腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞課件

腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞1優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞2主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述31.癌基因/抑癌基因?qū)W說2.細(xì)胞周期/細(xì)胞凋亡學(xué)說3.端粒和端粒酶學(xué)說4.腫瘤干細(xì)胞學(xué)說5.腫瘤相關(guān)的免疫學(xué)理論

腫瘤發(fā)生相關(guān)機(jī)制

1.癌基因/抑癌基因?qū)W說腫瘤發(fā)生相關(guān)機(jī)制4

機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。

——腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967）機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，5腫瘤發(fā)生的階段（從監(jiān)視→逃逸）(1)腫瘤清除階段天然/適應(yīng)性免疫機(jī)制清除部分腫瘤細(xì)胞。(2)腫瘤平衡階段在多種腫瘤監(jiān)視壓力下，某些腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變并逃逸而生存下來(lái)，即“適者生存”。(3)腫瘤逃逸階段逃逸的腫瘤細(xì)胞無(wú)控制生長(zhǎng)。腫瘤發(fā)生的階段（從監(jiān)視→逃逸）(1)腫瘤清除階段6

腫瘤本身具有不穩(wěn)定性和異質(zhì)性→逃逸；腫瘤生存環(huán)境中的多種因素（如生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)供給和免疫壓力等）形成外界選擇壓力，使瘤細(xì)胞發(fā)生突變，獲得某種有利其生存的基因而得以存活。腫瘤微環(huán)境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫抑制性細(xì)胞產(chǎn)生→逃逸。（以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答為基礎(chǔ)的免疫治療，亦有可能引起腫瘤逃逸）

自然選擇→腫瘤逃逸腫瘤本身具有不穩(wěn)定性和異質(zhì)性→逃逸；（以增強(qiáng)機(jī)體7如果TA（tumorantigen）被iDC攝入→→誘導(dǎo)免疫耐受（classicalactivatedmacrophages，orM1）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC。多種細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)肽的受體等粒細(xì)胞樣的MDSC亞群（三）極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征抑制Treg的功能（針對(duì)STAT3、IL-10等）MDSCActivition優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunction五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）巨噬細(xì)胞不是均一的細(xì)胞群，其表型和功能表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性和可塑性。*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞suppressionatthesiteofatumour廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類熟的重要因子；激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子CD4+CD25+FoxP3+TregAnnualReviewsCancerImmunoediting如果TA（tumorantigen）被iDC攝入→→誘8腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞課件9AnnualReviewsTumorEscapeMechamismAnnualReviewsTumorEscapeMec10PlasmacytoidDC(pDC)四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用。在多種腫瘤監(jiān)視壓力下，某些腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變并逃逸而生存下來(lái)，即“適者生存”。（classicalactivatedmacrophages，orM1）樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移成熟或活化的pDC的免疫激活功能腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化（分化）M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。1)天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.CTLA4、PD1等的封閉抗體→促共刺激分子表達(dá)有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：產(chǎn)生ROS和ONOO（Peroxynitrite，過氧化亞硝酸鹽）Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionComparativefeaturesofpDCandmDCs主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）PlasmacytoidDC(pDC)主要內(nèi)容一、腫瘤免11樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類GM-CSFTNF-aIL-4pDC

mDC

mDC

樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類GM-CSFpDCmDCmDC12DC的分類及命名根據(jù)DC來(lái)源分類*髓樣DC（myeloidDC,mDC）*漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoidDC,pDC)根據(jù)DC成熟狀態(tài)分類成熟DC和未成熟DC（iDC）根據(jù)DC功能狀態(tài)分類*耐受性DC表達(dá)IDO的DC、高表達(dá)ILT4的DC；*調(diào)節(jié)性DC可誘導(dǎo)高表達(dá)IL10的Tr1細(xì)胞（二者均為漿細(xì)胞樣iDC）根據(jù)DC分布部位分類*淋巴組織中DC括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC*非淋巴組織中DC朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞DC的分類及命名根據(jù)DC來(lái)源分類13MenuFB樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移MenuFB樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移14DendriticCellMaturation

MHCII↑B7-1/B7-2↑DendriticCellMaturationMHC15組織中未成熟DC-強(qiáng)吞噬和吞飲作用-處理抗原能力強(qiáng)-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC-不再有吞噬能力-表達(dá)共刺激分子(B7-1/B7-2)-高表達(dá)MHC和黏附分子-抗原遞呈能力強(qiáng)組織中未成熟DC16pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用單核細(xì)胞樣的MDSC亞群*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞ComparativefeaturesofpDCandmDCs粒細(xì)胞樣的MDSC亞群SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivation如阻斷VEGF、MMP等炎癥因子、Stat3抑制劑等癌基因/抑癌基因?qū)W說成熟或活化的pDC的免疫激活功能粒細(xì)胞樣的MDSC亞群天然/適應(yīng)性免疫機(jī)制清除部分腫瘤細(xì)胞。M2型高表達(dá)DECIN1、CD206、SRA，低表達(dá)CD16/32有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：病毒活化的pDC可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷活性→TLR9MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Immunosuppressivemacrophages:M2在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用。巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體→mDC成熟→啟動(dòng)抗腫瘤免疫

