多基因遺傳病-課件

第七章多基因遺傳病Polygenicdisease第七章多基因遺傳病Polygenicdisease130cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

質(zhì)量性狀（qualitativetrait）130cm第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀0~5%

相對(duì)性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無(wú)的變異，中間沒(méi)有過(guò)渡類型，變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）。

遺傳基礎(chǔ)是一對(duì)等位基因。第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

質(zhì)量性狀（qualitativetrait）相對(duì)性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無(wú)數(shù)量性狀（quantitativetrait）130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

數(shù)量性狀（quantitativetrait）130數(shù)量性狀數(shù)量性狀

某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差別，而無(wú)質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（quantitativecharacter）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。

第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

數(shù)量性狀（quantitativetrait）某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差別，而無(wú)質(zhì)的第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

二、多基因假說(shuō)

第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀二、多基因假二、多基因假說(shuō)

①數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對(duì)基因，而是兩對(duì)以上的基因；②這些基因彼此之間沒(méi)有顯隱性之分，是共顯性的；③多個(gè)基因中的單個(gè)基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉?，稱為微效基因（minorgene），但多個(gè)微效基因的作用累加起來(lái)，可形成明顯的表型效應(yīng)，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應(yīng)（additiveeffect），故微效基因也稱加性基因（additivegene）；④這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律；⑤表型效應(yīng)除受多對(duì)微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。二、多基因假說(shuō)①數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對(duì)基第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

二、多基因假說(shuō)

三、多基因遺傳的特點(diǎn)第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀二、多基因假親代

極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABBA’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’多基因遺傳的特點(diǎn)

親代極高個(gè)體AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’多基因遺傳的特點(diǎn)

AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’AP

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’PAABBCC20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遺傳的特點(diǎn)

20151566110’1’2’兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交子一代隨機(jī)雜交的群體20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遺傳的特點(diǎn)

兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜第二節(jié)多基因遺傳病

第二節(jié)多基因遺傳病多基因遺傳病-課件易感性(susceptibility)：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。易患性(liability)：多基因遺傳病中一個(gè)個(gè)體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱易患性。第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

易感性(susceptibility)：多基因遺傳病中由遺易患性與閾值假說(shuō)閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數(shù)平均值使）

閾值（threshold）：使個(gè)體發(fā)病的易患性限度稱閾值。

第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

患者正常人易患性與閾值假說(shuō)閾值(threshold)μ68.28%95.46%99.74%σμ68.28%95.46%99.74%σ第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用百分率(%)來(lái)表示。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率多基因疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級(jí)親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘4.02080精神分裂癥1.01680原發(fā)性高血壓4～820～3062消化性潰瘍4.0837強(qiáng)直性脊椎炎0.27（男性先證者）702（女性先證者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽門狹窄0.32（男性先證者）7510（女性先證者）先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.022（男性先證者）808（女性先證者）無(wú)腦畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級(jí)親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多疾病名稱群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)單卵雙生一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬

唇裂±腭裂

0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.5表7－2某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌?jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

疾病名稱群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)單卵雙生第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因疾病名稱發(fā)病率中國(guó)美國(guó)

先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015無(wú)腦兒0.0050.002脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001表7－3某些多基因遺傳病（畸形）的種族差異疾病名稱發(fā)病率中國(guó)第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。近親婚配對(duì)發(fā)病率的影響不如單基因病大。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時(shí)?？捎肊dward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f＝P

，f為患者一級(jí)親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。（一）遺傳率和群體發(fā)病率

多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）遺傳率和群體發(fā)病率

若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）遺傳率和群體發(fā)病率若群體發(fā)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就越大。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)（一）遺傳雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計(jì)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(%)雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

（三）病情嚴(yán)重程度

多基因遺傳病的基因累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情嚴(yán)重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)（一）遺傳病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

（三）病情嚴(yán)重程度

（四）群體發(fā)病率的性別差異

多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)（一）遺傳Carter效應(yīng)

