抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

第38章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理教研室分類1.第一線抗結(jié)核病藥：療效高、不良反應(yīng)較少、患者較易接受。如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等。2.第二線抗結(jié)核病藥：

毒性較大、療效較差，用于一線藥耐藥或與其它抗結(jié)核病藥配伍。如：對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等。3.新一代抗結(jié)核病藥：療效較好，不良反應(yīng)較少。如利福噴汀、利福定、司帕沙星等。第一節(jié)抗結(jié)核藥

Anti-tuberculosisdrugs按作用機(jī)制不同可分為：①阻礙細(xì)胞壁合成的藥物：如：環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺②干擾結(jié)核桿菌代謝的藥物：如：對氨基水楊酸鈉③抑制ＲＮＡ合成藥：如：利福平④抑制結(jié)核桿菌蛋白合成藥：如：鏈霉素、卷曲霉素等⑤多種機(jī)制共存或機(jī)制未明的藥物：如：異煙肼、乙胺丁醇。二、一線抗結(jié)核病藥異煙肼(isoniazid,INH,雷米封rimifon)高效、價(jià)廉、口服吸收好。水溶性好，結(jié)構(gòu)與VB6相似。最有效的抗結(jié)核藥之一。異煙肼維生素B6藥理作用1.有殺菌（繁殖期）和抑菌（靜止期）作用（作用強(qiáng)度與滲入病灶的濃度有關(guān)，低濃度抑菌，高濃度殺菌）。2.分子量小，穿透力強(qiáng)3.單用時(shí)結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性；與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用，則能延緩耐藥性的發(fā)生并增強(qiáng)療效?？咕鷻C(jī)制：1.抑制分枝菌酸（分枝菌酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞所特有的重要成分，因此異煙肼對其他細(xì)菌無作用）合成，減弱結(jié)核桿菌的耐酸能力和細(xì)胞壁的完整性。2.抑制分枝桿菌膜磷脂的合成，使膜通透性增加耐藥性：1.耐藥的機(jī)制尚不清。（可能降低膜通透性，改變藥物作用靶位）臨床應(yīng)用：各種類型的結(jié)核病單用：早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥聯(lián)用：其他類型的結(jié)核病不良反應(yīng)：少、輕，但長期應(yīng)用有：1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性

