時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥

臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第十一章時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥3目錄第1節(jié)概述第2節(jié)時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)的影響第3節(jié)時辰藥理學(xué)對藥效學(xué)的影響第4節(jié)時辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用4時辰藥理學(xué)是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。第1節(jié)概述生物節(jié)律（biologicalrhythm)：機(jī)體內(nèi)各種不同的生理活動按一定的時間順序發(fā)生變化，稱為生物節(jié)律。5第1節(jié)概述長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期）中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律）短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律）近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙6

生物鐘中樞：下丘腦的視交叉上核（SCN）7光刺激信息是形成晝夜節(jié)律的最主要外部條件外界光刺激信號如何傳到生物中樞視網(wǎng)膜-下丘腦-視交叉上核；不同于經(jīng)典的視覺通路（視網(wǎng)膜-視神經(jīng)-皮層通路）生物鐘特點(diǎn)8谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT的主要神經(jīng)遞質(zhì)生物節(jié)律的內(nèi)源性特征人和動物處在完全黑暗的環(huán)境中，24小時節(jié)律仍然存在，但節(jié)律時相逐漸漂移生物鐘特點(diǎn)9生物三節(jié)律體力節(jié)律情緒節(jié)律智力節(jié)律10常見的晝晝夜節(jié)律律睡眠—覺醒的晝晝夜節(jié)律律體溫、血血壓和心心率的晝晝夜節(jié)律律：體溫、心心率：晝晝夜節(jié)律律和睡眠眠—覺醒節(jié)律律同步，，白天覺覺醒期，，體溫較較高、心心率較快快；夜間間睡眠時時，體溫溫較低，，心率較較慢。血壓：收收縮壓和和舒張壓壓晝高夜夜低；平平均動脈脈壓也有有相同的的節(jié)律。。11常見的晝晝夜節(jié)律律單胺類遞遞質(zhì)的晝晝夜節(jié)律律：腦內(nèi)5-HT含量晝期期高于夜夜期；血漿和腦腦內(nèi)色苷苷酸含量量的晝夜夜節(jié)律和和5-HT正好相反反；鼠腦內(nèi)多多巴胺和和去甲腎腎上腺素素峰值都都出現(xiàn)在在夜間。。12血液，尿尿液、唾唾液成分分的晝夜夜節(jié)律血糖的特特點(diǎn)是晝晝低夜高高、胰島島素濃度度在明期期較低而而胰高血血糖素濃濃度在明明期較高高；游離脂肪肪酸含量量在明期期較高；；血紅蛋白白、血細(xì)細(xì)胞比容容具有晨晨高夜低低的特點(diǎn)點(diǎn)；13血液，尿尿液、唾唾液成分分的晝夜夜節(jié)律總蛋白質(zhì)質(zhì)、尿酸酸、血清清鉀具有有晝高夜夜低的特特點(diǎn)，尿素氮、、甘油三三脂、無無機(jī)鱗、、血清淀淀粉酶和和堿性磷磷酸酶則則具有夜夜高晝低低的特點(diǎn)點(diǎn)；尿中電解解質(zhì)中的的鈉、鉀鉀、磷酸酸鹽和肌肌酐等谷谷值在4:00～8:00，而峰值值在正午午到傍晚晚。