他汀腎臟保護課件

他汀對腎臟保護

透析和移植隱匿性CKDCKD患者在增加

人口老齡化

糖尿病

心血管疾病看到的慢性腎病(CKD)——冰山一角XieY&ChenX;AmJNephrol2008;28:1–767%CKD患者初診時SCr>2mg防治CKD不僅僅是腎科醫(yī)生的工作防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作，而是擴展到整個內科領域。SCR:血肌酐動脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機制之一危險因素氧化應激炎癥反應早期組織/內皮損傷動脈粥樣硬化MI、卒中、腎功能不全、外周動脈疾病病理性重構靶器官受損器官衰竭（心衰、腎衰）死亡

Circulation2006;114;2850-2870CKD與心血管疾病有共同的發(fā)病“通路”ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.CHD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達31%運用簡化MDRD方程對所有患者計算估算腎小球濾過率（eGRF），eGFR<60ml/min/1.73m2視為CKD患者ACS-PCI術后患者

腎功能不全發(fā)生率高達60%以上霍勇,何華.北京大學學報;2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.6％37.4％回顧性分析，入選3,589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF）為何臨床中感覺CKD患者沒有那么多？常用的腎功能監(jiān)測手段血清肌酐(SCr)肌酐清除率(CCr)核素(DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式(140-age)x體重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年齡-0.203x0.74(女性)Circulation2006;114:1083-1087;及早發(fā)現(xiàn)CKD，臨床中需早期通過估算

腎小球濾過率(eGRF)評估腎功能霍勇,何華.北京大學學報;2007,39(6):624-62962.6％4.01％腎功能不全（通過測定血清肌酐）62.6%腎功能不全（通過eGRF）4.01%目前臨床中常通過測定血清肌酐評估腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低。2212例（61.6%）

}

*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年齡-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年齡(歲）中國ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊研究

0 1 2 3 4 5 6

時間(年)0.200.100.050發(fā)生主要心血管事件的患者比例*0.15CKD患者(n=3,107)eGFR正?；颊?n=6,549)*冠心病死亡、非手術相關性非致死性心梗心臟驟停復蘇、致死或非致死性卒中Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.

TNT-亞組分析：基線CHD合并CKD患者

發(fā)生首次主要心血管事件的風險升高35%35%P<.0001腎功能不全增加

ACS患者院內死亡和院內出血事件院內死亡率院內出血事件發(fā)生率P=0.0013P=0.0509院內死亡率(%)院內出血率(%)來自“關愛于心，關注于行”項目調研結果MercadoN,etal.AmJCardiol2008;102:1151–1155入選5,835名PCI術后患者，使用尿蛋白試紙評估尿蛋白與死亡和心血管事件的相關性，共隨訪210天/7個月。蛋白尿無蛋白尿死亡風險增加蛋白尿與PCI術后患者死亡風險增加密切相關183%(P<0.001)NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應謹慎使用不需調整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調整;嚴重腎病者應謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調整氟伐他汀不需調整不需調整不需調整普伐他汀嚴重腎病患者初始劑量5mg/d不需調整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調整瑞舒伐他汀不需調整30–90不需調整根據(jù)GFR降低值調整(mL/min/1.73m2)不需調整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量

調整建議CHD患者是CKD的高危人群關注腎功能，保護腎臟

——從冠心病等高?；颊唛_始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？他汀的腎臟保護作用白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)匯總薈萃分析：

他汀顯著減少白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項研究，39,704名受試者進行腎功能分析的患者群完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選針對血肌酐無排除標準腎病綜合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4,829)eGFR<60：1,505例eGFR≥60：3,324例平均隨訪時間59.5個月

腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例阿托伐他汀80mg(n=4,827)eGFR<60：1,602例eGFR≥60：3,225例基線ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

開放導入期n=15,464篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組分析：評價阿托伐他汀對大規(guī)模人群腎功能的影響ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年減少增齡性腎功能減退(Agingrenalhypofunction)5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會減退，這種改善仍具有重要臨床意義正常人，30歲eGFR140mL/min/1.73m280歲eGFR97mL/min/1.73m2TNT-腎功能亞組：臨床實踐意義?Dr.JamesShepherd英國格拉斯哥大學教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者

我們預期阿托伐他汀可能具有保護腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用，但沒有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！2006年ACC年會TNT-腎功能亞組結果公布，

他汀對改善腎功能的作用進一步引起廣泛關注N=56例慢性腎病患者(平均年齡55.6歲)基線LDL-C

198mg/dL；

基線UPE2.2g/24h；CrCl50.4ml/min1年優(yōu)化治療ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(隨訪1年BP:133/84mmHg)飲食–低鈉–低蛋白–低膽固醇–低脂肪優(yōu)化治療不加阿托伐他汀(n=28)優(yōu)化治療加阿托伐他汀*(n=28)優(yōu)化治療1年主要終點：

尿蛋白排泄率(UPE)改變

肌酐清除率(CrCl)改變Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大劑量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或與基線相比LDL-C下降40%阿托伐他汀對蛋白尿和腎病進展的影響加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)改變肌酐清除率(CrCl)改變在RAAS作用基礎上，

阿托伐他汀顯著減少蛋白尿，延緩腎病進展

抑制腎小球系膜細胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并減少細胞外基質

抑制MCP-1生成(減少巨噬細胞浸潤)

減少炎癥反應和氧化應激

改善足細胞損傷

對內皮功能和血管舒張功能的血流動力學作用

改善腎臟血管疾病他汀具有腎臟保護作用的可能機制評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進展性腎病無糖尿病患者腎臟的影響2010年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會公布了PLANET1及PLANET2的研究結果，PLANET研究基金來自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2010來自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：

探索瑞舒伐他汀和立普妥對有腎損害患者腎臟的影響PLANETⅡ進展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告進展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究：

比較瑞舒伐他汀和立普妥?對腎臟影響的差異-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033僅治療1年左右的差異對尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿

瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg僅治療1年左右的差異對腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下降

瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降DickdeZeeuw進一步指出……他汀對腎臟的影響不是“類效應”，研究結果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實對保護腎臟及腎功能方面有不同的影響…………基于目前的研究結果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應給予瑞舒伐他汀治療”PLANETI,II結果提示：

他汀腎臟保護存在“異質性”瑞舒伐他汀大樣本研究蛋白尿發(fā)生率達5.3%入組1,382例嚴重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調脂藥，隨訪96周。AmJCardiol.2007;100:1387-13965.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464阿托伐他?。?IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基團瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結晶，導致藥物在腎小管蓄積，及遠端腎小管上皮細胞內涵體酸化障礙他汀對腎臟影響的異質性機制？

分子結構不同可能是重要原因之一瑞舒伐他汀的化學分類瑞舒伐他汀化學分類為“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides”21世紀大英漢詞典譯為“磺胺類藥、磺酰胺類”安全性審視：中國說明書關于腎臟問題因顯著增加蛋白尿以及其他不良反應，瑞舒伐他汀80mg未能被美國FDA批準上市美國心臟協(xié)會(AHA)和美國腎臟基金會(NKF)共同推薦所有CHD患者都應該評估是否合并CKD，以此作為預防保健和選擇治療策略的重要參考。Circulation2006;114:1083-1087;臨床實踐中，

盡量選用腎臟代謝少、安全性好的他汀各產(chǎn)品說明書

醫(yī)生的首要職責是做好患者的守護神，除了為患者開出各種化驗、檢查、藥品外，更要審慎的權衡每種治療手段的獲益與風險，特別是一種治療措施的有效性和安全性尚缺乏足夠證據(jù)時。前ACC主