抗精神病藥物治療進(jìn)展

抗精神病藥物治療進(jìn)展北京回龍觀醫(yī)院吉中孚1精神分裂癥藥物治療30年代胰島素休克療法 （Sakel,1933）藥物痙攣療法（卡地阿唑） （Meduna,1935）2精神分裂癥藥物治療50年代氯丙嗪治療（Delay與Deniker,1952）開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀(jì)元利血平治療（Kline,1952）3精神分裂癥藥物治療60年代吩噻嗪類藥物（二甲胺類、哌嗪類、哌啶類）硫雜蒽類藥物丁酰苯類藥物苯甲酰胺類藥物長效制劑4典型抗精神病藥物－實(shí)踐貢獻(xiàn)有效地控制急性癥狀，大約60－70％有效。減少精神分裂癥復(fù)發(fā)／惡化。減少精神分裂癥衰退促進(jìn)病人重返社會，縮短住院時間院外維持治療，實(shí)現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進(jìn)社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。改變?？漆t(yī)院管理，為開放管理提供方便。改變社會對精神分裂癥的態(tài)度。5典型抗精神病藥物－理論貢獻(xiàn)精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的生物胺學(xué)說中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展6典型抗精神病藥物－局限性對癥治療有30－40％病人療效不佳對陰性、認(rèn)知、情感癥狀效果差副反應(yīng)多、少數(shù)嚴(yán)重致命應(yīng)用不方便依從性差7經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果遲發(fā)性對陰性癥狀運(yùn)動障礙，EPS

無效依從性差社會心理／職業(yè)干預(yù)收效不大急性精神病性發(fā)作無法在社交及職業(yè)活動中有效發(fā)揮功能再次入院8多受體時代(第二代、非典型、新型)

Multi-ActingReceptorTargetedAgents(MARTAs)多受體作用：奧氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine奎硫平Quetiapine澤旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齊哌西酮Ziprasidone舍廷多Sertindole選擇性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride9多受體時代(MARTAs)提高療效，作用譜廣安全性高，副反應(yīng)少有助于病人康復(fù)，回歸社會有助于提高病人生活質(zhì)量適于長期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā)提高病人依從性符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則10多受體時代代(MARTAs)用于急性期期治療控制陽性與與陰性癥狀狀改善認(rèn)知功功能減少復(fù)發(fā)/住院減少自殺/抑郁癥狀狀減少錐體外外系副反應(yīng)應(yīng)提高生活質(zhì)質(zhì)量/功能能發(fā)揮11抗精神病藥藥受體阻滯滯作用與臨臨床效應(yīng)（（一）受體治治療作作用副副作用用D1抑抑制TD－－D2抗抗陽性性癥狀、止止吐EPS、泌乳D4抗抗陽性性癥狀－－1鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜靜低低血壓、、性障礙2抗抗抑郁郁性性功功能障礙12抗精神病藥藥受體阻滯滯作用與效效應(yīng)（二））受體治治療療作用副副作用5HT1a抗抗抑抑郁抗焦焦慮－－5HT1b鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜抗抗躁狂－－5HT2抗抗陰陰性癥狀抗抗ＥＰＳＳ體體重增加加（５ＨＴＴ２ｃ）5HT3改改善善認(rèn)知抑抑制嘔吐－－H1鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜靜抗焦慮慮過過度鎮(zhèn)靜靜體重增增加M1抗抗ＥＥＰＳ植植物神神經(jīng)系統(tǒng)癥癥狀13多巴胺假說說原發(fā)性前額額葉DA功功能降低——引起陰性癥癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)質(zhì)下DA系系統(tǒng)脫抑制制、DA功功能亢進(jìn)——引起陽性癥癥狀阻斷DA的的藥物對精精神分裂癥癥有治療作作用，典型型抗精神病病藥主要阻阻斷DA典型抗精神神病藥對陰陰性癥狀不不如陽性癥癥狀有效14多巴胺通路路15多巴胺通路路與典型抗抗精神病藥藥黑質(zhì)紋狀體體通路———EPS中腦邊緣通通路——抗精神病作作用中腦皮質(zhì)通通路——復(fù)雜的作用用（陰性癥狀狀）結(jié)節(jié)漏斗通通路——催乳素分泌泌16多巴胺通路路17藥理作用185-HT2A受體5-HT2A受體是非經(jīng)經(jīng)典抗精神神病藥和抗抗抑郁藥作作用位點(diǎn)陰性癥狀與與5-HT2A功能亢進(jìn)可可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改改善抑郁及及焦慮19DA和5-HT假說