14內(nèi)分泌具具有晝夜夜節(jié)律各種激素素的合成成和分泌泌都有一一定的節(jié)節(jié)律，大大多有晝晝夜節(jié)律律。人體腎上上腺皮質(zhì)質(zhì)激素的的分泌午午夜入睡睡前最少少，清晨晨覺醒后后達(dá)到峰峰值；人體催乳乳素分泌泌量夜間間睡眠時時明顯多多于白天天覺醒時時。15分類時辰藥理理學(xué)主要要研究內(nèi)內(nèi)容包括括兩方面面：一方面是是研究機(jī)機(jī)體的生生物節(jié)律律對藥物物作用或或藥物體體內(nèi)過程程的影響響，即時辰藥動動學(xué)；另一方面面研究藥藥物在機(jī)機(jī)體生物物節(jié)律的的影響下下對機(jī)體體的作用用，即時辰藥效效學(xué)。16第2節(jié)時時辰藥理理學(xué)對藥藥動學(xué)的的影響機(jī)體晝夜夜節(jié)律性性對藥動動學(xué)的影影響表現(xiàn)現(xiàn)在影響響藥物的的吸收、、分布、、代謝及及排泄。。17一、機(jī)體體節(jié)律性性對藥物物吸收的的影響早晨服用用較晚上上服用Cmax升高，tmax縮短的傾傾向茶堿：Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無差別，注注射時差差異消失失阿米替林林：結(jié)果果與前者者相似18二、機(jī)體體晝夜節(jié)節(jié)律對分分布、蛋蛋白結(jié)合合的影響響血漿中蛋蛋白具有有晝夜節(jié)節(jié)律性，，因而血血漿蛋白白結(jié)合率率高的藥藥物，藥藥物動、、藥效學(xué)學(xué)可能產(chǎn)產(chǎn)生節(jié)律律性地西泮口服給藥藥：早9：00Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無變化靜脈注射射給藥：：早9：00給藥，4h內(nèi)血中總總濃度高高于晚間間給藥，，血漿蛋蛋白結(jié)合合率也高高19地西泮口口服給藥藥與注射射給藥的的藥動學(xué)學(xué)時辰變變化20三、機(jī)體體節(jié)律性性對藥物物代謝的的影響動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)已報(bào)告告藥物代代謝酶有有晝夜節(jié)節(jié)律性環(huán)己巴比比妥引起起的睡眠眠持續(xù)時時間酶活性最最低的時時間段(明期)最長酶活性最最高的時時間段(暗期)最短21三、機(jī)體體節(jié)律性性對藥物物代謝的的影響動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)已報(bào)告告藥物代代謝酶有有晝夜節(jié)節(jié)律性阿司匹林林6：00時給藥，，消除慢慢、半衰衰期長某些抗腫腫瘤藥以以一定的的速度持持續(xù)靜注注，也表表現(xiàn)出明明顯的晝晝夜節(jié)律律性22四、機(jī)體體晝夜節(jié)節(jié)律性對對藥物排排泄的影影響尿的pH有晝夜節(jié)節(jié)律性水楊酸、、阿司匹匹林等依依賴尿的的pH從尿排泄泄的藥物物，其排排泄也存存在晝夜夜節(jié)律慶大霉素素0時給藥：：CL降低，t1/2延長，AUC增大8或16時給藥：：藥動學(xué)學(xué)參數(shù)無無差別23藥物毒性性的晝夜夜節(jié)律慢性毒性性亞急性毒毒性急性毒性性尼可剎米米：同一一劑量，，14:00-67%，2:00-33%氨茶堿：：LD50給藥，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%第3節(jié)時時辰動力力學(xué)對藥藥效學(xué)的的影響24藥物療效效的晝夜夜節(jié)律傳統(tǒng)觀念念：藥物物強(qiáng)度與與藥物劑劑量或濃濃度呈正正比洋地地黃黃：：夜夜間間用用藥藥較較白白天天用用藥藥，，敏敏感感性性高高40倍普萘萘洛洛爾爾：：14:00用藥藥作作用用最最明明顯顯（（Cmax和AUC最高高））青霉霉素素皮皮試試：：反反應(yīng)應(yīng)峰峰值值