近十年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

一、近十年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎1、 2010年，羅伯特?愛德華茲(RobertG.Edwards),英國，因在體外受精等方面的貢獻而獲獎。1950年代,RobertEdwards就預見到，對于不育者來說,體外受精是一個很好的治療途徑。他于1960年開始學習體外受精技術，并在劍橋繼續(xù)從事這項工作。RobertEdwards與婦科醫(yī)生PatrickSteptoe—起，頂住了眾多的社會壓力，一直進行人類體外受精的研究。經(jīng)過一系列的試驗,他們成功使卵子在試管內受精。當受精卵分裂至64細胞后(大約受精四天后)，再將受精卵放置入母體子宮，但受孕結果總是失敗。1977年，當他們把受精兩天半的受精卵放置于母體子宮后，胎兒開始順利成長。1978年7月25日，世界第一例試管嬰兒順利誕生了。隨后這一技術被優(yōu)化，并傳播至全世界。2、 2009年,美國加利福尼亞舊金山大學的伊麗莎白？布萊克本(ElizabethH.Blackburn)、美國巴爾的摩約翰?霍普金斯醫(yī)學院的卡羅爾？格雷德(CarolW.Greider)、美國哈佛醫(yī)學院的杰克?紹斯塔克(JackW.Szostak)因發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶保護染色體的機理獲獎。早在1939年‘BarbaraMcClintock注意到，染色體的斷裂末端非常容易相互融合，但染色體的自然末端卻不容易相互融合。于是推測它應該有一個特殊的結構來避免染色體之間的相互融合。20世紀70年代初，對DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一個染色體的復制問題。線性染色體DNA每復制一輪,RNA引物降解后末端都將縮短一個RNA引物的長度，而體內細胞似乎沒有出現(xiàn)這種狀況,這說明染色體的末端有著與DNA不一樣的復制方式。1978年,Elizabeth利用四膜蟲這種特殊的模式生物純化了rDNA,并以rDNA為模板通過體外合成摻入dNTP的實驗，推斷四膜蟲的端粒是由許多重復的5'-CCCCAA-3'六個堿基序列組成的。1980年JackSzostak把線性質粒末端連接上四膜蟲的端粒DNA,然后再導入酵母細胞。奇跡發(fā)生了，線性質粒不再降解，它可以在細胞內復制。這一發(fā)現(xiàn)使DNA的大片段克隆成為可能,后來為人類基因組測序的工作立下了汗馬功勞。在1984年報道酵母端粒序列的同一篇文章中,Elizabeth實驗室發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象:帶著四膜蟲端粒DNA的人工染色體導入到酵母后，被加上了酵母的端粒而不是四膜蟲的端粒序列。于是科研人員猜測，酵母中存在專門的"酶"來復制端粒DNA。1984年,Carol加盟了Elizabeth實驗室。她們用四膜蟲的核抽提液與體外的端粒DNA進行溫育，試圖在體外檢測到這個〃酶〃活性，看到端粒的延伸。經(jīng)過不斷優(yōu)化條件，尤其是把底物換成體外合成的高濃度的端粒DNA后，同年的圣誕節(jié),Carol在測序膠的同位素曝光片上，終于清楚地看到了〃酶〃活性，端粒底物明顯被加上了DNA堿基，而且每加入六個堿基后的產物都形成一條很深的帶。3、2008年,德國科學家哈拉爾德?楚爾?豪森HaraldzurHausen，因發(fā)現(xiàn)人乳突淋瘤病毒;兩名法國科學家弗朗索瓦絲?巴爾-西諾西和呂克?蒙塔尼因發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒獲獎。