之間的的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使使DA神經(jīng)經(jīng)元的電緊緊張興奮性性恢復(fù)從而而改善陰性性癥狀5-HT2A拮抗劑能使使PCP誘誘發(fā)的DA功能紊亂亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使使黑質(zhì)紋狀狀體DA釋釋放輕度增增加減少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作作用特點(diǎn)是是非典型抗抗精神病藥藥的標(biāo)志SDAs通過選擇性性阻斷紋狀狀體、前額額葉5-HT2A來增加DA釋放20陽性癥狀臨床表現(xiàn)幻覺、妄想想、言語紊紊亂、緊張張癥神經(jīng)生化機(jī)機(jī)制中腦－邊緣緣通路D2受體功能亢亢進(jìn)21陽性癥狀典型與非典典型藥物有效率50％～70％無確切的證證據(jù)說明：：非典型藥藥物的效果果優(yōu)于典型型藥物氯氮平：對對陽性癥狀狀作用強(qiáng)大大，可能與與D4阻帶有關(guān)劉鐵榜，200022陰性癥狀臨床表現(xiàn)情感淡漠、、言語貧乏乏、意志缺缺乏、社交交退縮神經(jīng)生化機(jī)機(jī)制中腦－皮質(zhì)質(zhì)通路D1受體功能低低下中樞5－HT功能不不足中樞興奮性性氨基酸功功能不足神經(jīng)肽功能能低下前額葉活性性相對低下下23陰性癥狀－－－典型藥藥物藥理作用對中樞5－－HT影甚微主要作用－－抑制中腦腦－皮質(zhì)通通路DA活活動臨床效應(yīng)對陰性癥狀狀缺乏療效效可致繼發(fā)性性陰性證狀狀24陰性癥狀－－－非典型型藥物藥理作用增加突觸間間隙5－HT濃度，改善善5－HT功能減輕對DA系統(tǒng)的抑抑制，改善善中腦－皮皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能臨床效應(yīng)改善陰性癥癥狀不引起繼發(fā)發(fā)性陰性癥癥狀25認(rèn)知功能障障礙輕度損害感感知功能能、延遲性性記憶、比比較命名。。中度損害延延遲性記記憶、瞬時時記憶廣度度、工作記記憶、注意力分散散、視覺運(yùn)運(yùn)動技巧。。嚴(yán)重?fù)p害連連續(xù)學(xué)習(xí)習(xí)、運(yùn)動速速度、言語語流利、覺覺醒度、執(zhí)行功功能。影響生活質(zhì)質(zhì)量的認(rèn)知知功能損害害主要是記記憶、注意意和執(zhí)行功功能損害。。Harvey,199726認(rèn)知功能障障礙－－藥藥物作用典型抗精神神病藥物拮抗中腦－－邊緣通路路D2受體，使注注意正?；?，改善認(rèn)知。。阻斷黑質(zhì)－－紋狀體通通路D2受體，抑制制運(yùn)動功能，損害認(rèn)認(rèn)知。Keefe,199927認(rèn)知功能障障礙－－藥藥物作用非典型抗精精神病藥物物阻斷中腦－－邊緣通路路D2受體，改善善注意力。。阻斷中腦－－皮質(zhì)通路路5－HT2A受體，增進(jìn)進(jìn)前額皮質(zhì)質(zhì)D1受體功能。。阻斷黑質(zhì)－－紋狀體通通路5－HT2A受體，增進(jìn)進(jìn)紋狀體的D2受體功能。。可改善選擇擇性注意、、操作性記記憶和運(yùn)動動功能。Lieberman,199928情感癥狀典型藥物抗抑郁或預(yù)預(yù)防自殺作作用有限某些藥物甚甚至誘發(fā)抑抑郁自殺率9％％～13％％非典型藥物物有證據(jù)表明明：氯氮平平、奧氮平平、利培酮酮具有心境境穩(wěn)定作用用，可能降降低精神分分裂癥病人人抑郁或自自殺的發(fā)生生率。Meltzer,200029安全性－錐錐體外系反反應(yīng)EPS典型藥物EPS常見較重30％非典型藥物物EPS與與安慰相似似10％嚴(yán)重程度重度－氟奮奮乃靜、氟氟哌啶醇、、三氟拉嗪嗪中度－氯丙丙嗪、奮乃乃靜輕度－利培培酮、舒必必利、甲硫硫達(dá)嗪幾無－氯氮氮平、再普普樂30安全性－錐錐體外系反反應(yīng)TD典型藥行TD發(fā)生率>5%非典型藥物物TD發(fā)發(fā)生紡<1%再普樂n=89420mg/日247天TD1％氟哌啶醇n=26120mg/日203天TD5％兩組差異具具有顯著性性Casey,199731安全性－－－過度鎮(zhèn)靜靜重度－氯氮氮平中度－氯丙丙嗪、甲硫硫達(dá)嗪輕度－再普普樂幾無－利培培酮、奮乃乃靜、舒必必利、氟哌哌啶醇過度鎮(zhèn)靜可可導(dǎo)致社交交退縮劉鐵榜，200032安全性－抗抗膽堿能作作用典型與非典典型藥物重度氯氯氮平平中度氯氯丙嗪嗪、甲硫達(dá)達(dá)嗪輕度再再普樂樂、奎硫平平幾無利利培培酮、舒必必利、奮乃乃靜、氟哌哌啶醇劉鐵榜，200033安全性－－－癲病發(fā)作作典型與非典典型藥物氯氮平<300mg/日1％300～600mg/日2.7%>600mg/日4.4%再普樂、利利培酮、舍舍廷多與安安慰劑相似似Casey,199734安全性－－－低血壓典型與非典典型藥物氯氮平、氯氯丙嗪、甲甲硫達(dá)嗪、、泰爾登最易發(fā)生系α1受體阻滯作作用Casey,199735安全性－－－高催乳素素血癥重度 舒必必利中度 利培培酮、氯丙丙嗪輕度 氟哌哌啶醇、奮奮乃靜幾無 氯氮氮平、再普普樂漏斗結(jié)節(jié)系系統(tǒng)D2受體阻滯36安全性－－－高催乳素素癥－性功能障障礙性性欲減減退、勃起起障礙、性性高潮障礙礙、陽痿。－生殖功能能障礙不不排排卵、月經(jīng)經(jīng)紊亂、生生育能力低低下、雌激素減少少、睪酮減減少。