DC的生物學(xué)功能*強(qiáng)的吞飲作用*受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/

甘露糖受體）*吞噬作用*表面捕獲(FDC)(FcR和C3bR)抗原提呈免疫調(diào)節(jié)*激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答；*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、發(fā)育；*分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞；*利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受。pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用

17DCDCDCDC18腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞課件19T細(xì)胞活化增殖T細(xì)胞活化增殖20影響DC分化成熟的因素微生物產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子是誘導(dǎo)DC成熟的重要因子；2.刺激DC的抗原種類，如自身抗原、腫瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。3.DC所處未環(huán)境中的抑制性免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等。影響DC分化成熟的因素微生物產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子是誘導(dǎo)DC成21腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)iDC→免疫抑制腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)iDC→免疫抑制22Tumor-inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponsesTumor-inducedD23PlasmacytoidDC(pDC)×7000×3000×3000PlasmacytoidDC(pDC)×700024（三）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑總結(jié)

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素M2型吞噬指數(shù)低，反映其吞噬功能弱單核細(xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6G–Ly6ChiM2型吞噬指數(shù)低，反映其吞噬功能弱促進(jìn)M就向促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2轉(zhuǎn)化；*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）如阻斷VEGF、MMP等炎癥因子、Stat3抑制劑等根據(jù)其與Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunes（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）1）TGF、IL10、VEGF、CCL2、IL1、TNF等但到感染的后期（8小時(shí)），這些巨噬細(xì)胞終止了相應(yīng)的功能，開始表達(dá)M2表型標(biāo)志，如Arg-1等?！鷨?dòng)抗腫瘤免疫pDC的發(fā)展史1958年,最初發(fā)現(xiàn)時(shí)被稱為漿細(xì)胞樣T細(xì)胞；直到1997年由華人科學(xué)家劉永均發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞經(jīng)IL-3和CD40L活化后獲得DC形態(tài)；1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC。一旦活化，主要通過快速釋放大量Ⅰ型干擾素來(lái)參與抗病毒感染，故又稱為干擾素產(chǎn)生細(xì)胞（IPC）。在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用。（三）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制pDC25pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC特異性表面標(biāo)記有BDCA2(于成熟時(shí)消失),BDCA4可用于pDC的分離。pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD26ComparativefeaturesofpDCandmDCsComparativefeaturesofpDCa27pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用

未成熟pDC誘導(dǎo)特異性CD4+T細(xì)胞的失能

CD40L刺激成熟的pDC誘導(dǎo)CD8+Treg細(xì)胞的產(chǎn)生IL-3或/和CD40L聯(lián)合刺激的pDC能誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2分化腫瘤組織及其引流淋巴結(jié)中的pDC可抑制T細(xì)胞pDC誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞病毒活化的pDC可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷活性pDC可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化pDC的功能pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用pDC的功能28成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345成熟或活化的pDC的免疫激活功能1234529

未成熟的pDC誘導(dǎo)免疫耐受1234未成熟的pDC誘導(dǎo)免疫耐受123430pDC在腫瘤免疫中的潛在作用如果TA（tumorantigen）被iDC攝入→→誘導(dǎo)免疫耐受如果TA被pDC攝入→通過TLR9內(nèi)吞抗原→MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑→產(chǎn)生IL12、I型IFN→mDC成熟→啟動(dòng)抗腫瘤免疫盡管腫瘤局部的pDC具有免疫抑制作用，但是，結(jié)合早期的全身的化療，→大量腫瘤細(xì)胞凋亡→TLR9MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路→啟動(dòng)抗腫瘤免疫pDC在腫瘤免疫中的潛在作用如果TA（tumoranti31pDC在腫瘤免疫中的潛在作用

pDC在腫瘤免疫中的潛在作用32主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述33腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TumorAssociatedMacrophage,TAM）巨噬細(xì)胞不是均一的細(xì)胞群，其表型和功能表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性和可塑性。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)34

（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子表面受體：模式識(shí)別受體(PRR):Toll樣受體、甘露糖受體、清道夫受體等LPS/LBP復(fù)合物受體即CD14免疫球蛋白的Fc受體（FcRⅠ、FcRⅡ、FcRⅢ）補(bǔ)體受體（CR1、CR3）多種細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)肽的受體等表面抗原：

MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等特征標(biāo)志分子

F4/80和巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體是小鼠Mφ的表面標(biāo)識(shí)（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子表面受體：35（二）Mφ亞群根據(jù)Mφ活化方式、表面分子、分泌細(xì)胞因子及生物學(xué)功能不同將其分為兩大類：1.經(jīng)典活化的MΦ（classicalactivatedmacrophages，orM1）

M1由IFN-、TNF-，或PAMPs(如LPS、dsRNA)以及一些內(nèi)源性的危險(xiǎn)信號(hào)（如HSP)所誘導(dǎo)。2.可選擇活化的MΦ