1907年‘RichardShope從兔子身上分離到了HPV病毒,接著又發(fā)現(xiàn)了致癌毒株。但直到1970年代，這方面的工作才繼續(xù)開展。1972年，波蘭科學家StefaniaJablonska猜想人乳頭瘤病毒可能與疣狀表皮有關；1976年,HaraldzurHausen提出了一個大膽假設:HPV的DNA能以非增殖狀態(tài)存在于腫瘤中，終于，在1983.1984年,Hausen利用DNA分子雜交等技術證明了HPV16、HPV18存在于子宮頸癌組織中。1981年，一種新的免疫缺陷性疾病被報道。1983年，法國巴斯德研究所的Fran?oiseBarre-Sinoussi和LucMontagnier從一名患淋巴結病變的同性戀患者身上分離培養(yǎng)了其淋巴結細胞,他們在培養(yǎng)的細胞中發(fā)現(xiàn)了逆轉錄病毒酶活性增強,并發(fā)現(xiàn)了逆轉錄病毒顆粒從感染細胞上生成的現(xiàn)象;這一病毒與已往病毒不同,它并不導致細胞的死亡,反而需要細胞的生長、復制而不斷地繁衍，并特別地影響T淋巴細胞及其抗體。他們通過性傳播、母嬰傳播及輸血傳播。4、2007年，美國科學家馬里奧?卡佩奇(MarioCapecchi)和奧利弗?史密西斯(OliverSmithies)、英國科學家馬丁?埃文斯(MartinEvans)。因為“在涉及胚胎干細胞和哺乳動物DNA重組方面的一系列突破性發(fā)現(xiàn)”而獲獎。即基因敲除小鼠技術。1911年,摩爾根依據(jù)實驗觀察到的結果提出遺傳中的基因交換情況(不完全連鎖遺傳),即同源重組。CapecchiandSmithies分別利用同源重組技術,修飾了培養(yǎng)細胞中的基因。Capecchi通過實驗發(fā)現(xiàn)，導入的DNA可以修復原已經(jīng)損壞的基因。Smithies發(fā)現(xiàn)人體內每個基因都可以進行單獨修飾,通過這個方式,一些血液性疾病將可治。Capecchi和Smithies發(fā)現(xiàn)在小鼠DNA中可以利用同源重組插入已知序列的人工DNA，從而靶向修飾、失活小鼠特定的基因。而Evans提出利用小鼠胚胎干細胞能將遺傳物質引入一個不同品系小鼠。1981年左右，當他地同事將一種品系小鼠干細胞注射入另一品系小鼠的胚胎中，下一代小鼠的染色體，如預期一樣，進行了重組。當攜帶嵌合基因的小鼠之間進行配對后，這種基因便在下一代小鼠細胞內被檢測到了。之后Evans首先利用逆轉錄病毒將新基因整合到了基因組中修改了干細胞，然后再將干細胞注射入小鼠卵中，而這些新基因傳遞給了胚胎，同樣也遺傳給了下一代小鼠。1986年,Smithies和Capecchi著手把胚胎干細胞與基因同源重組相結合。1989年，他們報道了第一個基因敲除小鼠。5、 2006年,安德魯?法爾(AndrewFire)美國和克雷格?梅洛(CraigMello)美國,發(fā)現(xiàn)了RNA(核糖核酸)干擾機制。AndrewFire和CraigMello在研究線蟲的基因表達調節(jié)時發(fā)現(xiàn)，注入正義和反義的mRNA鏈后，線蟲均無反應,而同時將二者注入后，卻抑制了線蟲相應的蛋白表達。因為正義鏈與反義鏈會結合為雙鏈RNA，于是他們推測是雙鏈RNA引起了相應基因的沉默,隨后的實驗證實了這一觀點。由于極少量的雙鏈RNA即可達到基因沉默的效果,于是他們推測RNA沉默是一個催化機制。1998年,他們發(fā)表了自己的結果。6、 2005年，巴里?馬歇爾(BarryJ.Marshall,澳大利亞)，羅賓?沃倫(J.RobinWarren,澳大利亞)，發(fā)現(xiàn)了幽門螺旋桿菌以及該細菌對消化性潰瘍病的致病機理。1979年，病理學醫(yī)生BarryMarshall在慢性胃炎患者的胃竇黏膜組織切片上觀察到一種彎曲狀細菌,并且發(fā)現(xiàn)這種細菌鄰近的胃黏膜總是有炎癥存在,因而意識到這種細菌和慢性胃炎可能有密切關系。