當(dāng)某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時(shí)，說(shuō)明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也就低，這稱為Carter效應(yīng)。Carter效應(yīng)當(dāng)某種多基因遺傳病的群Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門狹窄Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門狹窄0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNiece先天性幽門狹窄0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.9先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter效應(yīng)一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分類分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法連鎖分析、患病同胞對(duì)分析、群體關(guān)聯(lián)分析等來(lái)證實(shí)主基因的存在另一方面，用候選基因檢測(cè)法或用遺傳標(biāo)記來(lái)定位易感主基因并用定位克隆法來(lái)鑒定這些易感主基因。

第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

易感主基因一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分類分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）Lod法是根據(jù)遺傳標(biāo)記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計(jì)算二者距離。一般說(shuō)來(lái)，Lod分值＞1，支持連鎖；Lod分值＞3，肯定連鎖；Lod分值＜－2，否定連鎖。優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。

第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）第三節(jié)多基因遺傳病的研究（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法受累同胞對(duì)分析法是通過(guò)受累同胞標(biāo)記座位的基因分布來(lái)檢驗(yàn)標(biāo)記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨(dú)立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計(jì)方法。

特點(diǎn)：無(wú)需知道遺傳病的遺傳方式，即可對(duì)同胞對(duì)中某一遺傳標(biāo)記易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。這一特點(diǎn)使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）一、研究多基因遺傳病易感基因基因座位定位最高lod值相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)易感性（%）IDDM16q217.33.142IDDM211p152.11.340IDDM315q26???IDDM411q133.41.3?IDDM56q24-q272.0??表7－5受累同胞對(duì)分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因

基因座位定位最高lod值（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法（三）關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時(shí)排除連鎖。

疾病和遺傳標(biāo)記的關(guān)聯(lián)是通過(guò)比較特定的標(biāo)記等位基因頻率在一系列患者和無(wú)病對(duì)照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關(guān)聯(lián)分析在多基因病的研究中應(yīng)用很廣泛。一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）一、研究多基因遺傳病易感基因（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法（三）關(guān)聯(lián)分析（四）動(dòng)物模型通過(guò)動(dòng)物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎(chǔ)。目前常用的動(dòng)物模型主要有小鼠。

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）一、研究多基因遺傳病易感基因（一）候選基因策略（二）全基因組掃描策略第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法二、多基因遺傳病易感基因定位 策略（一）候選基因策略第三節(jié)多基因遺傳病的研究一、研究多基因候選基因策略1、確定待研究的候選基因。候選基因的選擇可以采用關(guān)聯(lián)分析、動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)基因等。2、將候選基因座位的DNA遺傳標(biāo)記與疾病進(jìn)行連鎖分析，確定該候選基因座位是否與疾病連鎖。3、篩查該候選基因的各種突變體。4、基因多態(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)研究。

比較突變體基因型在患病人群與正常人群之間的頻率分布。若頻率分布差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么該基因突變體就可能是疾病相關(guān)基因。候選基因策略1、確定待研究的候選基因。候選基因策略優(yōu)點(diǎn)：候選基因法針對(duì)性強(qiáng)、方法較簡(jiǎn)單。缺點(diǎn)：①假若某一相關(guān)基因的功能尚未被認(rèn)識(shí)，它就不可能被選為候選基因；②即使某一候選基因與疾病間有連鎖關(guān)系，由于這是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的結(jié)果，不能排除其他相關(guān)基因在該候選基因座位附近的可能性；③候選基因法帶有盲目性。候選基因策略優(yōu)點(diǎn)：候選基因法針對(duì)性強(qiáng)、方法較簡(jiǎn)單。全基因組掃描策略全基因組掃描策略認(rèn)為：①有表型就可以肯定在基因組中有它的基因；②有基因則在基因組中必有其位置(位點(diǎn))；③該位點(diǎn)與基因組中的另一位點(diǎn)(如多態(tài)性的遺傳標(biāo)志)之間必有某種聯(lián)系，相距遠(yuǎn)則重組率高，近則重組率低或不重組，進(jìn)而可用遺傳連鎖分析的方法得到二者之間的遺傳距離并將其定位。方法：在全基因組范圍內(nèi)利用已分離到的遺傳標(biāo)志進(jìn)行連鎖分析、基因定位。全基因組掃描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、費(fèi)用昂貴等問(wèn)題。全基因組掃描策略全基因組掃描策略認(rèn)為：①有表型就可以肯定在基第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法二、多基因遺傳病易感基因定位 策略三、幾種多基因病的研究現(xiàn)狀第三節(jié)多基因遺傳病的研究一、研究多基因遺傳病易感基因常用上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所