(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）

其中M2又可細(xì)分為三群M2a（由IL-4/IL-13誘導(dǎo)）M2b（由免疫復(fù)合物和TLR配體誘導(dǎo)）M2c（由IL-10、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)）（二）Mφ亞群根據(jù)Mφ活化方式、表面分子、分泌細(xì)胞因36巨噬細(xì)胞極化的一般概念一般認(rèn)為極化Mφ是單核細(xì)胞活化后一系列功能狀態(tài)兩個(gè)極端。Mφ分化受各種微環(huán)境信號(hào)的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)。極化的Mφ能夠進(jìn)一步影響局部免疫反應(yīng),與各種因子協(xié)同作用，調(diào)節(jié)病原體微生物感染結(jié)局、腫瘤免疫、參與免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)過程。巨噬細(xì)胞極化的一般概念一般認(rèn)為極化Mφ是單核細(xì)胞活化后一系列37（三）極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征（三）極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征38反映M1與M2細(xì)胞表型和功能的指標(biāo)及意義表面分子M2型高表達(dá)DECIN1、CD206、SRA，低表達(dá)CD16/32M1型高表達(dá)CD16/32，低表達(dá)DECIN1、CD206、SRA酶活性M2型Arg1酶活性高，iNOS活性低，反映其殺瘤能力弱M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其殺瘤能力強(qiáng)吞噬指數(shù)M2型吞噬指數(shù)低，反映其吞噬功能弱M1型吞噬指數(shù)高，反映其吞噬功能強(qiáng)反映M1與M2細(xì)胞表型和功能的指標(biāo)及意義表面分子39M1/M2與免疫平衡M1主要抵抗胞內(nèi)病原體、控制急性感染，然而，M1的過渡極化會(huì)引起多種病理?yè)p傷；M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體（伯納特立克次體）M1/M2與免疫平衡巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體40M1/M2與免疫平衡Whipple’sdisease（惠普爾?。﹊sassociatedwithanM2macrophageprofileM1/M2與免疫平衡Whipple’sdisease（惠41有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：

一群血液中巡邏的單核細(xì)胞，在李斯特菌感染的第1~2小時(shí)內(nèi)，外滲入炎癥組織并分化成巨噬細(xì)胞，釋放促炎介質(zhì)（TNF-α、IL-1β）；但到感染的后期（8小時(shí)），這些巨噬細(xì)胞終止了相應(yīng)的功能，開始表達(dá)M2表型標(biāo)志，如Arg-1等。(四)炎癥過程中Mφ的可塑性有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅42Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑→TLR9MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路ComparativefeaturesofpDCandmDCsM2型高表達(dá)DECIN1、CD206、SRA，低表達(dá)CD16/32SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionmouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.補(bǔ)體受體（CR1、CR3）ComparativefeaturesofpDCandmDCsOX40拮抗劑等，阻斷Treg的抑制作用，活化T細(xì)胞樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類*淋巴組織中DC括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）粒細(xì)胞樣的MDSC亞群二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）Before2006但是，結(jié)合早期的全身的化療，suppressionatthesiteofatumour（二）腫瘤Treg的來(lái)源MDSC的免疫抑制功能（五）腫瘤進(jìn)程中巨噬細(xì)胞的可塑性Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑43腫瘤組織中細(xì)胞因子參與M極化腫瘤組織中細(xì)胞因子參與M極化44M1型高表達(dá)CD16/32，低表達(dá)DECIN1、CD206、SRA樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類（一）T細(xì)胞亞群及Treg概述影響T細(xì)胞歸巢到淋巴結(jié)或腫瘤組織。五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）CD4+CD25+FoxP3+Treg四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）（三）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、發(fā)育；（二者均為漿細(xì)胞樣iDC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。pDC誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞——腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967）M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其殺瘤能力強(qiáng)ComparativefeaturesofpDCandmDCs→mDC成熟→啟動(dòng)抗腫瘤免疫廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類TAM就是腫瘤組織中的M2M1型高表達(dá)CD16/32，低表達(dá)DECIN1、CD206、45腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化（分化）腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化（分化）46廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionImmunosuppressivemacrophages:M2AngiogenicMacrophages:Tie2expressingMo/MφInvasiveMacrophages:WhichcanhelptumorcellsinvadingtheTEMMetastaticMacrophages:Assistingtheseedingoftumorcellsatdistantsites廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類Classically47主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述48OriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)感染外傷腫瘤OriginofMyeloidderivedsuppr49（一）MDSC的表型特征及亞群MDSC是一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，它包括髓系細(xì)胞前體、未成熟的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被稱為未成熟的免疫抑制細(xì)胞.小鼠的MDSC表型為Gr-1+CD11b+

根據(jù)其與Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群?jiǎn)魏思?xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6G–Ly6Chi粒細(xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow

人的MDSC表型為L(zhǎng)in-HLA-DR-CD33+CD11b+

或者CD11b+CD14-CD33+（一）MDSC的表型特征及亞群MDSC是一50MDSC形態(tài)和細(xì)胞亞群粒細(xì)胞樣的MDSC→單核細(xì)胞樣MDSC→MDSC形態(tài)和細(xì)胞亞群粒細(xì)胞樣的MDSC→單核細(xì)胞樣MD51MDSCExpantionMDSCActivitionMDSCExpantionMDSCActivition52SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionSchematicsofpossiblesignali53SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivationSchematicsofpossiblesignali54MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制適應(yīng)性免疫又能抑制固有免疫

抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖和歸巢；促進(jìn)M就向促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2轉(zhuǎn)化；阻斷NK細(xì)胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制適應(yīng)性免疫又能抑制固55MDSCssuppressacquiredandinnateantitumorimmunityMDSCssuppressacquiredand561.產(chǎn)生iNOS和Argnase消耗精氨酸，導(dǎo)致TCRCD3合成受阻；精氨酸的短缺導(dǎo)致增殖的T細(xì)胞G0G1期阻滯；通過NO直接抑制T細(xì)胞功能。2.產(chǎn)生ROS和ONOO（Peroxynitrite，過氧化亞硝酸鹽）ONOO導(dǎo)致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T細(xì)胞增殖ROS也可直接抑制T細(xì)胞增殖MDSC免疫抑制機(jī)制（1）1.產(chǎn)生iNOS和ArgnaseMDSC免疫抑制機(jī)制（1）57（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略直到1997年由華人科學(xué)家劉永均發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞經(jīng)IL-3和CD40L活化后獲得DC形態(tài)；(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）Before2006M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。粒細(xì)胞樣的MDSC亞群human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞-表達(dá)共刺激分子(B7-1/B7-2)MDSC免疫抑制機(jī)制（2）根據(jù)其與Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群逃逸的腫瘤細(xì)胞無(wú)控制生長(zhǎng)。*淋巴組織中DC括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DCOriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)CD4+CD25+FoxP3+Treg三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC。有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體Suppressivemechanismsmediated

bydifferentsubsetsofMDSCsROS↑Peroxynitrite↑NOlowNO↑ROSlow單核細(xì)胞樣的MDSC亞群粒細(xì)胞樣的MDSC亞群（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略Suppressive58

ThemechanismsofMDSCmediatedimmunesuppressioninperipherallymphoidorgans

ROS↑Peroxynitrite↑Arginase↑

NOlowNoResponse

ThemechanismsofMDSCmediate59

ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunessuppressionatthesiteofatumourThemechanismsofMDSC-medi60MDSC免疫抑制機(jī)制（2）3.誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生；4.促進(jìn)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞轉(zhuǎn)化；5.可分化為TAM和血管內(nèi)皮細(xì)胞；6.隔絕胱氨酸，阻止T細(xì)胞獲得半胱氨酸；

7.影響T細(xì)胞歸巢到淋巴結(jié)或腫瘤組織。MDSC免疫抑制機(jī)制（2）3.誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生；61MDSCpreventTcellactivationbysequesteringcystine

and

limitingtheavailabilityofcysteine胱氨酸MDSCpreventTcellactivation62MDSCsuppressantitumorimmunity

throughavarietyofdiverse

mechanismsMDSCsuppressantitumorimmuni63針對(duì)MDSC的靶向性治療策略促進(jìn)MDSC分化

如ATRA、VitD3誘導(dǎo)MDSC向DC和M

分化

抑制MDSC擴(kuò)增

如阻斷VEGF、MMP等炎癥因子、Stat3抑制劑等抑制MDSC的功能Arg1和iNOS的抑制劑

如COX2抑制劑清除MDSC

如吉西他濱（gemcitabines）似乎能特異性清除MDSC

針對(duì)MDSC的靶向性治療策略促進(jìn)MDSC分化64TherapeuticStrategiestoTargetMDSC

TherapeuticStrategiestoTarg65TherapeuticStrategiestoTargetMDSC

TherapeuticStrategiestoTarg66主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述67CD4+CD25+

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）

（一）T細(xì)胞亞群及Treg概述（二）腫瘤Treg的來(lái)源（三）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制