23:3225藥物物療療效效的的晝晝夜夜節(jié)節(jié)律律傳統(tǒng)統(tǒng)觀觀念念：：藥藥物物強(qiáng)強(qiáng)度度與與藥藥物物劑劑量量或或濃濃度度呈呈正正比比他汀汀類類降降血血脂脂藥藥：：膽膽固固醇醇合合成成主主要要在在夜夜間間合合成成，，因因此此晚晚間間給給藥藥作作用用強(qiáng)強(qiáng)茶堿堿：：支支氣氣管管哮哮喘喘多多夜夜間間發(fā)發(fā)作作，，受受腎腎上上腺腺素素、、組組胺胺等等影影響響，，緩緩釋釋劑劑晚晚間間給給藥藥優(yōu)優(yōu)于于一一日日兩兩次次給給藥藥26一、、腎腎上上腺腺皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素與與時時辰辰藥藥理理學(xué)學(xué)全日日量量早早8點(diǎn)給給藥藥優(yōu)優(yōu)于于等等量量多多次次給給藥藥先多多后后少少優(yōu)優(yōu)于于一一日日一一次次給給藥藥方方案案第4節(jié)時時辰辰藥藥理理學(xué)學(xué)的的臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用27糖尿尿病病人人在在空空腹腹時時的的血血糖糖和和尿尿糖糖都都有有晝晝夜夜節(jié)節(jié)律律性性，，在在早早晨晨有有一一峰峰值值，，而而非非糖糖尿尿病病人人則則無無此此節(jié)節(jié)律律性性。。胰島島素素的的降降血血糖糖作作用用，，不不論論對對健健康康人人或或糖糖尿尿病病人人都都有有晝晝夜夜節(jié)節(jié)律律性性，，即即在在凌凌晨晨5時至至9時對對胰胰島島素素最最敏敏感感，，低低劑劑量量給給藥藥可可獲獲效效果果。。二、、糖糖尿尿病病與與胰胰島島素素時時辰辰治治療療2824h人體體對對胰胰島島素素的的需需求求量量29盡管管如如此此，，糖糖尿尿病病人人在在早早晨晨的的用用量量還還需需增增加加，，因因其其糖糖尿尿病病人人的的致致糖糖尿尿因因子子的的晝晝夜夜節(jié)節(jié)律律在在早早晨晨也也有有一一峰峰值值(早晨晨糖糖耐耐量量試試驗(yàn)驗(yàn)最最差差)，而而且且其其作作用用增增強(qiáng)強(qiáng)的的程程度度較較胰胰島島素素更更大大。。上午午8點(diǎn)點(diǎn)可可口口服服作作用用強(qiáng)強(qiáng)而而持持久久的的降降糖糖藥藥物物，，使使藥藥效效與與體體內(nèi)內(nèi)血血糖糖濃濃度度變變化化的的規(guī)規(guī)律律相相適適應(yīng)應(yīng)。。30三、心心血管管藥物物的時時辰藥藥理學(xué)學(xué)人體血血壓的的波動動：6～12點(diǎn)較高高水平平Β受體阻阻斷劑劑和鈣鈣通道道阻斷斷劑對對白晝晝的血血壓和和心心率效效果優(yōu)優(yōu)于夜夜間對凌晨晨的血血壓升升高和和心率率失常常效果果不佳佳高血壓壓的時時辰治治療31心肌梗梗死早早晨的的發(fā)病病率增增加，，9～10點(diǎn)達(dá)高高峰不穩(wěn)定定性心心絞痛痛發(fā)作作高峰峰集中中在6～12點(diǎn)傳統(tǒng)的的維持持血藥藥濃度度穩(wěn)定定的觀觀點(diǎn)待待思考考硝酸甘甘油、、地爾爾硫卓卓效果果上午午優(yōu)于于下午午，但但普萘萘洛爾爾相反反心絞痛痛的時時辰治治療32哮喘發(fā)發(fā)作的的晝夜夜節(jié)律律與時時辰治治療呼吸困困難在在23:00～5:00，發(fā)作作多見見于凌凌晨過過敏原原的敏敏感性性增加加、交交感水水平下下降、、乙酰酰膽堿堿和組組胺敏敏感性性增加加、糖糖皮質(zhì)質(zhì)激素素水平平下降降β2受體激激動劑劑可采采取晨晨低夜夜高的的給藥藥方法法，腎腎上腺腺素和和異丙丙腎上上腺素素晨間間用藥藥效果果好33哮喘發(fā)發(fā)作的的晝夜夜節(jié)律律與時時辰治治療糖皮質(zhì)質(zhì)激素素：清清晨用用藥效效果好好，副副作用用小氨茶堿堿：白白天吸吸收較較快，，而晚晚間吸吸收較較慢，，可采采取日日低夜夜高的的給