抗生素藥效學(xué)與臨床應(yīng)用

抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥

趙香蘭

中山大學(xué)藥學(xué)院

2007年9月1抗菌藥細(xì)菌人體耐藥性藥效學(xué)感染抗感染（免疫）不良反應(yīng)體內(nèi)處置抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖2選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生3抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關(guān)原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎(chǔ)疾病藥物原因不適當(dāng)給藥途徑給藥劑量不當(dāng)選擇藥物不當(dāng)藥物失活微生物相關(guān)的原因病原確立錯(cuò)誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足4抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學(xué)（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細(xì)菌培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時(shí)間*：以藥動(dòng)學(xué)（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點(diǎn)：藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間未作動(dòng)態(tài)的互相影響的結(jié)果來(lái)確定。5

PK/PD—藥代條件下的藥效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC67抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系研究PK/PD關(guān)系曲線8

抗菌藥物的PK/PD分類(lèi)抗菌藥分類(lèi)PK/PK參數(shù)藥物時(shí)間依賴(lài)型（短PAE）T>MIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴(lài)型（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴(lài)型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B9三種抗生素-綠膿桿菌10頭孢唑啉-克雷伯氏氏菌●30min◆◆60min▲▲120min11抗菌藥物PK/PD用藥方案案的臨床意意義12PK/PD研究與與給藥方案案的制定與與優(yōu)化優(yōu)良方案：：最有效地清清除細(xì)菌最大程度地地減少不良良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)發(fā)生耐藥性性方便用藥13藥動(dòng)學(xué)/藥藥效學(xué)參數(shù)數(shù)與抗菌效效力（動(dòng)物物模型）參數(shù)藥藥物高于MIC時(shí)間青青、頭孢、、碳青烯、、氨曲、大大環(huán)、克林24hAUC/MIC氨氨基糖苷、、氟喹酮、、阿奇四環(huán)、萬(wàn)古古、鏈陽(yáng)峰值/MIC氨基糖苷、、氟喹酮14（一）新藥藥用藥方案案的擬定美國(guó)FDA要求新抗抗菌藥物的的報(bào)批時(shí)必必須具有該該藥的PK/PD參數(shù)，，其他國(guó)家家亦有類(lèi)似似要求。15實(shí)例1：莫西沙星（（拜復(fù)樂(lè)））Moxifloxacin的PK/PD參數(shù)數(shù)與用藥方方案：莫西沙星的的PK/PD參數(shù)給藥方式靜脈口服參數(shù)（中位數(shù)）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC900.125mg/L31332.527923.6MIC900.25mg/L15616.214011.8MIC900.5mg/L788.1705.9用藥方案：住院病人臨臨床治愈期期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC8~10門(mén)診病人要要求參數(shù)值值：AUC/MIC>30~4016實(shí)例2：抗菌藥緩（（控）釋制制劑PK/PD參數(shù)數(shù)的要求：頭孢菌素類(lèi)類(lèi)：頭孢氨芐，，頭孢克洛洛：T>MIC與與等量原原制劑一致致氟喹諾酮類(lèi)類(lèi)：環(huán)丙沙星，，氧氟沙星星：AUC，Cmax與等量量原制劑一一致17（二）合理理用藥方案案的確定18第一大類(lèi)：：時(shí)間依賴(lài)殺殺菌作用（持續(xù)后效效應(yīng)------無(wú)無(wú)或輕、中中度）-內(nèi)酰胺胺類(lèi)（P、Cef、氨曲曲、碳烯類(lèi)類(lèi)），克林林和大環(huán)（（紅、克克）、四環(huán)在MIC4-5倍時(shí)時(shí)殺菌率即即處于飽和和殺菌范圍主主要依賴(lài)于于接觸時(shí)間間超過(guò)MIC時(shí)間是與與臨床療效效相關(guān)的主主要參數(shù)19Β-內(nèi)酰胺胺類(lèi)超過(guò)MIC的時(shí)時(shí)間（抗肺肺炎鏈球菌菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240頭孢克洛500mgtid1.0052160640頭孢克肟400mgtid0.205480320頭孢丙烯500mgtid0.2582245826頭孢呋辛500mgtid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.510018020氨基糖苷類(lèi)類(lèi)屬于濃度度依賴(lài)性抗抗菌藥體內(nèi)外研究究證明Cmax/MIC為10左右為為最佳治療療參數(shù)24hAUC/MIC與療療效相關(guān)對(duì)革蘭陽(yáng)性性、陰性菌菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大類(lèi)：：氨基糖苷類(lèi)類(lèi)21氨基糖苷類(lèi)類(lèi)耳腎毒性性腎小管對(duì)氨氨基糖苷類(lèi)類(lèi)攝取的飽飽和性，一一定范圍類(lèi)類(lèi)的高濃度度不增加其其藥物攝取取，不增加加毒性。氨基糖苷類(lèi)類(lèi)22低濃度易誘誘導(dǎo)適應(yīng)性性耐藥高濃度不易易選擇耐藥藥高劑量少次次數(shù)給藥可可避免耐藥藥氨基糖苷類(lèi)類(lèi)23氨基糖苷類(lèi)類(lèi)藥物每日日一次給藥藥理論依據(jù)充充分臨床療效不不變或更好好毒副反應(yīng)少少更具經(jīng)濟(jì)學(xué)學(xué)價(jià)值氨基糖苷類(lèi)類(lèi)24氟喹諾酮類(lèi)類(lèi)的AUC24/MIC的的比值（抗抗肺炎鏈球球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙丙沙星敏感感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙丙沙星耐藥藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類(lèi)類(lèi)AUC/MIC的的有效范圍圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)25MPC新概概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)據(jù)的抗菌治治療立足于于“消除感感染”，為為防止突變變株出現(xiàn)和和進(jìn)而被選選擇形成耐耐藥菌群，，在新氟喹喹諾酮類(lèi)藥藥物以及在在金葡菌、、肺炎鏈球球菌和分枝枝桿菌的研研究中提出出“防突變變濃度”（（MutantPreventionConcentration；；MPC））的新概念念26MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳佳，無(wú)突變變MSW療療效可可，易突變變＜MIC無(wú)效，，亦無(wú)突變變Timepost-administration27MPC和突突變選擇窗窗藥效學(xué)理論論的延伸對(duì)臨床治療療和防止耐耐藥以及新新藥開(kāi)發(fā)具具有重要意意義目前尚在體體外試驗(yàn)和和理論探索索