PPI相關(guān)的不良事件與合理使用對策

PPI相關(guān)的不良事件與合理使用對策質(zhì)子泵抑制劑（ppi）和組胺2受體拮抗劑（h2RA）是臨床常用藥，常規(guī)

用于胃食道反流病等酸相關(guān)疾病的長期治療。由于ppi具有高效、低毒的特

點，目前已成為全球最常用的處方藥之一。2006年，該類藥物在英國的銷售

額為4.25億美元，在全球達70億美元，在藥品市場中占據(jù)了較大的市場份

額，全球在一級和二級保健中都存在ppi過度使用的現(xiàn)象。近年來，關(guān)于ppi

的長期應(yīng)用，不少國外學(xué)者相繼進行了很多研究，并提出ppi副作用絕不容忽

視。一、PPI的不良反應(yīng)1、ppi增加細菌感染的風(fēng)險胃內(nèi)低pH環(huán)境是機體重要的非特異性防御機制之一，胃酸濃度降低是感

染性腹瀉的獨立危險因素。抑酸治療可導(dǎo)致原本無致病菌的上消化道出現(xiàn)致病

菌繁殖、小腸上段細菌過度繁殖、腸道菌群失調(diào)，增加消化道和呼吸道感染的

發(fā)病率。荷蘭兩項大樣本研究結(jié)果顯示，服用蘭索拉唑的患者腹瀉發(fā)生率分別

為3.7%和4.1%。一項納入807例長期服用蘭索拉唑患者的相關(guān)研究顯示，

患者腹瀉發(fā)生率為9.3%。在一項對長期服用泮托拉唑患者的前瞻性研究中，

患者腹瀉發(fā)生率為14%。最近意大利學(xué)者報告了老年門診患者的腹瀉發(fā)生率

和相關(guān)藥物的應(yīng)用情況。結(jié)果顯示，腹瀉總患病率為9.1%，PPI使用者的腹

瀉發(fā)生率為12.3%。多變量分析顯示，腹瀉與PPI的使用顯著相關(guān)，比值比

（OR）為2.97，相關(guān)性大小僅次于抗生素與腹瀉的相關(guān)性。多項臨床研究顯示，長期使用PPI可增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉發(fā)生的風(fēng)

險，也增加其他腸道細菌如沙門菌、彎曲桿菌感染的風(fēng)險以及細菌性胃腸炎發(fā)

病率的上升。2、ppi影響維生素、礦物質(zhì)代謝PPI長期使用引起的胃酸濃度降低、胃內(nèi)pH值升高，可影響一些微量元素及維生素的吸收，繼而引起一些疾病的發(fā)生。如維生素C吸收和生物利用度下降，導(dǎo)致胃內(nèi)亞硝酸鹽濃度上升，維生素B12和鐵吸收受到影響可能產(chǎn)生貧血，鈣吸收減少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折。3、PPI致酸相關(guān)性疾?。?）高胃泌素血癥胃內(nèi)酸度與血漿胃泌素濃度呈負相關(guān)。胃腸類癌、胃

底腺息肉、萎縮性胃炎、結(jié)腸癌、Barrett食管等消化道良、惡性腫瘤及癌前

疾病的發(fā)生往往伴隨血清胃泌素升高。長期抑酸治療導(dǎo)致的高胃泌素血癥,可

能會誘發(fā)這些疾病。（2）停用PPI后出現(xiàn)酸相關(guān)癥狀丹麥學(xué)者剛發(fā)表的一項研究顯示，健康

受試者在停用2個月療程的PPI治療后，有高達44%的受試者出現(xiàn)至少1次酸相關(guān)癥狀，而在安慰劑組，該比例僅為15%。（3）夜間酸突破（NAB）NAB在應(yīng)用PPI人群中發(fā)生率高，可能與下列

因素有關(guān)。①PPI僅對壁細胞上已激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對未激活的質(zhì)子泵