中國(guó)人高血壓遺傳資源庫(kù)

原發(fā)性高血壓首次在中國(guó)漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內(nèi)上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所中國(guó)人高血壓遺傳資源庫(kù)原1、血管緊張素原（AGT）基因

2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因3、β2-腎上腺能受體基因5、α-內(nèi)收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白β3-亞單位（GNβ3）原發(fā)性高血壓相關(guān)基因

1、血管緊張素原（AGT）基因原發(fā)性高血壓相關(guān)基因支氣管哮喘，簡(jiǎn)稱哮喘。是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。支氣管哮喘1、細(xì)胞因子基因簇

2、人類白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性3、膜受體基因多態(tài)性哮喘發(fā)生的易感主基因：支氣管哮喘，簡(jiǎn)稱哮喘。是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)精神疾病現(xiàn)有研究提示，6號(hào)、8號(hào)和22號(hào)染色體區(qū)域可能蘊(yùn)藏精神分裂癥的易感基因位點(diǎn)，而5－HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；6號(hào)、16號(hào)、18號(hào)、21號(hào)、22號(hào)和X染色體可能蘊(yùn)藏雙向情感障礙的易感基因位點(diǎn)，而SERT基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；1號(hào)、10號(hào)和19號(hào)染色體可能蘊(yùn)藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點(diǎn)，而A2M、ACE和APOE基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因。

精神疾病現(xiàn)有研究提示，6號(hào)、8號(hào)和22號(hào)染色體區(qū)域可能蘊(yùn)藏精MEF2A基因的一種突變導(dǎo)致了冠心病和心肌梗塞的發(fā)生。

MEF2A基因編碼的調(diào)控蛋白，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中成百上千基因的表達(dá)起到控制作用。冠心病MEF2A基因的一種突變導(dǎo)致了冠心病和心肌梗塞的發(fā)生。ME分型

Ⅰ型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病，IDDM）Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴性，NIDDM）

糖尿病分型Ⅰ型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病，IDDM）糖尿病易感基因十分復(fù)雜，并與HLA基因復(fù)合體密切相關(guān)。研究表明，單元型HLA-A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的絕對(duì)危險(xiǎn)性,而近50%的遺傳危險(xiǎn)性可歸于HLA-Ⅱ類基因（DR、DQ、DP）。HLA-DQB1鏈57位為非天門冬氨酸（為天門冬氨酸時(shí)是保護(hù)基因）、HLA-DQA1鏈為52位精氨酸時(shí)易感Ⅰ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病

易感基因十分復(fù)雜，并與HLA基因復(fù)合體密切相關(guān)。Ⅰ型糖尿病第二代IDDM易感基因有：IDDM2（11p15）IDDM3（15q26）IDDM4（11q13）IDDM5（6q25）IDDM7（2q31）Ⅰ型糖尿病IDDM8（6q27）IDDM11（14q24.3-q31）IDDM12（2q33上的CTLA4）IDDM13（2q34）GCK3（葡萄糖激酶3，7p）