1981年，消化科臨床醫(yī)生RobinWarren與BarryMarshall合作,他們以100例接受胃鏡檢查及活檢的胃病患者為對象進行研究,證明這種細菌的存在確實與胃炎相關。此外他們還發(fā)現(xiàn),這種細菌還存在于所有十二指腸潰瘍患者、大多數(shù)胃潰瘍患者和約一半胃癌患者的胃黏膜中。經(jīng)過多次失敗之后，1982年4月，巴里?馬歇爾終于從胃黏膜活檢樣本中成功培養(yǎng)和分離出了這種細菌。為了進一步證實這種細菌就是導致胃炎的罪魁禍首。面對一些質疑，他們首先在小豬身上做試驗,但試驗失敗了，于是BarryMarshall喝下含有這種細菌的培養(yǎng)液，果然誘發(fā)了胃部炎癥，而他又通過抗生素得以治愈。這個實驗結果發(fā)表后，科學界開始認同他們的觀點。7、 2004年,理查德?阿克塞爾(RichardAxel)美國和琳達?巴克(LindaB.Buck)美國，因在嗅覺系統(tǒng)方面的研究獲獎。1980年代后期,Buck在哥倫比亞大學Axel的研究團隊讀博士后，從事嗅覺系統(tǒng)研究工作。Buck對嗅覺系統(tǒng)做了三個假設，她首先依據(jù)實驗室的研究成果，假設受體在形態(tài)上和功能上的一些特性,這就能縮小研究范圍。其次,她假設氣味受體是一個相互關聯(lián)的蛋白質家族中的成員，這樣就可以從大型蛋白質族群入手研究。再者，她主張鎖定只對嗅覺細胞中出現(xiàn)的基因進行研究。這三個假設使得研究小組能集中對一些可能專門為受體蛋白質而編碼的基因進行研究，由此在短時間取得了較大進展。1991年,Buck與導師Axel表現(xiàn)了研究成果：嗅覺系統(tǒng)氣味感受器的基因圖譜。氣味感受器在鼻子后部，是一種在鼻腔細胞表面的蛋白質分子，屬于G蛋白耦聯(lián)受體，它們通過與特殊的氣味分子結合來識別氣味。人的嗅覺系統(tǒng)可以分辨出一萬個不同的氣味。雖然氣味受體基因達到1000個左右，但每個氣味受體細胞僅表達出一種氣味受體基因。氣味受體細胞感知氣味后，將神經(jīng)信號傳遞至大腦嗅球中被稱為“嗅小球”的微小結構，嗅小球隨后又會激活被稱為僧帽細胞的神經(jīng)細胞，僧帽細胞然后將信息傳輸?shù)酱竽X其他部分。而在這個過程中，信號將保持其傳遞的單一性，結果，來自不同類型氣味受體的信息組合成與特定氣味相對應的模式，大腦最終有意識地感知到特定的氣味。8、2003年，保羅?勞特伯（PaulLauterbur,美國），曼斯菲爾德（PeterMansfield，英國），關于核磁共振成像的研究。1946年斯坦福大學的FlelixBloch和哈佛大學的EdwardPurcell各自獨立的發(fā)現(xiàn)了核磁共振現(xiàn)象。當磁場中的原子核吸收相應頻率的輻射后，能量將增加;當輻射停止后，原子核將釋放微弱能量，回到原來狀態(tài)。而對釋放出的微弱能量進行檢測、分析，則可以得到物質信息。核磁共振現(xiàn)象一直用于研究化學鍵等科學研究，而未向醫(yī)學圖像診斷方向發(fā)展，直到20世紀70年代初期，磁共振成像技術研究才取得了突破。1973年，美國科學家Lauterbur發(fā)現(xiàn)，把物體放置在一個穩(wěn)定的磁場中，然后再加上一個不均勻的磁場（有梯度的磁場）,再用適當?shù)碾姶挪ㄕ丈溥@一物體,這樣物體釋放出的電磁波就被進行空間編碼，由此繪制成物體某個截面的內部圖像。在他的文章發(fā)表后，英國科學家PeterMansfield又進一步驗證和改進了這種方法，并發(fā)現(xiàn)不均勻磁場的快速變化可以使上述方法能更快地繪制成物體內部結構圖像。此外，他還證明了可以用數(shù)學方法分析這種方法獲得的數(shù)據(jù)，為利用計算機快速繪制圖像奠定了基礎。在這兩位科學家成果的基礎上，第一臺醫(yī)用核磁共振成像儀于20世紀80年代初問世，隨后廣泛應用于醫(yī)療診斷領域。