則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，同時夜間睡眠時缺少相應(yīng)的食物刺

激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較少，故PPI夜間的抑酸作用比白天弱。②H2RA能減

少NAB的發(fā)生。③夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。④細胞色素P450

酶CYP2C19基因多態(tài)性的影響。⑤Hp感染可影響胃酸分泌，并增強PPI的抑酸作用。4、、PPI致急性間質(zhì)性腎炎PPI引起急性間質(zhì)性腎炎（AIN）不多見，具體機制不明，可能與免疫機制相

關(guān)。辛普森等研究顯示，AIN發(fā)病率為8例/10萬人-年。15例發(fā)生AIN患者

的平均基線血清肌酐水平為83pmol/L，高峰水平392pmol/L，恢復(fù)時水平

為139pmol/Lo停用PPI后可恢復(fù)，血沉、C反應(yīng)蛋白增高有助于早期診

斷。5、PPI致骨骼肌和心肌的不良反應(yīng)PPI可引起多發(fā)性肌炎以及橫紋肌溶解癥有資料顯示，由PPI所致各種肌病有

292例，69例患者停用PPI后，肌病癥狀消失，15例在重新應(yīng)用PPI后復(fù)

發(fā)。292例中有1/3的患者單獨應(yīng)用PPI類藥物，在聯(lián)合用藥的患者中，有

57%的肌病懷疑是由PPI單藥引起的。共確定3例肌病與PPI有明確因果關(guān)

系，還有1例患者在不同時期服用3種不同PPI（蘭索拉唑、埃索美拉唑和雷

貝拉唑），均發(fā)生肌痛和肌無力。肌炎或多發(fā)性肌炎患者27例，其中9例撤

除PPI后反應(yīng)減輕。1例康復(fù)后再使用PPI，不良反應(yīng)再次發(fā)生。在35例橫

紋肌溶解病例中，17例開始應(yīng)用PPI即發(fā)生不良反應(yīng)，9例是在服藥后1周

內(nèi)發(fā)生，12例患者同時服用他汀類藥物。席林格等體外研究顯示，泮托拉唑可抑制心肌細胞內(nèi)Ca2卅言號和肌絲活性，從

而抑制心肌收縮。6、其他

雷貝拉唑引起的高胃泌素血癥可能誘發(fā)神經(jīng)精神不良反應(yīng)。胃泌素釋放肽可

被PPI介導(dǎo)釋放，而引起胃泌素分泌，并累及行為狀態(tài)的調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為焦慮、

抑郁和恐慌。雷貝拉唑比其他PPI更有可能引起胃泌素升高。視覺異常以泮托

拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑較多見。胃腸道不良反應(yīng)以奧美拉唑和蘭索拉唑

多見，肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)以奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑較多見。在年輕患

者中，肌痛比腹瀉、視覺異常或肝炎多見。二、PPI合理使用的對策1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證濫用抑酸藥不但增加患者的經(jīng)濟負擔(dān),也增加了不良反

應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征和劑量,特別是對老年人和兒童，更應(yīng)權(quán)衡利

弊,恰當(dāng)用藥。2、個體化治療胃食道反流不少研究顯示，與長期連續(xù)PPI治療相比，按需治

療或間歇性治療在控制癥狀和改善生活質(zhì)量方面并不遜色，而且效價比更合

理，故并非所有胃食道反流患者都需要長期服用抑酸藥。此外，改善生活方式、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、聯(lián)用胃腸動力藥等措施也有助于減少抑酸藥的使用。對于

內(nèi)鏡檢查陰性和輕癥胃食道反流患者，不推薦長期應(yīng)用抑酸藥。3、首先根除HpHp感染引起的慢性胃炎是導(dǎo)致腺癌的一類病因，此外，Hp感染還可引起高胃泌素血癥，增加類癌發(fā)生風(fēng)險。而且，對于部分患者，根除Hp有助于緩解癥狀，因此對長期服用抑酸藥的患者，首先根除Hp極為重要。4、定期內(nèi)鏡復(fù)查在長期服用PPI的