（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）（一）T細(xì)胞亞68AnnualReviews1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC。Th3(口服低劑量抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生,分泌更多TGF)AnnualReviews*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、發(fā)育；自然選擇→腫瘤逃逸*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞抑制Treg的功能（針對(duì)STAT3、IL-10等）M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其殺瘤能力強(qiáng)Arginase↑1)天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用。mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.Th3(口服低劑量抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生,分泌更多TGF)M2型高表達(dá)DECIN1、CD206、SRA，低表達(dá)CD16/32如吉西他濱（gemcitabines）似乎能特異性清除MDSC（一）T細(xì)胞亞群及Treg概述AnnualReviews（一）T細(xì)胞亞群及Treg概述69（一）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg）包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4CD8TregCD4+CD25+FoxP3+Treg1)天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）2)誘導(dǎo)性T細(xì)胞(iTreg)Tr1(由IL10誘導(dǎo)產(chǎn)生，分泌更多IL10)Th3(口服低劑量抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生,分泌更多TGF)（一）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg）包括CD4+Treg，CD870（二）腫瘤局部Treg的產(chǎn)生機(jī)制COX-2、CD70、Galectin-1、IDO（二）腫瘤局部Treg的產(chǎn)生機(jī)制COX-2、CD70、Gal71（三）Treg抑制腫瘤免疫的機(jī)制（三）Treg抑制腫瘤免疫的機(jī)制72（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療DepletingBefore2006ManagingAfter2006（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療DepletingManag73非特異性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3mRNA轉(zhuǎn)染DC等）特異性Treg的清除提高效應(yīng)T細(xì)胞抗Treg的抑制作用的能力阻斷Treg的趨化和聚集抑制Treg的功能（針對(duì)STAT3、IL-10等）控制Treg的分化控制Treg的功能聯(lián)合生物治療非特異性Treg的清除（CD25mAb、IL-2+白喉毒素74激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施75激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施1.SATA3抑制劑→抑制MDSC、TAM的產(chǎn)生；2.低劑量化療→腫瘤細(xì)胞凋亡→活化DC、TA被DC交叉提呈給T細(xì)胞→清除Treg、TAM、MDSC等3.CD40拮抗劑和TLR配體（CpGODN）→活化DC4.CTLA4、PD1等的封閉抗體→促共刺激分子表達(dá)5.OX40拮抗劑等，阻斷Treg的抑制作用，活化T細(xì)胞激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施1.SATA3抑制劑→抑制MDS76總結(jié)

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素腫瘤相關(guān)的髓系抑制細(xì)胞(TAMCs)TAM、MDSC、Tie2+(TEM)、TANs腫瘤相關(guān)的淋巴系抑制細(xì)胞Treg腫瘤相關(guān)的免疫抑制因子1）TGF、IL10、VEGF、CCL2、IL1、TNF等2）CTLA4、PDL1等3）Arg1/iNOS、IDO、COX2/PEG2

總結(jié)

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素腫瘤相關(guān)的髓系抑制細(xì)胞(TA77腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞課件78腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞79優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞80主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述811.癌基因/抑癌基因?qū)W說2.細(xì)胞周期/細(xì)胞凋亡學(xué)說3.端粒和端粒酶學(xué)說4.腫瘤干細(xì)胞學(xué)說5.腫瘤相關(guān)的免疫學(xué)理論

腫瘤發(fā)生相關(guān)機(jī)制

1.癌基因/抑癌基因?qū)W說腫瘤發(fā)生相關(guān)機(jī)制82

機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。

——腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967）機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，83腫瘤發(fā)生的階段（從監(jiān)視→逃逸）(1)腫瘤清除階段天然/適應(yīng)性免疫機(jī)制清除部分腫瘤細(xì)胞。(2)腫瘤平衡階段在多種腫瘤監(jiān)視壓力下，某些腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變并逃逸而生存下來(lái)，即“適者生存”。(3)腫瘤逃逸階段逃逸的腫瘤細(xì)胞無(wú)控制生長(zhǎng)。腫瘤發(fā)生的階段（從監(jiān)視→逃逸）(1)腫瘤清除階段84

腫瘤本身具有不穩(wěn)定性和異質(zhì)性→逃逸；腫瘤生存環(huán)境中的多種因素（如生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)供給和免疫壓力等）形成外界選擇壓力，使瘤細(xì)胞發(fā)生突變，獲得某種有利其生存的基因而得以存活。腫瘤微環(huán)境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫抑制性細(xì)胞產(chǎn)生→逃逸。（以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答為基礎(chǔ)的免疫治療，亦有可能引起腫瘤逃逸）

自然選擇→腫瘤逃逸腫瘤本身具有不穩(wěn)定性和異質(zhì)性→逃逸；（以增強(qiáng)機(jī)體85如果TA（tumorantigen）被iDC攝入→→誘導(dǎo)免疫耐受（classicalactivatedmacrophages，orM1）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC。多種細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)肽的受體等粒細(xì)胞樣的MDSC亞群（三）極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征抑制Treg的功能（針對(duì)STAT3、IL-10等）MDSCActivition優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunction五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）巨噬細(xì)胞不是均一的細(xì)胞群，其表型和功能表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性和可塑性。*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞suppressionatthesiteofatumour廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類熟的重要因子；激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子CD4+CD25+FoxP3+TregAnnualReviewsCancerImmunoediting如果TA（tumorantigen）被iDC攝入→→誘86腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞課件87AnnualReviewsTumorEscapeMechamismAnnualReviewsTumorEscapeMec88PlasmacytoidDC(pDC)四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用。在多種腫瘤監(jiān)視壓力下，某些腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變并逃逸而生存下來(lái)，即“適者生存”。（classicalactivatedmacrophages，orM1）樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移成熟或活化的pDC的免疫激活功能腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化（分化）M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。1)天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.CTLA4、PD1等的封閉抗體→促共刺激分子表達(dá)有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：產(chǎn)生ROS和ONOO（Peroxynitrite，過氧化亞硝酸鹽）Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionComparativefeaturesofpDCandmDCs主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）PlasmacytoidDC(pDC)主要內(nèi)容一、腫瘤免89樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類GM-CSFTNF-aIL-4pDC