－性腺功能能減退骨骨骼骼礦物質(zhì)丟丟失、心血血管內(nèi)皮損損害、行為功能障障礙、抑郁郁、記憶障障礙、精神癥狀。。－乳腺改變變泌泌乳、、乳腺腫大大、催乳素素敏感的發(fā)發(fā)育不良。37多巴胺受體體部分激動動劑的藥理理學(xué)特征38多巴胺受體體部分激動動劑的代表表藥物阿立立哌唑（aripiprazole））對D2和5-HT1A受體部分激激動效應(yīng)的的證據(jù)，來來自于離體體受體研究究和動物模模型研究。。Semab[1]等動物模型型研究顯示示了阿立哌哌唑在利血血平誘導(dǎo)的的多巴胺功功能低下和和安非他明明導(dǎo)致的多多巴胺功能能亢進(jìn)，兩兩種動物模模型中分別別能起激動動和拮抗作作用，可使使紋狀體多多巴胺含量量增高或降降低。提示示在高多巴巴胺活性模模型中阿立立哌唑具有有功能性拮拮抗作用，，而在低多多巴胺活性性模型中阿阿立哌唑顯顯示出對D2自受體的激激動作用。。39阿立哌唑顯顯著的抗精精神病作用用是出自它它的藥物學(xué)學(xué)特性。目目前研究表表明，阿立立哌唑的作作用機(jī)制不不同于經(jīng)典典和非經(jīng)典典抗精神病病藥，它具具有D2和5-HT1A受體雙重部部分激動作作用，其作作用特點(diǎn)，，存在完全全激動劑時時，與受體體結(jié)合削弱弱完全激動動劑引起的的效應(yīng)，產(chǎn)產(chǎn)生功能性性拮抗作用用；在缺乏乏完全激動動劑時，部部分激動劑劑與受體結(jié)結(jié)合，產(chǎn)生生功能性激激動劑的作作用。40在D2受體，D2受體部分激激動劑對中中腦邊緣通通路，可產(chǎn)產(chǎn)生功能性性拮抗作用用，能有效效的改善因因D2過度活動引引起的陽性性癥狀；對對中腦皮層層通路，可可產(chǎn)生功能能性激動作作用，可改改善因D2功能低下所所引起的陰陰性癥狀、、認(rèn)知缺陷陷；對黑質(zhì)質(zhì)紋狀體通通路，部分分激動劑不不像拮抗劑劑一樣，完完全阻斷黑黑質(zhì)紋狀體體通路，很很少引起EPS；對對結(jié)節(jié)漏斗斗通路，因因其不是完完全阻斷結(jié)結(jié)節(jié)漏斗通通路多巴胺胺的活動，，很少引起起催乳素水水平升高。。41在5-HT受體體，對5-HT1A受體的激激動和拮拮抗研究究提示，，部分激激動劑可可以同時時激活突突觸前受受體和阻阻斷突觸觸后受體體。激活活突觸后后受體可可以引起起遺忘、、焦慮和和睡眠障障礙。而而對這些些受體的的完全拮拮抗作用用，可以以減弱由由于突觸觸前受體體激活產(chǎn)產(chǎn)生的認(rèn)認(rèn)知和情情緒改善善，即產(chǎn)產(chǎn)生抗焦焦慮、抗抗激越和和抗抑郁郁效果[2]。42藥物對錐錐體外系系的影響響，Nordstrom[4]研究證實(shí)實(shí)，經(jīng)典典抗精神神病藥在在紋狀體體D2受體占有有率在60%～～80%之間時時治療有有效，EPS發(fā)發(fā)生時的的占有率率在80%左右右。Yokoi[5]等應(yīng)用正正電子發(fā)發(fā)射斷層層照相術(shù)術(shù)（PET）對對15名名健康男男性進(jìn)行行研究，，阿立哌哌唑的劑劑量為2mg··d-1，紋狀體體D2受體占有有率在70%～～80%之間，，當(dāng)劑量量增加到到30mg·d-1時，殼核核的受體體占有率率達(dá)到95%。。即使高高結(jié)合率率時，也也未見受受試者有有EPS發(fā)生，，提示阿阿立哌唑唑具有獨(dú)獨(dú)特的藥藥理學(xué)特特征。對對催乳素素水平的的影響，，Hirose[6]等在動物物實(shí)驗(yàn)結(jié)結(jié)果表明明，阿立立哌唑能能抑制多多巴胺激激動劑引引起的垂垂體前葉葉催乳素素水平升升高。因因此，巴巴胺部分分激動劑劑很少引引起高催催乳素血血癥。43多巴胺受受體部分分激動劑劑臨床應(yīng)應(yīng)用研究究44阿立哌唑唑作為第第一個D2部分激動動劑已在在全球進(jìn)進(jìn)行Ⅲ期期臨床試試驗(yàn)，提提示對精精神分裂裂癥陽性性癥狀、、陰性癥癥狀、認(rèn)認(rèn)知缺陷陷均有效效[8]。Potkin[9]等對404例急急性惡化化精神分分裂癥和和分裂情情感障礙礙，采用用多中心心、雙盲盲對照研研究，隨隨機(jī)分為為阿立哌哌唑20mg·d-1組101例，30mg·d-1組101例，利利培酮6mg·d-1組99例例，安慰慰劑103例。。以PANSS、CGI評價價療效。。結(jié)果顯顯示，阿阿立哌唑唑20mg組組、30mg組、利利培酮6mg組組治療1周，PANSS總分分和陽性性癥狀評評分療效效均優(yōu)于于安慰劑劑。阿立立哌唑組組治療第第2周，，陰性癥癥狀評分分優(yōu)于安安慰劑。。治療結(jié)結(jié)束時，，藥物治治療組PANSS總分分和CGI均明明顯優(yōu)于于安慰劑劑。45Pigott[11]等觀察阿阿立哌唑唑?qū)β孕跃穹址至寻Y預(yù)預(yù)防復(fù)發(fā)發(fā)作用。。采用多多中心、、隨機(jī)、、雙盲對對照研究究，共收收集310例慢慢性精神神分裂癥癥穩(wěn)定期期病人，，分為阿阿立哌唑唑維持劑劑量15mg·d-1組和安慰慰劑對照照組，隨隨訪26周結(jié)果果阿立哌哌唑組復(fù)復(fù)發(fā)率為為36%，而安安慰劑組組為56%，兩兩組間具具有顯著著性差異異。46安全性和和耐受性性是多巴巴胺受體體部分激激動劑的的突出優(yōu)優(yōu)勢。Potkin[9]報告404例應(yīng)應(yīng)用阿立立哌唑、、利培酮酮和安慰慰劑對照照研究，，評定EPS應(yīng)應(yīng)用Simpson-Angus評評定量表表和Bernes靜坐坐不能量量表，結(jié)結(jié)果阿立立哌唑20mg·d-1組，30mg··d-1組、利培培酮6mg·d-1與安慰劑劑之間無無顯著性性差異。。