第二代IDDM易感基因有：Ⅰ型糖尿病IDDM8（6q27）相關(guān)基因有：胰島素基因、胰島素受體基因、胰島β細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受體基因、磺脲受體基因等。

Ⅱ型糖尿病

羅敏教授等率先將中國(guó)人Ⅱ型糖尿病易感基因定位在9號(hào)染色體的9p21區(qū)域。相關(guān)基因有：胰島素基因、胰島素受體基因、胰島β細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)本章節(jié)重點(diǎn)1、多基因病易患性變異的分布與閾值概念。2、多基因病的特征和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。本章節(jié)重點(diǎn)1、易感性、易患性、閾值、遺傳率、多基因遺傳病、Carter效應(yīng)2、多基因假說(shuō)的內(nèi)容。3、多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)要考慮哪些方面的問(wèn)題？復(fù)習(xí)思考題及作業(yè)復(fù)習(xí)思考題及作業(yè)[下次課預(yù)習(xí)要點(diǎn)]第八章染色病[下次課預(yù)習(xí)要點(diǎn)]第七章多基因遺傳病Polygenicdisease第七章多基因遺傳病Polygenicdisease130cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

質(zhì)量性狀（qualitativetrait）130cm第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀0~5%

相對(duì)性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無(wú)的變異，中間沒(méi)有過(guò)渡類型，變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）。

遺傳基礎(chǔ)是一對(duì)等位基因。第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

質(zhì)量性狀（qualitativetrait）相對(duì)性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無(wú)數(shù)量性狀（quantitativetrait）130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)質(zhì)量性狀（qualitativetrait）第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

數(shù)量性狀（quantitativetrait）130數(shù)量性狀數(shù)量性狀

某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差別，而無(wú)質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（quantitativecharacter）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。

第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

數(shù)量性狀（quantitativetrait）某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差別，而無(wú)質(zhì)的第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

二、多基因假說(shuō)

第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀二、多基因假二、多基因假說(shuō)

①數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對(duì)基因，而是兩對(duì)以上的基因；②這些基因彼此之間沒(méi)有顯隱性之分，是共顯性的；③多個(gè)基因中的單個(gè)基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉?，稱為微效基因（minorgene），但多個(gè)微效基因的作用累加起來(lái)，可形成明顯的表型效應(yīng)，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應(yīng)（additiveeffect），故微效基因也稱加性基因（additivegene）；④這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律；⑤表型效應(yīng)除受多對(duì)微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。二、多基因假說(shuō)①數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對(duì)基第一節(jié)多基因遺傳

一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

二、多基因假說(shuō)

三、多基因遺傳的特點(diǎn)第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀二、多基因假親代

極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABBA’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’多基因遺傳的特點(diǎn)

親代極高個(gè)體AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’多基因遺傳的特點(diǎn)

AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’AP

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’PAABBCC20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遺傳的特點(diǎn)

20151566110’1’2’兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交子一代隨機(jī)雜交的群體20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遺傳的特點(diǎn)

兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜第二節(jié)多基因遺傳病

第二節(jié)多基因遺傳病多基因遺傳病-課件易感性(susceptibility)：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。易患性(liability)：多基因遺傳病中一個(gè)個(gè)體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱易患性。第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

易感性(susceptibility)：多基因遺傳病中由遺易患性與閾值假說(shuō)閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數(shù)平均值使）

閾值（threshold）：使個(gè)體發(fā)病的易患性限度稱閾值。

第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

患者正常人易患性與閾值假說(shuō)閾值(threshold)μ68.28%95.46%99.74%σμ68.28%95.46%99.74%σ第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用百分率(%)來(lái)表示。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率多基因疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級(jí)親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘4.02080精神分裂癥1.01680原發(fā)性高血壓4～820～3062消化性潰瘍4.0837強(qiáng)直性脊椎炎0.27（男性先證者）702（女性先證者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽門狹窄0.32（男性先證者）7510（女性先證者）先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.022（男性先證者）808（女性先證者）無(wú)腦畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級(jí)親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多疾病名稱群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)單卵雙生一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬

唇裂±腭裂

0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.5表7－2某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌?jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

疾病名稱群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)單卵雙生第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因疾病名稱發(fā)病率中國(guó)美國(guó)

先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015無(wú)腦兒0.0050.002脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001表7－3某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異疾病名稱發(fā)病率中國(guó)第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。近親婚配對(duì)發(fā)病率的影響不如單基因病大。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因第二節(jié)多基因遺傳病

一、易患性和閾值

二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)

四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時(shí)?？捎肊dward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f＝P

，f為患者一級(jí)親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。（一）遺傳率和群體發(fā)病率

多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）遺傳率和群體發(fā)病率

若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）遺傳率和群體發(fā)病率若群體發(fā)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就越大。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)（一）遺傳雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計(jì)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(%)雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

（三）病情嚴(yán)重程度

多基因遺傳病的基因累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情嚴(yán)重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)（一）遺傳病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)

（一）遺傳率和群體發(fā)病率

（三）病情嚴(yán)重程度

（四）群體發(fā)病率的性別差異

多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù)（一）遺傳Carter效應(yīng)

當(dāng)某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時(shí)，說(shuō)明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也就低，這稱為Carter效應(yīng)。Carter效應(yīng)當(dāng)某種多基因遺傳病的群Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門狹窄Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門狹窄0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNiece先天性幽門狹窄0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.9先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter效應(yīng)一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分類分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法連鎖分析、患病同胞對(duì)分析、群體關(guān)聯(lián)分析等來(lái)證實(shí)主基因的存在另一方面，用候選基因檢測(cè)法或用遺傳標(biāo)記來(lái)定位易感主基因并用定位克隆法來(lái)鑒定這些易感主基因。

第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

易感主基因一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分類分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）Lod法是根據(jù)遺傳標(biāo)記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計(jì)算二者距離。一般說(shuō)來(lái)，Lod分值＞1，支持連鎖；Lod分值＞3，肯定連鎖；Lod分值＜－2，否定連鎖。優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。

第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）第三節(jié)多基因遺傳病的研究（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法受累同胞對(duì)分析法是通過(guò)受累同胞標(biāo)記座位的基因分布來(lái)檢驗(yàn)標(biāo)記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨(dú)立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計(jì)方法。

特點(diǎn)：無(wú)需知道遺傳病的遺傳方式，即可對(duì)同胞對(duì)中某一遺傳標(biāo)記易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。這一特點(diǎn)使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）一、研究多基因遺傳病易感基因基因座位定位最高lod值相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)易感性（%）IDDM16q217.33.142IDDM211p152.11.340IDDM315q26???IDDM411q133.41.3?IDDM56q24-q272.0??表7－5受累同胞對(duì)分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因

基因座位定位最高lod值（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法（三）關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時(shí)排除連鎖。

疾病和遺傳標(biāo)記的關(guān)聯(lián)是通過(guò)比較特定的標(biāo)記等位基因頻率在一系列患者和無(wú)病對(duì)照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關(guān)聯(lián)分析在多基因病的研究中應(yīng)用很廣泛。一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）一、研究多基因遺傳病易感基因（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法（三）關(guān)聯(lián)分析（四）動(dòng)物模型通過(guò)動(dòng)物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎(chǔ)。目前常用的動(dòng)物模型主要有小鼠。

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法

（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）一、研究多基因遺傳病易感基因（一）候選基因策略（二）全基因組掃描策略第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略

一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法二、多基因遺傳病易感基因定位 策略（一）候選基因策略第三節(jié)多基因遺傳病的研究一、研究多基因候選基因策略1、確定待研究的候選基因。候選基因的選擇可以采用關(guān)聯(lián)分析、動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)基因等。2、將候選基因座位的DNA遺