針灸臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與質(zhì)量控制課件

針灸臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與質(zhì)量控制

提綱一針灸臨床試驗(yàn)的定義和分類二針灸臨床試驗(yàn)（RCT）的設(shè)計(jì)三針灸臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制四針灸臨床試驗(yàn)中的幾個(gè)關(guān)鍵問題一、針灸臨床試驗(yàn)的定義和分類(一)針灸臨床試驗(yàn)的定義以人體為對(duì)象的科學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過治療活動(dòng)對(duì)針灸療法進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)其臨床療效和安全性。-----------------（《針灸臨床研究方法指南》，1995）二、針灸臨床試驗(yàn)（RCT）的設(shè)計(jì)（一）研究的類型1、效力研究（efficacyresearch）指干預(yù)措施在理想條件下能達(dá)到的最大期望作用。效力強(qiáng)調(diào)的是給予治療措施最優(yōu)實(shí)施條件，盡量保證受試者依從性。舉例1：試驗(yàn)對(duì)象：49例膝骨關(guān)節(jié)炎患者實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估低水平激光治療用于膝關(guān)節(jié)周圍穴位配合鍛煉對(duì)膝關(guān)節(jié)炎患者的效力試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)分組：激光針刺組：n=26安慰激光針刺組：n=23Efficacyoflow-levellasertherapyappliedatacupuncturepointsinkneeosteoarthritis：arandomiseddouble-blindcomparativetrial.Physiotherapy，2013舉例2 實(shí)驗(yàn)對(duì)象：100例慢性頭暈患者實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估針刺治療慢性頭暈患者的效力和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)分組：針刺組：n=50假針刺組：n=50非穴淺刺Efficacyandsafetyofacupunctureforchronicdizziness：studyprotocolforarandomizedcontroledtrial.Trials，2013.2.效果研究指干預(yù)措施在實(shí)際真實(shí)條件下能達(dá)到的作用大小。效果是效力和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)條件、水平的綜合結(jié)果。強(qiáng)調(diào)的是與現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境相似，納入標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松，干預(yù)方法靈活。舉例2試驗(yàn)對(duì)象：150例慢性疲勞綜合征患者和特發(fā)性慢性疲勞患者試驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^比較體針、Sa-am針刺和常規(guī)護(hù)理分析針刺治療慢性疲勞癥狀的效果和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心隨機(jī)對(duì)照、開發(fā)性實(shí)驗(yàn)分組：所有組別患者允許使用其他形式的治療，包括針刺、艾灸、中藥、物理治療、常規(guī)藥物、非處方藥、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、運(yùn)動(dòng)療法。Anopen-labelstudyofeffectsofacupunctureonchronicfatiguesyndromeandidiopathicchronicfatigue：studyprotocolforarandomizedcontrolledtrial.trials，2013.特點(diǎn) 研究對(duì)象由嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)；一以驗(yàn)證藥物/干預(yù)措施的療效和副作用為目的；一般采用安慰劑作對(duì)照；舉例2試驗(yàn)對(duì)象：428例輕度原發(fā)性高血壓患者試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估針刺治療輕度原發(fā)性高血壓的效力試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)分組：

循經(jīng)取穴組

非循經(jīng)取穴組

非經(jīng)非穴組

等待治療組Acupuntureforpatientswithmildhypertension：studyprotocolofanopen-labelmulticenterrandomizedcontrolledtrial.Trials，2013.實(shí)效性研究測(cè)量效果，在常規(guī)臨床實(shí)踐環(huán)境中測(cè)量干預(yù)措施的實(shí)際效果，主要觀察臨床干預(yù)措施或方案之間的總體效應(yīng)差異，以期最好地反映治療方法在實(shí)際應(yīng)用中可能出現(xiàn)的臨床反應(yīng)。特點(diǎn)研究環(huán)境接近臨床實(shí)際情況，研究對(duì)象的納入相當(dāng)寬松；試驗(yàn)中，對(duì)患者使用的輔助治療限制不如解釋性試驗(yàn)嚴(yán)格，一般允許；一般以探討藥物/干預(yù)措施的臨床使用效果（療效和依從性）為目的；常采用當(dāng)前最佳的治療措施作為對(duì)照.舉例1：試驗(yàn)對(duì)象：160例無先兆偏頭痛患者試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估真針刺對(duì)無先兆偏頭痛的效果（與標(biāo)準(zhǔn)模擬針刺、精確模擬針刺和無治療對(duì)照）試驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分組：TA組：穴位辯證針刺+利扎曲坦RMA組：辯證選穴，不刺入+利扎曲坦SMA組：標(biāo)準(zhǔn)穴位刺激+利扎曲坦R組：無預(yù)防性針刺治療，只服用利扎曲坦緩解疼痛Traditionalacupunctureinmigraine：acontrolledrandomizedstudy.Headache.舉例2：試驗(yàn)對(duì)象：233例腸易激綜合征患者試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估針刺作為常規(guī)治療的輔助治療對(duì)IBS患者的效果試驗(yàn)設(shè)計(jì)：雙臂實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分組：