異常不不自主運(yùn)運(yùn)動量表表評定利利培酮發(fā)發(fā)生率高高于阿立立哌唑和和安慰劑劑組，兩兩組間有有顯著性性差異。。三組藥藥物組對對體重增增加的影影響較小小，平均均在0.8kg～1.5kg之間間。測定定血清催催乳素各各種劑量量的阿立立哌唑與與安慰劑劑相比無無顯著性性差異。。而利培培酮6mg·d-1組47.9ng/ml與安慰慰劑組0.1ng/ml有顯顯著性差差異。心心電圖QTc各各組均未未發(fā)生有有臨床意意義的改改變。阿阿立哌唑唑治療不不良反應(yīng)應(yīng)為頭痛痛、惡心心、嘔吐吐、失眠眠或困倦倦，發(fā)生生在治療療的第1周，一一般不超超過一周周。47抗精神病病藥的副副反應(yīng)＊＊項(xiàng)目目典典型型的抗精精神病藥藥氯氯氮氮平利利培酮奧奧氮平SertindoleQuetiapine中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)EPS+~+++0~++~+++n000遲發(fā)性運(yùn)運(yùn)動障礙礙 +~+++0~+(?)+~+++0~+(?)??抽搐／震震顫0+~+++0000鎮(zhèn)靜靜+~++++++0+0+~++其他他神經(jīng)經(jīng)安安定定劑劑惡惡性性綜綜合合征征+++???心血血管管反反應(yīng)應(yīng)C+~++++++0~++++肝臟臟轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶增增高高+++0~+0~+0~+抗膽膽堿堿能能／／抗抗組組胺胺反反應(yīng)應(yīng)+~++++++00~+00~++粒細(xì)細(xì)胞胞減減少少癥癥0+++0000催乳乳素素增增高高+++00~+++000性欲欲減減退退+000++0體重重增增加加++++++++++++＊EPS：：維維體體外外系系癥癥狀狀；；0＝＝?jīng)]沒有有或或與與發(fā)發(fā)慰慰劑劑比比較較無無顯顯著著差差異異，，＋＋＝＝輕輕度度，，＋＋＋＋＝＝中中度度＋＋＋＋＋＋＝＝重重度度，，？？＝＝資資料料不不足足a：：與與劑劑量量有有關(guān)關(guān)，，>6毫毫克克/日日b：：與與安安慰慰劑劑比比較較無無顯顯著著差差異異c：：體體位位性性低低血血壓壓和和QT間間歇歇期期延延長長d：：正正常常范范圍圍內(nèi)內(nèi)與與劑劑量量有有關(guān)關(guān)的的增增加加48精神神分分裂裂癥癥的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)歸歸Hegarty等（（1994）對對1895～1992年的的320篇有有關(guān)關(guān)精精神神分分裂裂癥癥結(jié)結(jié)局局文文獻(xiàn)獻(xiàn)的的會會萃萃分分析析顯顯示示，，在在5.18萬例例患患者者中中，，只只有有40.2%結(jié)局局較較好好。。結(jié)局局較較好好者者的的年年代代分分布布1895~1925：：27.6%1926~1958：：34.9%1958~1985：：48.5%Hegartyetal(1994):AmJPsychiatry151:140949首發(fā)發(fā)精精神神分分裂裂癥癥的的復(fù)發(fā)發(fā)風(fēng)風(fēng)險險D.Robinsonetal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247首發(fā)發(fā)精精神神分分裂裂癥癥(104例例)的的5年年累累積積復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)率率為為81.9%中斷斷抗抗精精神神病病藥藥物物治治療療使使復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)風(fēng)風(fēng)險險增增加加近近5倍倍(風(fēng)風(fēng)險險比比為為4.89)累積積復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)率率()16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治療療的的選選擇擇給患患者者中中斷斷%50抗精精神神病病藥藥的的療療程程急性性期期：：急急性性治治療療，，2周周內(nèi)內(nèi)達(dá)達(dá)有有效效劑劑量量,直直到到癥癥狀控控制制,一一般般至至少少6-8周周恢復(fù)復(fù)期期：：鞏鞏固固治治療療，，仍仍繼繼續(xù)續(xù)應(yīng)應(yīng)用用有有效效劑劑量量4-6月月穩(wěn)定定期期：：維維持持治治療療，，維維持持劑劑量量通通常常比比有有效效劑劑量量低低停藥藥：：緩緩慢慢逐逐漸漸減減量量，，直直至至停停用用51抗精精神神病病藥藥物物療療程程示示意意圖圖4-6周周4-6月月第二二代代抗抗精精神神病病藥藥（奎奎硫硫平平，，氯氯氮氮平平除外））傳統(tǒng)抗抗精神神病藥藥藥量急性期期恢恢復(fù)復(fù)期穩(wěn)穩(wěn)定定期52抗精神神病藥藥：鞏固治治療鞏固治治療(繼續(xù)續(xù)治療療)用用于急急性癥癥狀控控制后后的恢恢復(fù)期期采用原原有效效劑量量繼續(xù)續(xù)治療療復(fù)發(fā)多多在急急性期期治療療后的的6個個月左左右,鞏固治治療時時間應(yīng)盡量量跨過過這一一階段段以往資資料多多提出出6