mDC

mDC

樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類GM-CSFpDCmDCmDC90DC的分類及命名根據(jù)DC來(lái)源分類*髓樣DC（myeloidDC,mDC）*漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoidDC,pDC)根據(jù)DC成熟狀態(tài)分類成熟DC和未成熟DC（iDC）根據(jù)DC功能狀態(tài)分類*耐受性DC表達(dá)IDO的DC、高表達(dá)ILT4的DC；*調(diào)節(jié)性DC可誘導(dǎo)高表達(dá)IL10的Tr1細(xì)胞（二者均為漿細(xì)胞樣iDC）根據(jù)DC分布部位分類*淋巴組織中DC括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC*非淋巴組織中DC朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞DC的分類及命名根據(jù)DC來(lái)源分類91MenuFB樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移MenuFB樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移92DendriticCellMaturation

MHCII↑B7-1/B7-2↑DendriticCellMaturationMHC93組織中未成熟DC-強(qiáng)吞噬和吞飲作用-處理抗原能力強(qiáng)-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC-不再有吞噬能力-表達(dá)共刺激分子(B7-1/B7-2)-高表達(dá)MHC和黏附分子-抗原遞呈能力強(qiáng)組織中未成熟DC94pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用單核細(xì)胞樣的MDSC亞群*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞ComparativefeaturesofpDCandmDCs粒細(xì)胞樣的MDSC亞群SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivation如阻斷VEGF、MMP等炎癥因子、Stat3抑制劑等癌基因/抑癌基因?qū)W說成熟或活化的pDC的免疫激活功能粒細(xì)胞樣的MDSC亞群天然/適應(yīng)性免疫機(jī)制清除部分腫瘤細(xì)胞。M2型高表達(dá)DECIN1、CD206、SRA，低表達(dá)CD16/32有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：病毒活化的pDC可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷活性→TLR9MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Immunosuppressivemacrophages:M2在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用。巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體→mDC成熟→啟動(dòng)抗腫瘤免疫

DC的生物學(xué)功能*強(qiáng)的吞飲作用*受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/

甘露糖受體）*吞噬作用*表面捕獲(FDC)(FcR和C3bR)抗原提呈免疫調(diào)節(jié)*激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答；*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、發(fā)育；*分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞；*利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受。pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用

95DCDCDCDC96腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞課件97T細(xì)胞活化增殖T細(xì)胞活化增殖98影響DC分化成熟的因素微生物產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子是誘導(dǎo)DC成熟的重要因子；2.刺激DC的抗原種類，如自身抗原、腫瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。3.DC所處未環(huán)境中的抑制性免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等。影響DC分化成熟的因素微生物產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子是誘導(dǎo)DC成99腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)iDC→免疫抑制腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)iDC→免疫抑制100Tumor-inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponsesTumor-inducedD101PlasmacytoidDC(pDC)×7000×3000×3000PlasmacytoidDC(pDC)×7000102（三）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑總結(jié)

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素M2型吞噬指數(shù)低，反映其吞噬功能弱單核細(xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6G–Ly6ChiM2型吞噬指數(shù)低，反映其吞噬功能弱促進(jìn)M就向促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2轉(zhuǎn)化；*循環(huán)DC外周血DC和隱蔽細(xì)胞四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）如阻斷VEGF、MMP等炎癥因子、Stat3抑制劑等根據(jù)其與Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群ThemechanismsofMDSC-mediatedimmunes（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）1）TGF、IL10、VEGF、CCL2、IL1、TNF等但到感染的后期（8小時(shí)），這些巨噬細(xì)胞終止了相應(yīng)的功能，開始表達(dá)M2表型標(biāo)志，如Arg-1等?！鷨?dòng)抗腫瘤免疫pDC的發(fā)展史1958年,最初發(fā)現(xiàn)時(shí)被稱為漿細(xì)胞樣T細(xì)胞；直到1997年由華人科學(xué)家劉永均發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞經(jīng)IL-3和CD40L活化后獲得DC形態(tài)；1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC。一旦活化，主要通過快速釋放大量Ⅰ型干擾素來(lái)參與抗病毒感染，故又稱為干擾素產(chǎn)生細(xì)胞（IPC）。在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用。（三）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制pDC103pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC特異性表面標(biāo)記有BDCA2(于成熟時(shí)消失),BDCA4可用于pDC的分離。pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD104ComparativefeaturesofpDCandmDCsComparativefeaturesofpDCa105pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用

未成熟pDC誘導(dǎo)特異性CD4+T細(xì)胞的失能

CD40L刺激成熟的pDC誘導(dǎo)CD8+Treg細(xì)胞的產(chǎn)生IL-3或/和CD40L聯(lián)合刺激的pDC能誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2分化腫瘤組織及其引流淋巴結(jié)中的pDC可抑制T細(xì)胞pDC誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞病毒活化的pDC可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷活性pDC可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化pDC的功能pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用pDC的功能106成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345成熟或活化的pDC的免疫激活功能12345107

