攜帶者的遺傳效應和遺傳咨詢建議

攜帶者的遺傳效應和遺傳咨詢建議ISCN細則學習（一）北京世紀壇醫(yī)院檢驗科

細胞分子遺傳專業(yè)組肖文珺攜帶者-----具有染色體結構異常但表型正常的個體。臨床特征：婚后引起流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡或生育畸形或智力低下兒等妊娠、生育疾患。發(fā)生率：歐美：0.25%我國：0.47%RAB1234567(一）相互易位（reciprocaltranslocation,t）RAB12345677B平衡易位攜帶者。（同源，異源）人群中平衡易位攜帶者比例可達2‰46,XX,t(2;5)(q21;q31)46,XX,t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)相互易位2q215q31相互易位某患者，女，27歲，平素體健，現(xiàn)孕22+周，外周血染色體核型分析顯示為46,XX,t(3;7)(q27;p15)相互易位某患者，女，27歲，平素體健，現(xiàn)孕22+周，外周血染色體核型分析顯示為46,XX,t(3;7)(q27;p15)間期：分裂期前期I前期II中期I中期II后期I后期II末期I末期II進行染色體的復制同源染色體聯(lián)會四分體排列在赤道板上同源染色體分開，非同源染色體自由組合細胞質(zhì)一分為二，染色體數(shù)目減半減數(shù)第一次分裂減數(shù)第二次分裂著絲點排列著絲點分開同有絲分裂精原細胞初級精母細胞(減I)次級精母細胞(減II)

精子細胞精子聯(lián)會體細胞有絲分裂組織分化變形復制精原細胞復制減數(shù)第一次分裂:間期前期中期后期初級精母細胞前期I：同源染色體聯(lián)會配對，形成四分體前期此時，非姐妹染色單體間發(fā)生交叉互換現(xiàn)象。（四射體照片）（非同源）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體。易位四射體ABCD四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。四射體在減數(shù)分裂I中按照進入子細胞中的染色體數(shù)不同可分為2∶2分離、3∶1分離和4∶0分離，其中2∶2分離相對常見，可以進一步分為對位分離(alternatesegregation)、鄰位－1分離(adjacent－1segregation)和鄰位－2分離(adjacent－2segregation)。(1)2∶2分離對位分離是指四射體分離后互為對位的兩條染色體進入同一子細胞，此時將產(chǎn)生兩種配子:［ADBC］和［ABCD］。鄰位－1分離是指分離后異源染色體(根據(jù)著絲粒判斷)進入同一子細胞，此時將產(chǎn)生兩種配子:［ABCB］和［ADCD］。鄰位－2分離是指分離后同源染色體進入同一子細胞，此時若不考慮交換，將產(chǎn)生兩種配子:［ABAD］和［CDCB］2∶2分離(不含姐妹染色體互換）共可產(chǎn)生6種不同類型配子以t(2;5)(q21;q31)為例2/5染色體互易位攜帶者與正常人婚配其后代可能出現(xiàn)的染色體核型類型分離后配子類型與正常人配子受精后產(chǎn)生合子的染色體核型類型

對位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），－2,－5,＋der(2),＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)鄰位1ABCB46，XX（XY），－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADCD46，XX（XY），－2，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)鄰位2ABAD46，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCD46，XX（XY），－2，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)

ABAB46，XX（XY），＋2，－5

CDCD

46，XX（XY），－2，＋5

CBCB

46，XX（XY），－2，－5＋2der(5)，t(2；5)(q21；q31)