-8周周或1-2月APA(1997)至至少少6個個月建議至至少4-6個月月53藥物維維持治治療時時間Ben等（（1981）提提出，，維持持治療療的時時間因因人而而異急性發(fā)發(fā)病、、癥狀狀持續(xù)續(xù)時間間短暫暫(不不足三三個月月)、、經(jīng)及及時系系統(tǒng)治治療后后癥狀狀迅速速緩解解無波波動者者，6~12個個月左左右首次發(fā)發(fā)病后后應(yīng)維維持2~3年年第二次次發(fā)病病者應(yīng)應(yīng)維持持5年年3次次或3次次以以上者者或經(jīng)經(jīng)各種種治療療癥狀狀始終終不能能完全全消除除者應(yīng)應(yīng)考慮慮終身維維持治治療54藥物維維持治治療時時間美國《《綜合合精神神病學(xué)學(xué)教科科書第第7版版》的的提法法首次發(fā)發(fā)作者者藥物物維持持1-2年多次發(fā)發(fā)作者者藥物物維持持至少5年具有自自殺、、暴力力或攻攻擊行行為者者藥物物維持持更長長急性期期后的的頭3-6月更更易于于復(fù)發(fā)發(fā)，應(yīng)應(yīng)充分分鞏固固治療療鞏固治治療完完成后后的減減量，，應(yīng)采采用每6個個月減減低大大約20%劑量量的方式式，直直到達(dá)達(dá)到最最低有有效維維持劑劑量55藥物維維持治治療需需要關(guān)關(guān)注的的問題題預(yù)防復(fù)復(fù)發(fā)的的療效效長期癥癥狀的的控制制對認(rèn)知知損害害的療療效生活質(zhì)質(zhì)量的的改善善藥物治治療的的依從從性長期的的耐受受性56新一代代藥物物與復(fù)復(fù)發(fā)比傳統(tǒng)統(tǒng)藥物物及其其長效效制劑劑有更更好的的預(yù)防防復(fù)發(fā)發(fā)作用用副作用用少、、服藥藥方便便、依依從性性好氯氮平平、奧奧氮平平有過過度鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜、、體重重增加加、糖糖尿病病利培酮酮有EPS和催催乳素素升高高新一代代藥物物目前前無長長效制制劑利培酮酮長效效制劑劑將在在2004年上上市57維持治治療展展望新一代代抗精精神病病藥是維持持治療療的較較好選選擇副作用用少，，尤其其EPS少少對陰性性癥狀狀更有有效，，生活活質(zhì)量量提高高復(fù)發(fā)率率低鞏固和和維持持治療療應(yīng)做做到時間延延長、、劑量量充分分需探索索預(yù)防防復(fù)發(fā)發(fā)的藥藥物最佳劑劑量需建立立藥物物和心心理社社會干干預(yù)的的最佳結(jié)結(jié)合方方式58抑郁癥癥藥物物治療療的現(xiàn)現(xiàn)狀59一、概概述自20世紀(jì)紀(jì)50年代代，單單胺氧氧化酶酶抑制制劑（（MAOI）和和三環(huán)環(huán)類抗抗抑郁郁劑（（TCA））用于于治療療抑郁郁癥取取得療療效，，開辟辟了抑抑郁癥癥藥物物治療療新時時代。。此后，，因MAOI類類藥物物嚴(yán)重重毒副副反應(yīng)應(yīng)，逐逐漸被被TCA取取代。。從50年年代到到80年代代，TCA在世世界范范圍內(nèi)內(nèi)已成成為治治療抑抑郁癥癥的首首選藥藥物，，被稱稱為第第一代代抗抑抑郁藥藥物，，（又又稱為為經(jīng)典典、典典型、、傳統(tǒng)統(tǒng)藥物物）。。6080年年代以以來，，5-羥色色胺再再攝取取抑制制劑（（SSRIS）及其其它新新型藥藥物用用于臨臨床，，其療療效與與TCA相相似，，副反反應(yīng)明明顯減減少，，安全全性高高，應(yīng)應(yīng)用方方便，，形成成第二二代抗抗抑郁郁藥物物（又又稱為為非典典型、、新型型藥物物）。。目前前TCA、、SSRI及其其它新新型藥藥物已已成為為當(dāng)今今治療療抑郁郁癥的的主要要藥物物。61二、抑抑郁癥癥藥物物治療療（一））急性性期治治療：：抑郁郁癥急急性期期治療療的目目的是是通過過治療療緩解解癥狀狀，促促進(jìn)心心理社社會功功能恢恢復(fù)。。1、初初治：：（1））治療療方法法選擇擇：抑抑郁癥癥治療療包括括藥物物治療療、心心理治治療、、藥物物治療療合并并心理理治療療、電電休克克治療療、光光療等等。通通常藥藥物作作為首首選治治療方方法，，初治治病人人應(yīng)用用抗抑抑郁藥藥物治治療大大約45%～60%有效效。62（2）藥物選選擇：以下幾幾項(xiàng)內(nèi)容，可可供選擇藥物物時考慮。A、抗抑郁藥藥物分類：按按藥物作用機(jī)機(jī)制可分為：：①混合作用（（TCA）：：包括丙咪嗪嗪、阿米替林林、多慮平、、去甲丙咪嗪嗪、去甲替林林、麥普替林林等。②SSRIS：氟西汀、氟氟伏沙明、帕帕羅西汀、舍舍曲林、西酞酞普蘭。③選擇性可逆逆性單胺氧化化酶抑制劑（（RIMA））：嗎氯貝胺胺、溴法羅胺胺。④5-HT/NE再攝取取抑制劑（SNRI）：：萬拉法新、、普羅替林。。⑤NE再攝取取抑制劑（NRI）：瑞瑞伯西汀。⑥NE/5-HT選擇性性拮抗劑（NaSSA））：米安舍林林、米它扎平平。⑦5-HT拮拮抗再攝取抑抑制劑（SARI）：曲曲唑酮、尼法法唑酮。⑧NE/DA再攝取抑制制劑（NDRI）：丁氨氨苯丙酮。636465②抗抑郁藥物物受體作用的的臨床效應(yīng)：：攝取抑制作用用NE：緩解抑抑郁癥狀、震震顫、心動過過速、失眠、、焦慮、體低性低血、、勃起和射精精障礙，記憶憶障礙。5-HT：緩緩解抑郁癥狀狀、胃腸道功功能紊亂(厭厭食、惡心、、嘔吐、腹瀉)、焦慮、緊緊張不安、失失眠、驚恐發(fā)發(fā)作、易激動、、靜坐不能、、偏頭痛、性性功能障礙(性欲減低、射精精延遲)、錐錐體外系副作作用。DA：加劇精精神病、精神神運(yùn)動性激越越、緩解帕金金森病。