶青霉素類甲氧西林（methicillin，新青Ⅰ）特點(diǎn)：1.第一個(gè)耐酶青霉素，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

但金葡菌對其可顯示出特殊耐藥，此類菌株對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，故稱耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）98（二）耐酶青霉素類甲氧西林（methicillin，新青Ⅰ）MRSA產(chǎn)生一種高分子量、低親和力的PBP

（PBP-2a）此類耐藥菌感染可選用萬古霉素或萬古霉素＋利福平2.其不耐酸，只能i.m或i.v3.臨床主要用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌感染耐藥機(jī)制：99MRSA產(chǎn)生一種高分子量、低親和力的PBP（PBP-2a）異惡唑類青霉素

（isoxazolyl

penicillins）包括:

苯唑西林（oxacillin,苯唑青霉素，新青Ⅱ）萘夫西林（nafcillin，新青Ⅲ）氯唑西林（cloxacillin,鄰氯青霉素）

雙氯西林（dicloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）等100異惡唑類青霉素

（isoxazolylpenicillin1.耐酸，可p.o2.耐酶，但抗菌活性不及青霉素G，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染3.各藥吸收及對耐藥金葡菌的作用強(qiáng)度依次為：

雙氯西林>氟氯西林、氯唑西林>苯唑西林對嚴(yán)重金葡菌感染宜注射給藥共同特點(diǎn)：1011.耐酸，可p.o共同特點(diǎn)：37（三）廣譜青霉素類

主要包括氨基青霉素類。共同特點(diǎn)：

①耐酸可p.o②對G+菌和G-菌均有殺菌作用

③不耐酶，對耐藥金葡菌感染無效102（三）廣譜青霉素類主要包括氨基青霉素類。共同特點(diǎn)：氨芐西林

（ampicillin,氨芐青霉素）主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道感染、傷寒及副傷寒，單核細(xì)胞增多性李斯特菌引起的腦膜炎等

嗜氧性G＋桿菌103氨芐西林

（ampicillin,氨芐青霉素）主要用于敏感菌

阿莫西林（amoxycillin,羥氨芐青霉素）1.似氨芐西林，殺菌作用較迅速且強(qiáng)2.p.o血藥濃度約為p.o同量氨芐西林的2.5倍3.主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道感染、傷寒，也可用于慢性活動性胃炎和消化性潰瘍病的治療本品與氟氯西林（biflocin,新滅菌）合用效果好，適應(yīng)范圍廣104阿莫西林（amoxycillin,羥氨芐青霉素）1.本類藥供p.o和注射的還有：海他西林（hetacillin,phenazacillin,縮酮青霉素）美坦西林（metampicillin)供p.o的還有：酞氨西林（talampicillin)匹氨西林（Pivampicilin，吡氨青霉素）巴氨西林（bacampicillin）等105本類藥供p.o和注射的還有：海他西林41（四）抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類

藥物包括：羧芐青霉素類：羧芐西林（carbenicillin）

替卡西林（ticarcillin）磺基青霉素：磺芐西林（sulbenicillin）脲基青霉素類：呋芐西林（furbenicillin）阿洛西林（azlocillin）美洛西林（mezlocillin）哌拉西林（piperacillin）阿帕西林（apalcillin）106（四）抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類藥物包括：42特點(diǎn)：①廣譜，對多數(shù)G+菌和G－菌有較好的作用特別對銅綠假單孢菌有顯著的抗菌活性主要用于銅綠假單孢菌感染②不耐酸，僅能注射給藥107特點(diǎn)：①廣譜，對多數(shù)G+菌和G－菌有較好的作用43（五）主要作用于G—桿菌的青霉素類藥物包括：美西林（mecillinam,氮卓咪青霉素）匹美西林（pivmecillinam,氮卓咪青霉素雙酯）匹美西林在體內(nèi)水解為美西林而發(fā)揮抗菌作用替莫西林（temocillin)108（五）主要作用于G—桿菌的青霉素類藥物包括：44特點(diǎn)：抑菌藥1.對G－桿菌作用較強(qiáng)，但對銅綠假單孢菌無效，對G+菌作用弱。美西林對大腸桿菌的作用較氨芐西林強(qiáng)數(shù)十倍2.主要用于大腸桿菌和敏感菌所致的尿路感染用于敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染治療時(shí)，宜與氨芐西林、替卡西林、頭孢西丁等伍用109特點(diǎn)：抑菌藥45表1青霉素類抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌++++++++++++G-球菌++++-++++++++(綠膿-)--G-桿菌+++(綠膿+++)+++(綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林110表1青霉素類抗生素的比較天然半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜第二節(jié)

頭孢菌素類抗生素

優(yōu)點(diǎn)：①抗菌譜廣②殺菌力強(qiáng)③對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定④過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低⑤毒性較小111第二節(jié)

頭孢菌素類抗生素優(yōu)點(diǎn)：47藥物分類第一代頭孢菌素類

頭孢氨芐（cefalexin）頭孢唑啉(cefazolin)第二代頭孢菌素類

頭孢呋辛(cefuroxime)頭孢孟多(cefamandole)第三代頭孢菌素類

頭孢噻肟（cefotaxime）頭孢哌酮（cefoperazone）頭孢曲松(ceftriaxone)頭孢他定(ceftazidime）第四代頭孢菌素類頭孢吡羅(cefpirome)頭孢利定(cefelidin)頭孢吡肟(cefepime)112藥物分類第一代頭孢菌素類48

頭孢菌素類作用比較表分代代表性藥物抗菌活性對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G+菌G－菌金葡菌G－桿菌第一代頭孢唑啉＋＋＋＋＋＋＋＋第二代頭孢呋辛＋＋＋＋＋＋＋＋第三代頭孢噻肟＋＋＋＋＋＋＋＋第四代頭孢匹羅＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋113頭孢菌素類作用比較表分代代表性抗菌對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G+表2頭孢菌素類抗生素的特點(diǎn)比較藥理學(xué)特性第一代第二代第三代第四代G+菌+++++++++G-菌++++++++++++G-桿菌++++++血漿半衰期腎毒性程度腦脊液藥物濃度對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性金葡菌+++++++++++++++++++++++++++++++++-114表2頭孢菌素類抗生素的特點(diǎn)比較G+菌+++++++++G-臨床主要用途第一代：耐藥金葡菌感染和其他敏感菌所致輕、中