治療組（n=116）：個(gè)體化針刺治療+常規(guī)治療

對(duì)照組（n=117）：常規(guī)治療MacPhersonHetal..BMCGastroenterol，2012.診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)必須采用金標(biāo)準(zhǔn)，即學(xué)術(shù)界公認(rèn)的，能相對(duì)正確區(qū)分研究對(duì)象患病與否的最佳診斷方法，以保證研究質(zhì)量及其真實(shí)性的基礎(chǔ)。國際標(biāo)準(zhǔn)-全國標(biāo)準(zhǔn)-權(quán)威性的教科書標(biāo)準(zhǔn)-全國性專業(yè)學(xué)術(shù)組織標(biāo)準(zhǔn)；金標(biāo)準(zhǔn)診斷法診斷金標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)疾病后病證有特異性的診斷方法，如解剖、病理或醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究肯定的臨床診斷。例如：腫瘤（病理學(xué)）、腦血管疾?。^顱影像學(xué)）3、納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)與臨床研究的目的相符合疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、征候診斷標(biāo)準(zhǔn)性別、年齡范圍病程、病型、病情納入前病人相關(guān)的病史和治療情況病人簽署知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)為保證結(jié)果的準(zhǔn)確，一般將有并發(fā)癥、病情復(fù)雜、病情太重或太輕者作為排除對(duì)象；制訂排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮以下因素：年齡

合并癥

女性特殊生理期或生育愿望

病因、證型、病期、病情程度、病程

既往病史、過敏史、治療史、家庭史

鑒別診斷4.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡在35歲以下及80歲以上；（2）孕婦及哺乳期婦女、近半年有生育要求者；（3）合并心血管、消化、泌尿系、呼吸、血液、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病臨床未能有效控制病情者；（4）合并精神障礙者；（5）有出血、過敏體質(zhì)者；（6）患者合并急性冠脈綜合癥（包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛）、嚴(yán)重心律失常（嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過速、影響血流動(dòng)力學(xué)的室上性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏特別是室性早搏）、房顫、原發(fā)性心肌病、瓣膜性心肌??；

（7）患者的高血壓、糖尿病臨床治療未達(dá)標(biāo)者；（8）在過去3個(gè)月內(nèi)因心血管疾病曾接受針灸治療；（9）正在參加其他臨床試驗(yàn)者。5、導(dǎo)入期（run-inperiod）的設(shè)立導(dǎo)入期：開始藥物治療或治療措施前，受試者停用研究中不允許的藥物或治療措施，或服用安慰劑一段時(shí)間。導(dǎo)入期設(shè)立的時(shí)間長短：一般根據(jù)特定疾病、藥物半衰期、考察指標(biāo)的目標(biāo)時(shí)間、受試者安全性等方面綜合考慮。導(dǎo)入期設(shè)立的意義：進(jìn)一步考慮受試者的入組資格，以明確其診斷及是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)；考察受試者臨床癥狀的基線水平（baseline），觀察其病情的穩(wěn)定性，以備觀察臨床研究中相關(guān)指標(biāo)的變化情況；HaakeM,etal.ArchInternMed,2007.舉例2：導(dǎo)入期3周，以觀察IBS患者對(duì)假針刺的應(yīng)答情況，同時(shí)讓患者體驗(yàn)針刺數(shù)量和針灸師的關(guān)注情況，以為隨機(jī)分配時(shí)切換到真針刺做準(zhǔn)備。LemboAJetal.AmJGastroenterol,2009.（三）對(duì)照組的設(shè)計(jì)1.按臨床研究設(shè)計(jì)方案的分類設(shè)置對(duì)照同期隨機(jī)對(duì)照前后對(duì)照/交叉對(duì)照配對(duì)對(duì)照非隨機(jī)對(duì)照歷史對(duì)照按照干預(yù)措施的性質(zhì)設(shè)置對(duì)照安慰劑對(duì)照：非經(jīng)非穴空白對(duì)照：等待治療有效對(duì)照/陽性對(duì)照：西藥對(duì)照/常規(guī)治療（1）安慰劑對(duì)照-非經(jīng)非穴的選擇真穴旁開（穴位旁開3mm）或兩經(jīng)之間（2經(jīng)中點(diǎn)）；遠(yuǎn)端取穴，相對(duì)固定；