66受體阻滯作用用5-HT1：射精障礙5-TH2：低血壓、緩緩解偏頭痛。。Ach：口口干、便秘、、視力模糊、、心動過速、、尿潴留、瞌瞌睡、認(rèn)知損害、記記憶障礙、惡惡化TD、青青光眼、嚴(yán)重重者譫妄。H1：鎮(zhèn)靜、、瞌睡、體重重增加、體位位性低血壓、、認(rèn)知損害、、精神活動協(xié)調(diào)調(diào)損害、有墜墜落危險。α1：瞌睡、、體位性低血血壓、心動過過速。α2：陰莖異異常勃起。D2：錐體外系系運(yùn)動障礙、、內(nèi)分泌改變變、性功能障障礙。67C、藥代動力力學(xué)特點(diǎn)：藥藥代動力學(xué)主主要研究藥物物進(jìn)入機(jī)體后后的吸收、分分布、代謝與與排泄。各種種抗抑郁藥物物的藥代動力力學(xué)有顯著差差異，這種差差異具有重要要臨床意義。。尤其藥酶在在藥物代謝與與藥物相互作作用有重要影影響，可直接接影響藥物的的療效和副作作用，選擇藥藥物時需要了了解藥物的藥藥代動力學(xué)特特點(diǎn)和藥酶的的影響。68Preskorn等（1994）報報告，18例例健康正常人人服去甲丙咪咪嗪7天后達(dá)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃濃度。第8天天起并用氟西西汀20mg/日或舍曲曲林50mg/日。結(jié)果果發(fā)現(xiàn)并用氟氟西汀的受試試者去甲丙咪咪嗪血濃度明明顯增高，而而并用舍曲林林則無明顯影影響。這是由由于藥酶2D6被氟西汀汀抑制，而舍舍曲林對2D6無明顯抑抑制作用。這這一作用也明明顯影響藥物物清除，并用用氟西汀時，，去甲丙咪嗪嗪清除時間延延長300%，而并用舍舍曲林僅延長長23%。69藥物與藥酶的的相互作用，，可分為藥物物影響藥酶，，引起酶誘導(dǎo)導(dǎo)作用和酶抑抑制作用；藥藥物被藥酶代代謝。由此可可確定合并用用藥時，一種種藥物對另一一種藥物生物物轉(zhuǎn)化與清除除的影響，從從而確定藥物物在常規(guī)劑量量時，有無蓄蓄積，以及通通過誘導(dǎo)或抑抑制對藥物生生物轉(zhuǎn)化的影影響，常用抗抗抑郁藥物對對藥酶影響，，見表2、表表3。707172D、病人狀態(tài)態(tài)：選擇藥藥物時，應(yīng)注注意精神癥狀狀特點(diǎn)，軀體體狀況及目前前用藥情況。。①精神運(yùn)動性性激越或失眠眠的病人，選選擇鎮(zhèn)靜作用用較強(qiáng)的藥物物，如曲唑酮酮、米它扎平平，在治療初初期受益，而而長期治療中中易引起過度度鎮(zhèn)靜。②精神運(yùn)動遲遲緩的病人，，適宜選用SSRI，萬萬拉法新、丁丁氨苯丙酮、、去甲丙咪嗪嗪等鎮(zhèn)靜作用用較輕的藥物物。③患心血管疾疾病或?qū)鼓懩憠A能副作用用敏感的病人人（如老年人人、糖尿病病病人），選擇擇藥物最好在在心血管系統(tǒng)統(tǒng)或抗膽堿能能反應(yīng)較少的的藥物，如SSRI、萬萬拉法新、丁丁氨苯丙酮。。73④伴有進(jìn)食障障礙（如厭食食、貪食）的的抑郁癥病人人或有癲癇者者，不宜應(yīng)用用丁胺苯丙酮酮或麥普替林林，因其可增增加癲癇發(fā)作作。⑤嚴(yán)重自殺抑抑郁癥病人，，不宜應(yīng)用安安全性低的藥藥物，如阿米米替林10倍倍于治療劑量量可致死。而而舍曲林、西西酞普蘭、萬萬拉法新較安安全。E、其它：要要注意藥物的的安全性和耐耐受性；使用用方法簡單，，便于病人依依從；初治盡盡量采用單一一用藥；費(fèi)用用與成本效益益。74（3）療程：：各種抗抑郁郁藥物起效緩緩慢，一般需需要2周左右右時間，注意意避免過頻更更換藥物。急急性期治療需需6～8周。。（4）劑量：：TCA首次次劑量從低劑劑量開始，采采取遞增劑量量，達(dá)治療劑劑量。遞增給給藥可依病人人耐受情況，，確定治療劑劑量，可避免免嚴(yán)重不良反反應(yīng)。一些新新型藥物如SSRI，丁丁氨苯丙酮較較少需要調(diào)整整劑量。有些些藥物如萬拉拉法新，尼發(fā)發(fā)唑酮，分次次調(diào)整劑量是是有益的。75（5）療效評評價：癥狀評定：抑抑郁癥藥物治治療Frank提出5項(xiàng)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。①有效（response）：對抗抗抑郁藥物有有效是急性期期治療的最初初改善，病人人癥狀評分有有50%減分分率。②緩解（remission）藥物物治療有效，，繼續(xù)改善達(dá)達(dá)到緩解。HAM-D評評分降到7分分以下，并維維持至少三周周，這個階段段是急性期治治療的終點(diǎn)。。維持緩解是是延續(xù)治療的的目的。③反復(fù)（relapes）：急性期期治療后癥狀狀緩解或在延延續(xù)治療中，，HAM-D評分明顯增增加稱為反復(fù)復(fù)。④治愈（recovery）：抑郁郁發(fā)作在癥狀狀緩解4～6個月后稱為為治愈。⑤復(fù)發(fā)（recurrence）：：癥狀緩解6個月后，再再次發(fā)病稱復(fù)復(fù)發(fā)。76⑤慢性化：導(dǎo)導(dǎo)致慢性化常常見高危因素素是：a.首次發(fā)作作治療前癥狀狀持續(xù)2年以以上；b.急性期治治療后有殘留留癥狀；c.高齡首次次發(fā)?。籨.本次發(fā)病病前有多次發(fā)發(fā)?。籩.有胸腺功功能障礙。77心理社會功能能評定：抑郁郁癥可致社會會功能損害，，對抑郁癥治治療療效評價應(yīng)應(yīng)包含社會功功能的評價。。用于抑郁癥癥社會功能評評定量表常用的有三三種，即①社會調(diào)節(jié)自自我報告量表表（SocialAdjustmentSeale-SelfReport,SAR-SR））主要用于評評定角色作用用（工作、家家庭等）。