周圍神經(jīng)炎：多見于營養(yǎng)不良及慢代謝型患者，表現(xiàn)為手、腳震顫、麻木，同服維生素B6可治療及預(yù)防。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：用藥過量所致，出現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重可致中毒性腦病或精神病。是由于維生素B6的排泄體內(nèi)VB6，GABA（中樞抑制性遞質(zhì)）生成減少中樞過度興奮所致。2.肝損害乙酰化產(chǎn)物—單乙酰異煙肼（肝毒物）快乙?；嘁姡ㄆ趶?fù)查肝功能利福平(rifampicin)抗菌譜：低濃度抑菌和高濃度殺菌1.廣譜2.分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌作用強(qiáng)3.G+、G-、4.病毒、衣原體作用機(jī)制特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶亞單位，阻礙mRNA合成。耐藥性單用時(shí)易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用能產(chǎn)生協(xié)同作用，延緩耐藥性的產(chǎn)生。其耐藥機(jī)理是RNA多聚酶β亞單位（靶位）突變。體內(nèi)過程：1.口服吸收快、完全2.食物和對氨水楊酸能減少其吸收，故應(yīng)該空腹服藥3.肝臟代謝，膽汁排出，形成肝腸循環(huán)4.分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色臨床應(yīng)用 1.各種類型結(jié)核病聯(lián)用2.麻風(fēng)病3.耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤膽道感染不良反應(yīng)1.胃腸刺激反應(yīng)較常見2.肝損害少數(shù)人出現(xiàn)3.變態(tài)反應(yīng)4.流感樣綜合征藥物相互作用1.肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝，降低藥物的作用。乙胺丁醇醇(ethambutal)藥理作用用與機(jī)制制1.對繁繁殖期結(jié)結(jié)核桿菌菌有較強(qiáng)強(qiáng)抑制作作用。2.對鏈鏈霉素或或異煙肼肼等有耐耐藥性的的結(jié)核桿桿菌仍有有效。3.抑制制菌體細(xì)細(xì)胞壁阿阿拉伯糖糖半乳聚聚糖的合合成，干干擾細(xì)菌菌細(xì)胞壁壁的合成成。耐藥性不易產(chǎn)生生耐藥性性，與其其它抗結(jié)結(jié)核藥物物間無交交叉耐藥藥性臨床主要與異異煙肼、、利福平平合用治治療各種種結(jié)核病病。不良反應(yīng)應(yīng)：較少長期—視視神經(jīng)毒毒性定定期作眼眼科檢查查特點(diǎn)：1.口服服吸收迅迅速，菌菌體內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為吡吡嗪酸而而發(fā)揮抗抗菌作用用。2.中性性環(huán)境無無活性，，酸性環(huán)環(huán)境中作作用增強(qiáng)強(qiáng)，能在在細(xì)胞內(nèi)內(nèi)有效殺殺死結(jié)核核桿菌3.易產(chǎn)產(chǎn)生耐藥藥性4.化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)與與煙酰胺胺相似，，可干擾擾菌體脫脫氫酶，，陰止脫脫氫作用用，使細(xì)細(xì)菌對氧氧的利用用發(fā)生障障礙。5.三聯(lián)聯(lián)或四聯(lián)聯(lián)強(qiáng)化治治療方案案的基本本藥物之之一吡嗪酰胺胺(pyrazinamide,PZA)特點(diǎn)：1.發(fā)現(xiàn)現(xiàn)最早2.穿透透力弱3.易產(chǎn)產(chǎn)生耐藥藥性4.耳毒毒性5.強(qiáng)調(diào)調(diào)聯(lián)合用用藥，尤尤其結(jié)核核病急性性期鏈霉素(streptomycin)三、二線線抗結(jié)核核病藥對氨基水水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）1.不易易進(jìn)入腦腦脊液及及細(xì)胞內(nèi)內(nèi)。2.只有有抑菌作作用3.引起起耐藥性性緩慢，，與異煙煙肼和鏈鏈霉素合合用，可可延緩耐耐藥性產(chǎn)產(chǎn)生，不不宜與利利福平合合用，因因可影響響利福平平吸收。。4.抑菌菌機(jī)制是是通過競競爭性抑抑制二氫氫蝶酸合合成酶，，干擾細(xì)細(xì)菌的葉葉酸合成成，使蛋蛋白質(zhì)合合成受阻阻5.常見見不良反反應(yīng)：胃胃腸道反反應(yīng)，長長期大量量損害肝肝臟。乙硫異煙煙胺（ethionamide）1.抗菌菌機(jī)制：：為抑制制分枝菌菌酸的合合成2.高濃濃度殺菌菌3.不良良反應(yīng)多多，僅用用于一線線耐藥者者。利福噴汀?。╮ifapentine）和利福福定（rifandin）1.均為為利福霉霉素衍生生物2.譜同同利福平平，但抗抗菌效力力強(qiáng)3.對G+、G-有較較強(qiáng)作用用。氨硫脲：：抗結(jié)核、、抗麻風(fēng)風(fēng)氟喹諾酮酮類：G+、G-、結(jié)結(jié)核分枝枝桿菌1.早期期用藥多滲出性性反應(yīng)結(jié)結(jié)核菌代代謝旺盛盛2.聯(lián)合合用藥提高療效效、降低低毒性、、延緩耐耐藥性一般：二二聯(lián)異異煙肼肼+利利福平平嚴(yán)重：三三聯(lián)異異煙肼肼+鏈鏈霉素素+吡吡嗪酰酰胺3.規(guī)范范用藥4.全程程督導(dǎo)堅(jiān)持全療療程規(guī)律律用藥以往主張張治療階段段3-6月強(qiáng)強(qiáng)效藥聯(lián)聯(lián)合控控制癥癥狀鞏固階段段1-1.5年年聯(lián)聯(lián)用或單單用延延緩復(fù)復(fù)發(fā)現(xiàn)在主張張短程療法法（強(qiáng)化化療法））6月，，如2HRZ/4HR方案治愈率高高、復(fù)發(fā)發(fā)率低、、耐藥性性少、安安全性高高四、抗結(jié)結(jié)核病藥藥的應(yīng)用用原則第二節(jié)抗抗麻風(fēng)風(fēng)病藥（Anti-leprosyDrugs）砜類（氨氨苯砜））1.治療療麻風(fēng)病病的首選選藥物，，需聯(lián)合合用藥2.抗菌菌譜和機(jī)機(jī)制與磺磺胺類相相似，抑抑制葉酸酸的合成成3.用于于預(yù)防、、治療AIDS患者卡卡氏肺孢孢子蟲感感染4.不良良反應(yīng)為為溶血與與發(fā)紺（（G-6-PD）缺乏乏者易出出現(xiàn)5.療程程長，一一般長于于2年利福平1.聯(lián)合合治療麻麻風(fēng)病的的必要組組成藥2.對麻麻風(fēng)分枝枝桿菌具具有殺菌菌作用（（包括對對氨苯砜砜耐藥菌菌株）病原為麻麻風(fēng)分支支桿菌主主要侵害害皮膚和和周圍神神經(jīng)，中中晚期可可累及深深部組織織和內(nèi)臟臟器官氯法齊明明（clofazimine，氯苯苯吩嗪））１.作用用弱，慢慢，需聯(lián)聯(lián)合用藥藥２.機(jī)制制：干擾擾麻風(fēng)桿桿菌的核核酸代謝謝，抑制制細(xì)菌蛋蛋白質(zhì)合合成３.可拮拮抗“麻麻風(fēng)反應(yīng)應(yīng)”（用用氨苯砜砜后菌體體破裂后后的磷脂脂顆粒釋釋放的免免疫反應(yīng)應(yīng)）４.ｔ1/2長，反復(fù)復(fù)用藥可可達(dá)70d巰苯咪唑唑（mercaptophenylimidazole，麻風(fēng)風(fēng)寧）1、療效效較砜類類好，用