未成熟的pDC誘導(dǎo)免疫耐受1234未成熟的pDC誘導(dǎo)免疫耐受1234108pDC在腫瘤免疫中的潛在作用如果TA（tumorantigen）被iDC攝入→→誘導(dǎo)免疫耐受如果TA被pDC攝入→通過TLR9內(nèi)吞抗原→MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑→產(chǎn)生IL12、I型IFN→mDC成熟→啟動(dòng)抗腫瘤免疫盡管腫瘤局部的pDC具有免疫抑制作用，但是，結(jié)合早期的全身的化療，→大量腫瘤細(xì)胞凋亡→TLR9MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路→啟動(dòng)抗腫瘤免疫pDC在腫瘤免疫中的潛在作用如果TA（tumoranti109pDC在腫瘤免疫中的潛在作用

pDC在腫瘤免疫中的潛在作用110主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述111腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TumorAssociatedMacrophage,TAM）巨噬細(xì)胞不是均一的細(xì)胞群，其表型和功能表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性和可塑性。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)112

（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子表面受體：模式識(shí)別受體(PRR):Toll樣受體、甘露糖受體、清道夫受體等LPS/LBP復(fù)合物受體即CD14免疫球蛋白的Fc受體（FcRⅠ、FcRⅡ、FcRⅢ）補(bǔ)體受體（CR1、CR3）多種細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)肽的受體等表面抗原：

MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等特征標(biāo)志分子

F4/80和巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體是小鼠Mφ的表面標(biāo)識(shí)（一）Mφ表達(dá)豐富的表面分子表面受體：113（二）Mφ亞群根據(jù)Mφ活化方式、表面分子、分泌細(xì)胞因子及生物學(xué)功能不同將其分為兩大類：1.經(jīng)典活化的MΦ（classicalactivatedmacrophages，orM1）

M1由IFN-、TNF-，或PAMPs(如LPS、dsRNA)以及一些內(nèi)源性的危險(xiǎn)信號(hào)（如HSP)所誘導(dǎo)。2.可選擇活化的MΦ

(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）

其中M2又可細(xì)分為三群M2a（由IL-4/IL-13誘導(dǎo)）M2b（由免疫復(fù)合物和TLR配體誘導(dǎo)）M2c（由IL-10、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)）（二）Mφ亞群根據(jù)Mφ活化方式、表面分子、分泌細(xì)胞因114巨噬細(xì)胞極化的一般概念一般認(rèn)為極化Mφ是單核細(xì)胞活化后一系列功能狀態(tài)兩個(gè)極端。Mφ分化受各種微環(huán)境信號(hào)的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)。極化的Mφ能夠進(jìn)一步影響局部免疫反應(yīng),與各種因子協(xié)同作用，調(diào)節(jié)病原體微生物感染結(jié)局、腫瘤免疫、參與免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)過程。巨噬細(xì)胞極化的一般概念一般認(rèn)為極化Mφ是單核細(xì)胞活化后一系列115（三）極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征（三）極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征116反映M1與M2細(xì)胞表型和功能的指標(biāo)及意義表面分子M2型高表達(dá)DECIN1、CD206、SRA，低表達(dá)CD16/32M1型高表達(dá)CD16/32，低表達(dá)DECIN1、CD206、SRA酶活性M2型Arg1酶活性高，iNOS活性低，反映其殺瘤能力弱M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其殺瘤能力強(qiáng)吞噬指數(shù)M2型吞噬指數(shù)低，反映其吞噬功能弱M1型吞噬指數(shù)高，反映其吞噬功能強(qiáng)反映M1與M2細(xì)胞表型和功能的指標(biāo)及意義表面分子117M1/M2與免疫平衡M1主要抵抗胞內(nèi)病原體、控制急性感染，然而，M1的過渡極化會(huì)引起多種病理?yè)p傷；M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體（伯納特立克次體）M1/M2與免疫平衡巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體118M1/M2與免疫平衡Whipple’sdisease（惠普爾?。﹊sassociatedwithanM2macrophageprofileM1/M2與免疫平衡Whipple’sdisease（惠119有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：