②社會適應(yīng)自自我評價量表表（SocialAdaptationSelf-EvaluationScale,SASS）主要用于于評定自我感感覺、動機(jī)和和行為。③簡式健康檢檢查（ShortFormHealthSurvey,SF-36）主要要用于每天生生活活動評價價。78(6)殘留留癥狀：重重性抑郁癥癥經(jīng)抗抑郁郁藥物治療療約有1/3存在殘殘留癥狀。。殘留癥狀狀存在是治治療的一種種重要結(jié)果果，它強(qiáng)力力預(yù)示抑郁郁癥的反復(fù)復(fù)與復(fù)發(fā)。。Paykel等報報告，抑郁郁癥經(jīng)治療療后，存在在殘留癥狀狀其反復(fù)率率為76%，比無殘殘留癥狀的的反復(fù)率25%明顯顯高。殘留癥狀主主要是早醒醒，厭食、、焦慮，負(fù)負(fù)性思維內(nèi)內(nèi)容（如自自罪、無望望）、活動動受損，以以HAM-D評分≥≥8分。對對殘留癥狀狀首要是預(yù)預(yù)防，強(qiáng)調(diào)調(diào)初治采用用充分的劑劑量和療程程，必要時時應(yīng)用延續(xù)續(xù)治療和維維持治療。。79（二）復(fù)治治：大約50%病人經(jīng)過過初治無效效或不能耐耐受需要復(fù)復(fù)治。初治治失敗，應(yīng)應(yīng)在鑒別診診斷后再確確定復(fù)治方方案。復(fù)治治有以下幾幾種方案供供選擇。1、調(diào)整劑劑量：經(jīng)充充分治療時時間和劑量量，一線抗抗抑郁藥物物治療無效效或部分有有效的病人人，增加劑劑量是最常常用的方法法之一。初初治藥物推推薦常規(guī)劑劑量如果①①無不良反反應(yīng)；②有有快速藥物物代謝史；；③血藥濃濃度低者，，適合增加加藥物劑量量。如氟西西汀常規(guī)用用藥每日20mg，，可加至每每日60～～80mg。舍曲林林每日50mg,復(fù)復(fù)治時劑量量可增至150～200mg/日。802、更換藥藥物：目的的是為了提提高初治部部分有效或或無效的病病人療效，，改善因藥藥物不良反反應(yīng)病人的的依從性。。更換藥物物較聯(lián)合用用藥更易于于接受，①①單藥可增增加依從性性；②單藥藥比多藥費(fèi)費(fèi)用較少；；③換藥可可改變病人人不能耐受受的副作用用。更換藥藥物可由選選擇性作用用藥物，換換為雙重作作用藥物，，或是減少少特異性副副反應(yīng)Fredman等最近近調(diào)查402名精神神科醫(yī)師，，對SSRI治療無無效的病人人（充分劑劑量，治療療8周或以以上），最最常選擇的的藥物是雙雙重作用藥藥物，另一一選擇藥物物為丁氨苯苯丙酮，其其有效率為為44%。。SSRI治治療無效，，更換另一一種SSRI藥物不不是首選方方案，換藥藥時常有急急性停藥反反應(yīng)，出現(xiàn)現(xiàn)軀體和心心理癥狀，，尤其是短短效作用的的SSRI如帕羅西西汀停藥時時應(yīng)予注意意。813、增加增增效劑：以以下幾種藥藥物供選擇擇應(yīng)用：①碳酸鋰，，血鋰濃度度達(dá)0.4～0.8mEq/l，治治療2～3周后，使使50%無無效的病人人有效；②甲狀腺素素，T325～50ug；③③曲唑酮，，50～150mg/日；④丁螺環(huán)酮酮，刺激5-HT1A受體，15～45mg/日；；⑤中樞興奮奮藥，利他他林10～～60mg/日；⑥β受體阻阻斷藥，吲吲哚洛爾（（Pindolol）2.5～15mg/日；；⑦抗癲癇藥藥物，卡巴巴噴丁600～3000mg/日；⑧雌激素；；⑨抗精神病病藥物。82（三）規(guī)規(guī)范性應(yīng)應(yīng)用程序序與治療療方案1、國際際精神藥藥理學(xué)規(guī)規(guī)范應(yīng)用用程序（（IPAP）2、藥物物治療方方案：一線：首首先SSRI或或其它新新型抗抑抑郁藥物物。二選選在上述述治療無無效者，選用用其它種種類一種種藥物。。對無效效或部分分有效病病人增加增效劑劑。二線：選選用雙重重作用機(jī)機(jī)制的抗抗抑郁藥藥物，如如萬拉法法新，丁丁胺苯丙酮；對對于難治治性抑郁郁癥采用用聯(lián)合藥藥物治療療。三線：ECT、、MAOI、TCA治治療。83三、維持持治療：：包括延延續(xù)期治治療和預(yù)預(yù)防性治治療（一）延延續(xù)期治治療：延延續(xù)期治治療是抑抑郁癥狀狀控制后后，其潛潛在病理理過程并并未終止止，癥狀狀惡化稱稱為反復(fù)復(fù)。延續(xù)續(xù)期治療療目的是是預(yù)防癥癥狀反復(fù)復(fù)，繼續(xù)續(xù)改善心心理社會會功能。。抑郁癥是是一種復(fù)復(fù)發(fā)率很很高的疾疾病。Lehman(1988)隨隨訪抑郁郁癥11年，復(fù)復(fù)發(fā)率為為78%。Klerman報報告，抑抑郁癥完完全緩解解后停止止用藥，，1年內(nèi)內(nèi)有65%出現(xiàn)現(xiàn)反復(fù)。。繼續(xù)治治療半年年反復(fù)率率為15%，1年后有有22%。延續(xù)續(xù)期治療療可使20%～～50%的病人人減少反反復(fù)。84延續(xù)期治治療通常常采用急急性期治治療有效效的藥物物，相同同的劑量量。延續(xù)續(xù)治療時時間，取取決于病病人發(fā)作作的自然然病程。。自然病病程終結(jié)結(jié)，則延延續(xù)期治治療終止止。一般般為6～～9個月月，WHO最近近推薦6個月是是延續(xù)治治療的最最低期限限。Koran等報告告，抑郁郁癥病人人經(jīng)急性性期治療療有效，，但并沒沒完全緩緩解，隨隨延續(xù)治治療有46%最最終緩解解。