9、2002年，悉尼?布倫納（SydneyBrenner,英國），羅伯特?霍維茨（H.RobertHorvitz,美國），約翰?蘇爾斯頓（JohnE.Sulston,英國），發(fā)現(xiàn)器官發(fā)育和細胞程序性細胞死亡（細胞程序化凋亡）的遺傳調控機理獲獎。SydneyBrenner在1960年代就認識到，在研究細胞分化和器官發(fā)展時，采用低級的、小一點的生物體來研究更可行，更有效。他選擇了線蟲這種全身透明并且生命周期短，僅一個毫米長的生物來研究。1974年他發(fā)表了自己的研究成果，他使用一些化學物質導致了基因變異，而特異基因變異時，可導致器官形成障礙。JohnSulston擴展了Brenner在線蟲上的研究工作，他仔細地研究了線蟲從一個卵子到959個細胞的生命全過程，1976年，他發(fā)表了自己觀察到的，線蟲神經(jīng)系統(tǒng)細胞系形成的全過程，他發(fā)現(xiàn)每個線蟲分裂、分化的程序都是一致的。在這一過程中，特定的細胞總是會在調控下死亡，他描述了這一死亡過程，并且找到了nuc-1這一基因,它的作用是調控死亡細胞的DNA降解。RobertHorvitz在1970年代，繼續(xù)了上述兩人的工作,并在一系列的線蟲實驗中，發(fā)現(xiàn)了調控細胞死亡是一個復雜的基因程序，有的基因促進細胞死亡，而有的基因則保護細胞，1986年左右，他發(fā)表了研究結果。10、2001年，勒蘭德?哈特韋爾（LelandH.Hartwell,美國）,蒂莫希?亨特（R.TimothyHunt,英國），保羅?諾斯（PaulM.Nurse,英國），發(fā)現(xiàn)細胞周期中的關鍵調節(jié)因子獲獎。1960年代,LelandHartwell就已經(jīng)意識到使用基因手段來研究細胞周期是可行的。他在1970-1971年間,把芽殖酵母作為研究模型,通過基因突變技術,觀察能夠使其細胞周期發(fā)生改變的基因。他利用阻斷在不同細胞周期階段的溫度敏感突變株，分離出了幾十個與細胞分裂有關的基因（celldivisioncyclegene,CDC）。他還通過研究酵母菌細胞對放射線的感受性，提出了checkpoint（細胞周期檢驗點）的概念。1970年代,PaulNurse等人以裂殖酵母為實驗材料，使用基因突變的方法，同樣發(fā)現(xiàn)了許多細胞周期調控基因。并且在1987年,PaulNurse克隆了人身上的相應基因。1983年TimothyHunt首次發(fā)現(xiàn)海膽卵受精后，在其卵裂過程中兩種蛋白質的含量隨細胞周期劇烈振蕩，在每一輪間期開始合成,G2/M時達到高峰,M結束后突然消失,下輪間期又重新合成，故命名為周期蛋白（cyclin）。二、對我們的啟示:（一）、科研方向上1、細胞周期調控、細胞凋亡、端粒及其調節(jié)保護機制這三個成果展示了細胞的調節(jié)是何等的精細,這也是我們人類在如此漫長的歷史中一代代傳承的基礎。目前在這兩個方向上已經(jīng)研究得相當透徹,如果要再做突破性的發(fā)現(xiàn),可能會涉及到系統(tǒng)論、控制論、信息論的領域。2005年,Standford大學在Cell雜志發(fā)表一篇關于細胞周期是存在著正負反饋、精確調節(jié)的阻尼震蕩過程。這應當算是生物物理學的領域了,它提示細胞生長過程有其獨特的動力學性質,這是一個研究的方向。建議,與物理學相結合,研究細胞周期震蕩與個體成長的關系,如晝夜規(guī)律、青春期發(fā)生點等,如果能夠從整體角度揭示這些現(xiàn)象的內在規(guī)律,并找到適當方法調控它們的話,有可能獲得諾貝爾獎。2、MRI獲獎同期的KurtWuthrich,也因建立了核磁共振測定蛋白質分子溶液三維結構的方法,而獲2002年諾貝爾化學獎。從歷年諾貝爾獎來看,X線、心電圖、CT、電鏡、MRI均獲獎，質譜也在02年獲獎,下一個會是什么呢?流式細胞儀嗎?