以上選取方式均需考慮非穴所在位置的神經(jīng)節(jié)段、注意避開血管和神經(jīng)。取法一：經(jīng)穴旁開及兩經(jīng)之間取非穴梁教授團(tuán)隊(duì)的研究表明，在針刺偏頭痛的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與真穴旁開取法比較，遠(yuǎn)端取非穴與真穴的療效差異更顯著。LiY,etal.Headache，2009.遠(yuǎn)端取穴：Acupunctureformigraineprophylaxis：arandomizedcontrolledtrial.CMAJ，2012.Randomisedclinicaltrial：anassessmentofacupunctureonspecificmeridianorspecificacupointvsshamacupuncturefortreatingFD.AlimentPharmacolTher,2012.遠(yuǎn)端取穴MacklinEA.Hypertension,2006.經(jīng)穴旁開：

Theshampointswerechosenbythefollowing4rules:(1)Acupointsthatwerede?nedasunrelatedtoheadachebasedonavastamountofTCMreferencebooks.(2)Inordertoavoidpossibletherapeuticeffectsfromacupuncture,30acupointsinthevicinityofelbowandkneejointswereselectedwhiletheacupointsinthehead,hands,feet,andtrunkwereexcluded.Theactualshampointswerelocated3mmapartfromtheseselectedacupoints.(3)The30shampointsinthevicinityofelbowandkneejointswererandomlyassignedto5subgroups:B,C,D,E,andF,andwererecordedinpredeterminedcomputer-maderandomizationsealedenvelopes.Eachsubgrouphas2pointsonthearmsand3pointsonthelegs.Thepatientsinthecontrolgroupwereassignedinto1ofthese5sub-groups.(4)Thenumberofshampointsinthecontrolgroupwasidenticaltothatintheacupuncturegroup.Allpointswerepuncturedperpendicularlywithlifting,thrusting,andtwirlingtoobtainDeQi.ThedetailsoftheshampointsinthecontrolgroupwerethesameasinZhangetal.(2009)[38].Forthisstudy,boththe?unarizine(productionNo.070319716)andtheplacebomedication(productionNo.07052934)wereproducedbyXi’anJansse

