制藥生產(chǎn)管理 課件

1第八章生產(chǎn)管理2“欣弗”克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液造成9人死亡國家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)負(fù)責(zé)人通報了欣弗不良事件的調(diào)查檢驗結(jié)果：經(jīng)調(diào)查，安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月到7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改變了滅菌溫度，有101度、102度、104度不等，滅菌時間也相應(yīng)地縮短了1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘不等，而且還增加滅菌柜裝載量。案例3第一節(jié)藥品生產(chǎn)的原則1.藥品的生產(chǎn)和包裝生產(chǎn)指令的下達(dá)由生產(chǎn)管理部門根據(jù)生產(chǎn)計劃下達(dá)生產(chǎn)前的準(zhǔn)備：領(lǐng)料；試制；檢查生產(chǎn)過程中的工藝管理無菌產(chǎn)品藥液的滅菌管理：最終滅菌大容量注射劑從配制到灌裝4小時內(nèi)完成5批次的劃分（P202）①大小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；②粉針劑以同一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。6③凍干粉針以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。7④口服或外用的固體、半固體制劑(中西藥)

在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。

⑤

口服或外用的液體制劑

在灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的。8⑥原料藥連續(xù)生產(chǎn)的原料藥在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥由一定數(shù)量產(chǎn)品，經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。104.檢查產(chǎn)量和物料平衡p205投料按處方量的100％投料正常偏差12122、物料平衡限度GMP規(guī)定物料平衡的限度可允許存在正常偏的差。當(dāng)生產(chǎn)處于正常情況時，物料平衡的結(jié)果應(yīng)在正常的偏差范圍內(nèi)，這個范圍即為物料平衡限度，它應(yīng)從生產(chǎn)經(jīng)驗中得出，取在正常情況下連續(xù)生產(chǎn)的幾十批產(chǎn)品計算其物料平衡，根據(jù)數(shù)據(jù)所處的范圍，制定出該產(chǎn)品的平衡限度。限度設(shè)置不宜過大或過小。1411.清場管理P206清場的概念是指在藥品生產(chǎn)過程中，每一個生產(chǎn)階段完成后，由生產(chǎn)操作人員按規(guī)定的程序和方法對生產(chǎn)過程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等作一清理，以便下一階段的生產(chǎn)。目的是防止藥品的混淆和污染清場的范圍15清場工作的內(nèi)容物料的清理文件的清理清潔衛(wèi)生清場工作的規(guī)程清場記錄清場合格證的發(fā)放16第三節(jié)防止生產(chǎn)中污染和混淆的措施17三、防止污染和混淆應(yīng)采取的措施生產(chǎn)過程中產(chǎn)生污染和混淆的可能隨時存在，必須在全過程各個環(huán)節(jié)都加強管理和監(jiān)控。除了對生產(chǎn)中的原材料、設(shè)備、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)環(huán)境、人員操作等五大引起污染和混淆的因素進(jìn)行控制外，還應(yīng)采取相應(yīng)的措施。181．生產(chǎn)前認(rèn)真檢查生產(chǎn)前應(yīng)該認(rèn)真檢查、核對生產(chǎn)指令、物料，應(yīng)確認(rèn)生產(chǎn)環(huán)境無上批生產(chǎn)的遺留物，確認(rèn)設(shè)備、容器等已潔凈或已滅菌，生產(chǎn)結(jié)束已做好清場工作。2．生產(chǎn)工藝布局合理工藝布局合理，生產(chǎn)流程應(yīng)順向布置，防止交叉污染，縮短生產(chǎn)區(qū)與原料、成品存放區(qū)的距離，控制生產(chǎn)過程的時間，減少可能存在的微生物的污染。204．狀態(tài)標(biāo)志明確（1）生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明正在生產(chǎn)的情況，內(nèi)容包括正在生產(chǎn)的品名、規(guī)格、批號等。（2）生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明正在加工何種物料，停運的設(shè)備應(yīng)標(biāo)明其性能狀況，能用與否、待修或維修，對已損壞報廢的設(shè)施，應(yīng)從生產(chǎn)線上搬出。（3）容器狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物的情況，如品名、規(guī)格、批號、狀態(tài)(半成品、中間體、回收料等)。（4）衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)線、設(shè)備、容器等衛(wèi)生狀況，如已清潔、已消毒、已清場等。215．其他方面（1）生產(chǎn)過程中必須按工藝要求、控制要點進(jìn)行中間檢查，填寫生產(chǎn)記錄和檢查記錄，并歸入批生產(chǎn)記錄中。（2）檢選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動水，用過的水不宜再用于其他的藥材的洗滌。不同藥性的藥材不得在一起洗滌，洗滌的藥材及切制的飲片和炮制品不得露天干燥、著地堆放。（3）為防止藥材被微生物污染，可采用對藥材滅菌的方法來控制。藥材及中間產(chǎn)品的233．注射用水注射用水是純化水作原水，以特殊設(shè)計的蒸餾器、冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得。目前一般采用蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。過濾膜的孔徑應(yīng)為≤0.45μm。常用的濾膜的孔徑有0.45μm和0.22μm注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼或其他已驗證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。24注射用水的監(jiān)護(hù)注射用水適宜貯存在優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼貯灌內(nèi)。貯灌的通氣口要安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。應(yīng)在70℃以上保溫循環(huán)。26省級食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本省藥品生產(chǎn)企業(yè)委托申請。注射劑、生物制品和跨省藥品委托生產(chǎn)申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)受理和審批。疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)《藥品委托生產(chǎn)批件》有效期不得超過2年委托生產(chǎn)的受理范圍27第五節(jié)

滅菌管理一、滅菌方法(一)熱力滅菌濕熱滅菌法；干熱滅菌法(二)濾過滅菌：注射劑的濾過(三)輻射滅菌：成品的滅菌(四)環(huán)氧乙烷滅菌：醫(yī)療器械的滅菌(五)滅菌過程中的指示劑