它所用的原理與血細胞分析儀相同，都是由WallaceH.Coulter提出的Coulter原理，但他已經(jīng)去世了。并且流式細胞儀是一個多種技術封裝在一起的儀器，如流體噴射技術、激光技術、Y射線能譜術、電子計算機等技術與顯微熒光光度計等。所以這一技術不可能獲獎。應該是單細胞分析技術,目前最有效的單細胞分析技術,莫過于生物芯片。目前已經(jīng)有芯片實驗室(lab-on-chip)在運行了，而DNA芯片作為最早的生物芯片，可能獲獎。國內有清華大學等機構做得較好。在醫(yī)學診斷領域，獲獎者都是把物理、化學領域的創(chuàng)新應用到醫(yī)學診斷領域來的。所以要在這方面取得突破，還需多了解理化領域的最新進展。3、嗅覺系統(tǒng)研究獲獎聽覺系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)的研究都曾得過獎,目前正在進行的模擬視覺的人造眼睛、電子視網(wǎng)膜呢?如果在研制的過程中,有了重大的理論創(chuàng)新,可能獲獎,即使不獲獎,也會得到應有的商業(yè)利益。另外,嗅覺系統(tǒng)如果精密、專一,提示我們進行生物傳感器的開發(fā)。國內正在支持著傳感網(wǎng)的建設,開發(fā)生物傳感器是個好方向。但這個項目恐怕不會得諾獎,但如果它能廣泛應用于傳感網(wǎng),將有極大的商業(yè)價值。4、幽門螺桿菌與朊病毒、沙眼衣原體、HPV致癌、瘧原蟲傳播途徑等發(fā)現(xiàn)有類似之處。屬于原始性發(fā)現(xiàn),對我們的提示:看到一種病后,必須仔細地觀察才能判定致病因素與致病途徑。5、RNA干擾機制基因沉默調節(jié)是一個新的研究課題，小RNA(MiRNA)的發(fā)現(xiàn)者及研究者有可能獲獎。另外，細胞結構、機制過于復雜，不但零部件極多，而且擺放狀態(tài)也極多，那么會不會有一些經(jīng)常變化的零部件還沒有引起我們的注意?另外，會不會在細胞里面有一些無用的東西，它們逃過了長期進化的淘汰而繼續(xù)隱藏在細胞內?或者很少時候有益，而大部分無益?6、基因打靶它開辟了一條基因治療的通道，通過對人胚胎干細胞的治療，使一些攜帶遺傳疾病基因的人也能正常養(yǎng)兒育女。但國內的基因敲除小鼠做得還不太多，南京大學做得較好?；蛑委熣嬲\用到臨床上,還有很長的路要走。尤其是它的安全性要進行嚴格評價。目前基因轉染多以逆轉錄病毒介導,存在在不小的風險。雖然現(xiàn)在有取消逆轉錄病毒的實驗,但效果有待提高。另外最近有使用mRNA精確控制iPSC細胞誘導的報道。但無論哪種方式,均要對誘導而成的干細胞培養(yǎng)成的組織與正常干細胞培養(yǎng)而成的組織進行長期對比研究,直至二者在形態(tài)、分裂周期、功能等指標上沒有差別為止。這才能證明它是安全的。否則就不能應用于人類。7、 HPV及HIV的發(fā)現(xiàn)病因找到了，下一步就是疫苗的研究。HPV的疫苗2006年已經(jīng)上市了。但HIV疫苗還有多家在臨床試驗，但已經(jīng)經(jīng)歷了多次失敗。因為HIV病毒不像天花病毒那樣“老實”，它在不斷地突變，所以目前的疫苗遠達不到“一針保一生”的效果。在針對HIV病毒的疫苗研制中，原有的免疫學領域的知識已經(jīng)不夠用了，必須從其它領域借鑒引用一些原理和技術，如果真能夠研發(fā)出“防突變、動態(tài)”的HIV疫苗來，諾貝爾醫(yī)學獎是跑不了的。以藥物獲獎的，縱觀諾獎，其中:胰島素、青霉素、磺胺、維生素、牛肝制劑治療貧血、606殺蟲劑、普萘洛爾等獲獎。特別一提的是班廷發(fā)現(xiàn)的胰島素，在次年就被授獎，這在諾獎歷史上是絕無僅有的。由于新藥研發(fā)現(xiàn)在又進入了瓶頸期，我們做藥的想得諾獎實在難。有預測稱statins類降脂藥有可能獲獎，但因為這類疾病對人類的重要性減少了，而且他汀類藥物中，以立普妥為代表，年銷量達到200億