PharmaceuticalLTD,Xian,China,5mgpercapsule.WangLP,etal.pain，2011經(jīng)穴旁開：FlachskampfFA,etal.Circulation,2007Shamacupunctureneedlingpointsneedledbilaterallywereasfollows:Pl1,dorsolateralforearmbetweentraditionalacupuncturepointsSI7and8onthesmallintestinemeridian;Pl2,lateralthighbetweenacupuncturepointsGb32and31onthegallbladdermeridian;andPl3,laterallowerlimbbetweenacupuncturepointsGb34and35onthegallbladdermeridian綜合運(yùn)用2種非穴方案BrinkhausB,etal.AnnInternMed,2013.非經(jīng)非穴的操作方法非穴淺刺：不要求針刺手法，盡量避免得氣MelchartD,etal.Acupunctureinpatientswithtension-typeheadache：randomisedcontrolledtrial.BMJ,2005.WittC,etal.acupunctureinpatientswithosteoarthritisoftheknee：arandomisedtrial.Lancet,2005.HaakeM,etal.GermanAcupunctureTrials（GERAC）forChronicLowBackPain：Randomized,Multicenter,Blinded,Parallel-GroupTrialWith3Groups.LiY,etal.Acupunctureformigraineprophylaxis:arandomizedcontrolledtrial.CMAJ,2012.非穴假刺SchneiderA,etal.Gut,2006.KristenAV,etal.Heart,2010.WhiteP,etal.Pain,2012.有針刺經(jīng)驗(yàn)的中國患者使用“streiberger”假針仍然可行的。Validityofthe“streiberger”needleinachinesepopulationwithacupuncture:arandomized,single-blinded,andcrossoverpilotstudy.eCAM,2013.非穴電刺激，無電流YeungWF,etal.Electroacupucntureforprimaryinsomnia：arandomizedcontrolledtrial.Sleep,2009.（Streitbergerdevice）Ahsins,etal.Clinicalandendocrinologicalchangesafterelectro-acupuncturetreatmentinpatientswithosteoarthritisoftheknee.Pain,2009.（遠(yuǎn)端取非穴）LuW,etal.TheFeasibilityandEffectsofAcupunctureonQualityofLifeScoresDuringChemotherapyinovarianCancer：ResultsfromaPilot,RandomizedSham-ControlledTrial.MedAcupunct,2012.(經(jīng)穴旁開取非穴)（2）空白對(duì)照/等待治療含義：是指對(duì)照組未施加任何處理或干預(yù)，又稱無治療并行對(duì)照。設(shè)立意義：

保證對(duì)照組能夠保持其固有的自然特性，可清楚地看出處理因素的作用；

對(duì)于排除自發(fā)傾向影響與確定不良反應(yīng)；使用情況分類不治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，可接受常規(guī)護(hù)理（飲食、運(yùn)動(dòng)）等。等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何治療，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，但可在病情急劇不穩(wěn)定時(shí)使用急救（應(yīng)急）藥物，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，可接受常規(guī)護(hù)理（飲食、運(yùn)動(dòng)）等VickersAJ,etal.BMJ,2004.等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何治療，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。

LiJ,etal.Trials,2013.

等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，但可在病情急劇不穩(wěn)定時(shí)使用急救（應(yīng)急）藥物，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。

LindeK,etal.JAMA,2005.（3）有效對(duì)照/陽性對(duì)照陽性對(duì)照：常采用已知有效藥物作為有效對(duì)照/陽性對(duì)照。陽性對(duì)對(duì)照藥物必須是公認(rèn)的安全有效的法定藥物。選擇原則：功能和主治上的可能性遵循最優(yōu)原則：使用的劑量、給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最佳方案。對(duì)照類型：平行對(duì)照或交叉對(duì)照根據(jù)試驗(yàn)的目的：優(yōu)效性試驗(yàn)/非劣性或等效性試驗(yàn)劑型可比性，或采用雙模擬的方法進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)舉例：試驗(yàn)對(duì)象：160例無兆性偏頭痛患者試驗(yàn)?zāi)康模横槾膛c氟桂利嗪對(duì)無先兆偏頭痛患者預(yù)防治療的效果比較試驗(yàn)分組：

針刺組：穴位針刺

藥物組：口服氟桂利嗪試驗(yàn)結(jié)論：針刺對(duì)預(yù)防偏頭痛發(fā)作是有效的。相對(duì)于氟桂利嗪，針刺在治療的最初幾個(gè)月表現(xiàn)出更好的效果和耐受的優(yōu)效性。AllaisG,etal.Headache,2002.(4)對(duì)照方式的聯(lián)合使用三臂試驗(yàn)：指在一個(gè)陽性藥物的臨床研究中，增加一個(gè)安慰劑對(duì)照組，從而形成同時(shí)使用安慰劑和陽性藥物的研究。

優(yōu)點(diǎn)：

在檢驗(yàn)陽性對(duì)照藥對(duì)照與安慰劑優(yōu)效性的基礎(chǔ)上，檢驗(yàn)試驗(yàn)藥相對(duì)于陽性對(duì)照藥的非劣效性。

這種設(shè)計(jì)不但保證了試驗(yàn)的靈敏度，即具有鑒別試驗(yàn)藥物是否真正有效的能力。三臂試驗(yàn)在針灸臨床研究中的應(yīng)用舉例：針刺對(duì)偏頭痛預(yù)防性效力的研究試驗(yàn)對(duì)象：960例偏頭痛患者試驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)試驗(yàn)分組：