與此此相反，，仍有19%病病人癥狀狀沒有緩緩解，應(yīng)應(yīng)更換藥藥物或增增加藥物物治療。。延續(xù)治治療時，，亦可見見到短暫暫的癥狀狀惡化。。85（二）預(yù)預(yù)防性治治療：急性抑郁郁癥完全全恢復(fù)6～8個個月后，，又出現(xiàn)現(xiàn)新的發(fā)發(fā)作稱為為復(fù)發(fā)（（recurrence）。。維持治治療是用用于預(yù)防防疾病復(fù)復(fù)發(fā)為目目的的治治療，治治療時間間可持續(xù)續(xù)數(shù)年。。抑郁癥癥經(jīng)急性性期治療療8周后后有45～60%病人人有效，，完全緩緩解約30%，，有15%可慢慢性化。。有研究究報告，，首次抑抑郁發(fā)作作恢復(fù)后后，約有有50%的病人人可能再再次出現(xiàn)現(xiàn)抑郁發(fā)發(fā)作。Keller等等報告，，抑郁癥癥復(fù)發(fā)概概率既往往發(fā)作1次，復(fù)復(fù)率＜60%；；發(fā)作2次，69%～～90%復(fù)發(fā)。。≥3次次發(fā)作，，則≥95%復(fù)復(fù)發(fā)。由由此可見見，抑郁郁癥是一一種易復(fù)復(fù)發(fā)、慢慢性疾病病，需要要長期維維持治療療。86適應(yīng)癥：：主要用用于高復(fù)復(fù)發(fā)的慢慢性抑郁郁病人。。Basstrap指指出，病病人有躁躁抑癥家家庭史，，近二年年有二次次發(fā)作，，應(yīng)進(jìn)行行維持治治療。單單相抑郁郁癥有以以下高危危因素，，如高齡齡首次發(fā)發(fā)病，伴伴有慢性性軀體疾疾病，有有嚴(yán)重自自殺企圖圖，近期期發(fā)病有有嚴(yán)重功功能障礙礙，既往往治療效效果不佳佳者亦考考慮維持持治療。。Altamura復(fù)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)獻(xiàn)指出，，50歲歲以上首首次發(fā)病病，40歲以上上有2次次發(fā)作，，≥3次次抑郁發(fā)發(fā)作者應(yīng)應(yīng)考慮長長期維持持治療。。Ady認(rèn)為,維持治治療的對對象主要要是慢性性抑郁癥癥，它包包括有反反復(fù)頻繁繁急性發(fā)發(fā)作；每每次急性性發(fā)作經(jīng)經(jīng)治療效效果良好好，停藥藥后很快快復(fù)發(fā)；；有明顯顯慢性化化征象，，盡管治治療仍有有嚴(yán)重抑抑郁發(fā)作作，或是是經(jīng)過治治療未完完全恢復(fù)復(fù)，抑郁郁癥狀持持續(xù)存在在，慢性性抑郁癥癥伴有強(qiáng)強(qiáng)迫癥、、多發(fā)性性硬化，，類風(fēng)濕濕性關(guān)節(jié)節(jié)炎者。。87藥物選擇擇：維持持治療應(yīng)應(yīng)包括藥藥物治療療，健康康教育，，癥狀觀觀察和提提供社會會支持系系統(tǒng)。其其中藥物物維持治治療多繼繼續(xù)采用用急性期期治療有有效的藥藥物，相相同的劑劑量。SSRI預(yù)防作作用得到到肯定證證實(shí)，尤尤其對單單相抑郁郁癥預(yù)防防具有特特殊的作作用，長長期應(yīng)用用耐受良良好，脫脫落率低低。其中中氟西汀汀、舍曲曲林安全全、有效效，一天天一次服服用，優(yōu)優(yōu)點(diǎn)較突突出，有有人推薦薦為維持持治療首首選藥物物。長期期應(yīng)用可可產(chǎn)生性性功能障障礙。尼尼法唑酮酮已被證證實(shí)在抑抑郁癥維維持治療療，有肯肯定療效效。WHO專家家組建議議，在首首次抑郁郁發(fā)作治治愈后，，應(yīng)預(yù)防防用藥至至少6個個月；在在第二次次發(fā)作治治愈后應(yīng)應(yīng)預(yù)防用用藥2～～3年；；在出現(xiàn)現(xiàn)第3次次發(fā)作時時，應(yīng)考考慮終身身服藥預(yù)預(yù)防復(fù)發(fā)發(fā)。88四、難治治性抑郁郁癥難治性抑抑郁癥的的概念目目前尚有有爭論，，大多數(shù)數(shù)指治療療困難，，癥狀不不典型，，部分精精神病性性抑郁和和老年抑抑郁癥。。在確定定難治性性抑郁癥癥之前，，應(yīng)注意意排除因因藥物劑劑量不足足，治療療時間不不充分，，嚴(yán)重副副反應(yīng)導(dǎo)導(dǎo)致病人人不依從從，而影影響藥物物治療的的效果。。89處理方案案選擇：：Frances提出出，難治治性抑郁郁癥的處處理方案為：：①調(diào)整治治療劑量量和時間間；②更換抗抗抑郁藥藥物，若若SSRI治療療無效，，可換用用NE再再攝取抑抑制劑，，如麥普普替林、、去甲替替林，或或換用雙雙重作用用藥物，，如萬拉拉法新；；③聯(lián)合用用藥，加加鋰鹽或或MAOI；④鋰引起起甲狀腺腺功能低低下或提提高TSH（促促甲狀腺腺素）；；⑤電休克克治療：：對于難難治性抑抑郁癥仍仍是最佳佳選擇之之一。尤尤其適用用于自殺殺病人，，其療效效高、起起效快。。90難治性抑抑癥聯(lián)合合治療：：①TCA加鋰鹽鹽，Austin等（（1991）認(rèn)認(rèn)為，TCA加加鋰鹽對對難治性性抑郁癥癥是最好好的方法法；②SSRI加鋰鋰鹽，Dinan等（（1993）對對舍曲林林治療無無效病人人，應(yīng)用用舍曲林林加鋰鹽鹽，有63%顯顯示肯定定療效。。Baumann等（（1996）對對西酞普普蘭治療療無效，，采用西西酞普蘭蘭加鋰鹽鹽60%有效，，而西酞酞普蘭加加安慰劑劑14%有效；；③丙咪嗪嗪加米塞塞林聯(lián)合合治療療療效明顯顯優(yōu)于單單用丙咪咪嗪。91④抗郁癥癥藥加抗抗精神病病藥物，，Spiker等報告告，對精精神病性性抑郁單單用阿米米替林好好轉(zhuǎn)率