ADAD

46，XX（XY），－2，－5＋2der(2)，t(2；5)(q21；q31)3：1ABCBCD47，XX（XY），＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD45，XX（XY），－2,－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCDAD47，XX（XY），－2,＋der(2)，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB45，XX（XY），－5CDADAB47，XX（XY），＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB45，XX（XY），－2,－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADABCB47，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD45，XX（XY），－2(2)3∶1分離如不考慮交換，四射體的4條染色體按照3∶1分離，共有4種可能的方式，將產(chǎn)生8種不同的配子:［ABCDCB］、［AD］、［ADCDCB］、［AB］、［ABADCD］、［CB］、［ABADCB］、［CD］。這8種配子加上2∶2分離產(chǎn)生的10種配子，就是人們所熟知的、國內(nèi)各種教科書［3］及《人類細胞遺傳學國際命名體制》(ISCN2009)［4］中所列的18種配子。但這18種配子并沒有覆蓋所有的配子類型，因為沒有考慮到同源染色體發(fā)生交換后再發(fā)生3∶1分離的情況。3∶1分離方式總共可產(chǎn)生的配子類型為16種(3)4∶0分離4∶0分離相對比較罕見，如同在2∶2和3∶1分離中一樣，考慮到不發(fā)生交換和發(fā)生交換的各種情形，4∶0分離可產(chǎn)生9種含4條染色體的配子，1種不含染色體的配子，共計10種據(jù)前可知，兩條染色體平衡易位的攜帶者在減數(shù)分裂中，理論上通過上述2∶2、3∶1和4∶0三種分離方式共可產(chǎn)生36種不同的配子類型，而非廣為流傳的18種。在這36種配子中，有20種配子的產(chǎn)生需要在著絲粒與易位位點間發(fā)生交換，結合圖1a、b可知只有在上述片段內(nèi)發(fā)生交換才會改變姐妹染色單體組成，在其他部位發(fā)生的交換不能改變姐妹染色單體組成，也就不會有新的配子產(chǎn)生。此外，在對染色體平衡易位攜帶者的遺傳咨詢中，常常根據(jù)之前的錯誤認識(18種配子)簡單地告知其產(chǎn)生正常配子或的平衡易位配子的幾率為1/18，有8/9的可能性產(chǎn)生部分單體或部分三體，這也是一種錯誤認識，因為各種配子產(chǎn)生的幾率不是均等的。事實上，研究顯示染色體平衡易位攜帶者主要發(fā)生2∶2分離，發(fā)生3∶1和4∶0的幾率均比較小，而且最主要的分離方式為對位分離，由此產(chǎn)生的正常精子和易位型精子的比例占1/2左右，遠遠高于一般所認為的1/9。Orlando等指出四射體的空間構象可能決定其分離方式，四射體嚴重不對稱，如易位染色體中有一條端著絲粒染色體，且斷裂位點位于著絲粒附近、或易位的兩條染色體的長度極度不對稱時可能會導致3∶1分離的比例上升;此外，女性攜帶者中不平衡配子的比例比男性攜帶者更高綜上所述，兩條染色體平衡易位攜帶者理論上可產(chǎn)生36種不同的配子類型，且臨床上其正常配子或平衡型配子的比例從1/3～1/2不等，遠高于以往所認為的1/9。因此，在遺傳咨詢時應結合患者性別、參與易位的染色體及易位位點、形成的四射體構象等具體因素，為其提供更科學的咨詢信息。來源文章：《兩條染色體平衡易位攜帶者配子類型的理論分析》（二）倒位（inv）減數(shù)分裂時常形成倒位環(huán)，產(chǎn)生異常配子。果蠅唾液腺染色體的倒位1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)正常染色體重復1，缺8重復8，缺1倒位染色體四種配子如倒位環(huán)內(nèi)不發(fā)生互換，將形成一個正常配子，一個攜帶倒位染色體的配子，如倒位圈中發(fā)生一次交換，將形成2種不平衡的配子，均帶有部分重復和缺失的染色體。9號染色體臂間倒位是最常見的染色體倒位國外報道9號染色體臂間倒位在人群中的發(fā)生率1.00%,;國內(nèi)夏家輝等報道的發(fā)生率為0.82%(美國學者Grouchy與Turleau認為:①9號染色體在人類進化過程中特別不穩(wěn)定,②9號染色體具有豐富的病理學意義)倒位染色體的遺傳效應主要決定倒位片段長短及是否互換倒位片段越長．越易互換，重組后染色體的重復和缺失部分越短，合子越易發(fā)育，畸形兒發(fā)育率越高。反之，倒位片段越短，越不宜發(fā)生互換．一旦互換．重組后重復和缺失部分越長，合子越難以發(fā)育．多表現(xiàn)為不育和早期流產(chǎn)，卻很少有畸形兒的出生

inv(9)(p11q13)inv(9)(p12q13)inv(9)(p13q13)inv(9)(p11q12)inv(9)(p21q32)來源文章：9號染色體臂間倒位的臨床意義國內(nèi)有學者統(tǒng)計的inv(9)的發(fā)生率最高仍然是次縊痕區(qū)的倒位，即pllq12的倒位，占9號臂間倒位的34.2%。由于inv(9)倒位涉及的區(qū)帶用細胞遺傳學傳統(tǒng)的G顯帶很難將其明確定位分類，而國內(nèi)文獻報告的分類也多為細胞遺傳學傳統(tǒng)的G顯帶定位，故定位并不準確，由此得出的9號染色體斷裂點易發(fā)生于異染色質(zhì)區(qū)的結論也不可靠。而有研究發(fā)現(xiàn)9號染色體斷裂點位于9p12和9q13－q21.1，且較少位于9q12上，從而推斷9號染色體臂間倒位更多發(fā)生于異染色質(zhì)區(qū)外。國內(nèi)也有學者報道inv(9)倒位節(jié)段均無1例位于q12或inv(9)斷裂點位于q12者僅1例，其余均在q12遠