一群血液中巡邏的單核細(xì)胞，在李斯特菌感染的第1~2小時(shí)內(nèi)，外滲入炎癥組織并分化成巨噬細(xì)胞，釋放促炎介質(zhì)（TNF-α、IL-1β）；但到感染的后期（8小時(shí)），這些巨噬細(xì)胞終止了相應(yīng)的功能，開始表達(dá)M2表型標(biāo)志，如Arg-1等。(四)炎癥過程中Mφ的可塑性有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅120Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑→TLR9MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路ComparativefeaturesofpDCandmDCsM2型高表達(dá)DECIN1、CD206、SRA，低表達(dá)CD16/32SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionmouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11bMHCIIlow，CD8α和TLR7,TLR9.補(bǔ)體受體（CR1、CR3）ComparativefeaturesofpDCandmDCsOX40拮抗劑等，阻斷Treg的抑制作用，活化T細(xì)胞樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類*淋巴組織中DC括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）粒細(xì)胞樣的MDSC亞群二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）Before2006但是，結(jié)合早期的全身的化療，suppressionatthesiteofatumour（二）腫瘤Treg的來(lái)源MDSC的免疫抑制功能（五）腫瘤進(jìn)程中巨噬細(xì)胞的可塑性Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑121腫瘤組織中細(xì)胞因子參與M極化腫瘤組織中細(xì)胞因子參與M極化122M1型高表達(dá)CD16/32，低表達(dá)DECIN1、CD206、SRA樹突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類（一）T細(xì)胞亞群及Treg概述影響T細(xì)胞歸巢到淋巴結(jié)或腫瘤組織。五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）CD4+CD25+FoxP3+Treg四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）（三）腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、發(fā)育；（二者均為漿細(xì)胞樣iDC）ComparativefeaturesofpDCandmDCs有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。pDC誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞——腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967）M1型iNOS活性高，Arg1酶活性低，反映其殺瘤能力強(qiáng)ComparativefeaturesofpDCandmDCs→mDC成熟→啟動(dòng)抗腫瘤免疫廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類TAM就是腫瘤組織中的M2M1型高表達(dá)CD16/32，低表達(dá)DECIN1、CD206、123腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化（分化）腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化（分化）124廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類Classicallyactivated,M1macrophageswithanantitumourfunctionImmunosuppressivemacrophages:M2AngiogenicMacrophages:Tie2expressingMo/MφInvasiveMacrophages:WhichcanhelptumorcellsinvadingtheTEMMetastaticMacrophages:Assistingtheseedingoftumorcellsatdistantsites廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類Classically125主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述126OriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)感染外傷腫瘤OriginofMyeloidderivedsuppr127（一）MDSC的表型特征及亞群MDSC是一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，它包括髓系細(xì)胞前體、未成熟的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被稱為未成熟的免疫抑制細(xì)胞.小鼠的MDSC表型為Gr-1+CD11b+

根據(jù)其與Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群?jiǎn)魏思?xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6G–Ly6Chi粒細(xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow

人的MDSC表型為L(zhǎng)in-HLA-DR-CD33+CD11b+

或者CD11b+CD14-CD33+（一）MDSC的表型特征及亞群MDSC是一128MDSC形態(tài)和細(xì)胞亞群粒細(xì)胞樣的MDSC→單核細(xì)胞樣MDSC→MDSC形態(tài)和細(xì)胞亞群粒細(xì)胞樣的MDSC→單核細(xì)胞樣MD129MDSCExpantionMDSCActivitionMDSCExpantionMDSCActivition130SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansionSchematicsofpossiblesignali131SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivationSchematicsofpossiblesignali132MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制適應(yīng)性免疫又能抑制固有免疫

抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖和歸巢；促進(jìn)M就向促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2轉(zhuǎn)化；阻斷NK細(xì)胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。MDSC的免疫抑制功能MDSC既能抑制適應(yīng)性免疫又能抑制固133MDSCssuppressacquiredandinnateantitumorimmunityMDSCssuppressacquiredand1341.產(chǎn)生iNOS和Argnase消耗精氨酸，導(dǎo)致TCRCD3合成受阻；精氨酸的短缺導(dǎo)致增殖的T細(xì)胞G0G1期阻滯；通過NO直接抑制T細(xì)胞功能。2.產(chǎn)生ROS和ONOO（Peroxynitrite，過氧化亞硝酸鹽）ONOO導(dǎo)致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T細(xì)胞增殖ROS也可直接抑制T細(xì)胞增殖MDSC免疫抑制機(jī)制（1）1.產(chǎn)生iNOS和ArgnaseMDSC免疫抑制機(jī)制（1）135（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略直到1997年由華人科學(xué)家劉永均發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞經(jīng)IL-3和CD40L活化后獲得DC形態(tài)；(alternativelyactivatedmacrophages,AAMsorM2）四、髓樣前體抑制細(xì)胞（MDSC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）Before2006M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。粒細(xì)胞樣的MDSC亞群human:CD4+CD45RA+IL3Rα(CD123)+CD11c,TLR7,TLR9.pDC誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞-表達(dá)共刺激分子(B7-1/B7-2)MDSC免疫抑制機(jī)制（2）根據(jù)其與Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群逃逸的腫瘤細(xì)胞無(wú)控制生長(zhǎng)。*淋巴組織中DC括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DCOriginofMyeloidderivedsuppressorcells(MDSC)CD4+CD25+FoxP3+Treg三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC。有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體Suppressivemechanismsmediated

bydifferentsubsetsofMDSCsROS↑Peroxynitrite↑NOlowNO↑ROSlow單核細(xì)胞樣的MDSC亞群粒細(xì)胞樣的MDSC亞群（四）針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略Suppressive136

ThemechanismsofMDSCmediatedimmunesuppressioninperipherallymphoidorgans

ROS↑Peroxynitrite↑Arginase↑

NOlowNoResponse

ThemechanismsofMDSCmediate137

ThemechanismsofMDSC-med