真針刺組：半標(biāo)準(zhǔn)化治療

假針刺組：非穴淺刺

標(biāo)準(zhǔn)治療組：參考德國頭痛協(xié)會(huì)指南，選擇β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、鎮(zhèn)痛藥試驗(yàn)結(jié)論：3種治療方案間沒有差異。DienerHCetalLancetNerol,2006.舉例：針刺治療功能性消化不良的研究試驗(yàn)對(duì)象：712例FD患者試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)試驗(yàn)分組：

胃經(jīng)特定穴組

胃經(jīng)非特定穴組

腧募配穴組

膽經(jīng)特定穴組

非經(jīng)非穴組

藥物組：口服伊托必利試驗(yàn)結(jié)論：胃經(jīng)特定穴對(duì)FD治療效果優(yōu)于其他針刺治療，也優(yōu)于伊托必利。MaT,etal.AlimentPharmacolTher,2012三臂試驗(yàn)的延伸應(yīng)用:真針刺組假針刺組/非經(jīng)非穴組等待治療/無治療組（四）盲法的分類和使用盲法：臨床試驗(yàn)中，如果試驗(yàn)的研究者或受試者均不知道試驗(yàn)對(duì)象所在的組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種試驗(yàn)方法稱為盲法試驗(yàn)。目的：為了避免臨床試驗(yàn)中研究者和受試者的測(cè)量性偏倚和主觀偏見，保證實(shí)事求是報(bào)告結(jié)果。（五）觀察指標(biāo)的選擇主要指標(biāo)和次要指標(biāo)主要指標(biāo)次要指標(biāo)舉例：針刺治療高血壓的RCTs主要指標(biāo)次要指標(biāo)FrankA.Circulation24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)中的平均收縮壓和平均舒張壓水平日間和夜間平均收縮壓和舒張壓；自行車壓力測(cè)試中血壓峰值的下降水平MacklinEA.Hypertension，2006收縮壓變化水平舒張壓變化水平；降壓藥服藥量；QOLLiJ.Trials,201324h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)中的平均收縮壓和平均舒張壓水平動(dòng)態(tài)脈壓，SF-36,針刺治療期期待效應(yīng)值，總體療效評(píng)價(jià)舉例：針刺治療偏頭痛的RCTs主要指標(biāo)次要指標(biāo)JAMA,2005頭痛天數(shù)的差值頭痛發(fā)作次數(shù)，頭痛天數(shù)，治療應(yīng)答比例，服藥天數(shù)LancetNeurol，2006頭痛天數(shù)的差值治療應(yīng)答比例，疼痛強(qiáng)度的變化，疼痛相關(guān)的損害和天數(shù)，SF-12,總體療效評(píng)價(jià)ClinJpain，2008頭痛發(fā)作頻率下降50%的比例頭痛天數(shù)，頭痛發(fā)作頻率下降40%的比例Pain，2011頭痛天數(shù)治療應(yīng)答率頭痛天數(shù)的變化，疼痛強(qiáng)度，SF-36,服用鎮(zhèn)痛藥人數(shù)，不良事件CMAJ,2012頭痛天數(shù)頭痛發(fā)作頻率，頭痛強(qiáng)度，MSQ2.復(fù)合指標(biāo)比如量表舉例：研究對(duì)象：IBS患者干預(yù)措施：真針刺組

假針刺組：假穴假針觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)：功能性消化疾病生活質(zhì)量問卷

次要指標(biāo)：各分量表（維度/領(lǐng)域）得分（如：日?；顒?dòng)指數(shù)、飲食、不適、疾病控制）schneiderA.Gut,2005.全局評(píng)價(jià)指標(biāo)全局評(píng)價(jià)指標(biāo)：是指將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)受試者療效的總印象有機(jī)結(jié)合的綜合指標(biāo)，并且常常是有序等級(jí)指標(biāo)。若必須將全局評(píng)價(jià)指標(biāo)定義為主要指標(biāo)時(shí)，應(yīng)在試驗(yàn)方案中有明確判斷等級(jí)的依據(jù)和理由。舉例