非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件

個體化醫(yī)療系統(tǒng)方案Personalizedmedicine“Wehaveneverbeeninabetterpositiontoadvancecancertreatment…weknowhowtopersonalizetherapytotheuniquegeneticsofthetumorandthepatient.”——RichardLSchilsky,M.D.FormerPresident,ASCO.

“我們正處于一種前所未有的有利位置來推動癌癥治療……我們知道如何根據(jù)患者和腫瘤獨特的遺傳特征將治療方式個體化?！薄绹R床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.特異腫瘤分子標志物（靶標）是識別患者個體差異的重要依據(jù)，實現(xiàn)對這些靶標的檢測是實施腫瘤個體化治療的前提和基礎。個體化醫(yī)療系統(tǒng)方案Personalizedmedicine“1非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變2

表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR，ERBB1/HER1）是屬于HER家族的一種跨膜蛋白，由胞外的結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及主要由酪氨酸激酶組成的胞內(nèi)區(qū)組成。易瑞沙?——靶向EGFR小分子抑制劑表皮生長因子受體（epidermalgrowthf3腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性4.腫瘤化療藥物敏感性和特異性的個體差異5.新型抗腫瘤的分子靶向藥物的研發(fā)與推廣

常用的化療藥物有16種,如何為病人選擇最佳的藥物和用藥劑量?？鼓[瘤藥物藥敏檢測個體藥物代謝基因型檢測強敏感藥:

中度敏感藥:

輕度敏感藥物:

耐藥藥物:1998年10月FDA批準第一種應用于臨床治療實體瘤的單克隆抗體：曲妥珠單抗（赫賽?。委烪er-2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2002年，甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）是第一個特異定位于分子改變的抗癌藥物，對CML有卓越療效。FDA的審批時間少于3個月,創(chuàng)下歷史紀錄，被Nature及Science雜志選入2002年十大科技新聞。(C-Kit)

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)人源化單克隆抗體貝伐單抗（阿瓦斯汀）用于治療晚期結(jié)直腸癌療效顯著，被認為是自伊馬替尼以來靶向治療的又一重要成果，使腫瘤學研究進入了一個嶄新的階段。

表皮生長因子受體（EGFR）(K-ras)IgG1單克隆抗體西妥昔單抗（愛必妥）用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線用藥療效顯著。表皮生長因子受體EGFR:易瑞沙非小細胞肺癌腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性4.腫瘤化療藥物敏感性和4腫瘤個體化綜合檢測技術概述形態(tài)學

免疫分型

免疫球蛋白電泳免疫組化

基因定性、定量基因突變檢測

MSIWHO規(guī)范化腫瘤綜合檢測，應用MICM分類標準，結(jié)合了形態(tài)學(M)免疫學(I)細胞遺傳學(C)，分子生物學（M），使分型更加準確。免疫學細胞遺傳學分子生物學

常規(guī)病理

血細胞涂片

核型分析

熒光原位雜交MICM腫瘤個體化綜合檢測技術概述形態(tài)學免疫分型基因定性、定量5單倍體核苷酸改變（DNA水平）

SNPs；插入或缺失

2bp-1,000bp(1kb)

微衛(wèi)星標記,微小衛(wèi)星

>1kbto5MbSubmicroscopic CNVs-拷貝數(shù)目變異

CNVRs,片斷復制(LCRs) inv，染色體易位微觀(染色體水平)>5Mb del,dup,ins,inv,rcp,脆性位置,

整倍性,mar,etc.微觀（蛋白水平）細胞表面標志CD,宏觀（細胞水平）血象骨髓象MICM檢測層次應用分子檢測細胞學檢測FISHKARYOPCRDHPLC,SEQUENEPIGEN形態(tài)學檢測免疫學檢測FCMIHCPATHMOPH單倍體核苷酸改變（DNA水平）MICM檢測層次應用分子檢測細6腫瘤個體化治療綜合檢測的相關依據(jù)一、NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)二、FDA（FoodandDrugAdministration）三、NCI（NationalCancerInstitute）四、CAP(CollegeofAmericanPathologists)五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)六、WHO（WorldHealthOrganization）腫瘤個體化治療標準化指南:腫瘤個體化治療綜合檢測的相關依據(jù)腫瘤個體化治療標準化指南:7SNPs體外試驗改變活性整倍性,mar,etc.dTMP”——RichardLSchilsky,M.微衛(wèi)星標記,微小衛(wèi)星untranslatedregion藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性影響TSmRNA穩(wěn)定性”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.結(jié)果：GSTP1-A313GXRCC1-A399G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G64.藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNP結(jié)果：XRCC1-A399G活化為FdUMPTS3%（1/76）A/G65.3%45.Cycle=21days*6Cycles腫瘤個體化綜合檢測流程新概念SNPs體外試驗改變活性腫瘤個體化綜合檢測流程新概念8典型病例吳XX，女，42y胃癌Ⅳ期低分化腺癌左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

FOLFOX

4化療2周期后腹腔、盆腔淋巴結(jié)左鎖骨上淋巴結(jié)消失典型病例吳XX，女，42y9化療前化療后非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件10典型病例行胃大部切除病理學示原腫塊所在部位未見癌細胞

療效達pCRFOLFOX4輔助化療2周期后因個人原因未繼續(xù)治療典型病例行胃大部切除11典型病例2年后腹腔腹膜后淋巴結(jié)復發(fā)再行FOLFOX4化療4周期再次獲得CR化療中出現(xiàn)Ⅳ度惡心嘔吐典型病例2年后腹腔腹膜后淋巴結(jié)復發(fā)12復發(fā)PET/CT同一時段的螺旋CT復發(fā)同一時段的13復發(fā)螺旋CT化療后螺旋CT復發(fā)化療后14為什么療效好？

藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNP

鉑類

XRCC1Arg194TrpC/T

高有效率

XRCC1Arg399GlnG/G

高有效率

XPDAsp312AsnG/G

高有效率

GSTP1Ile105ValG/G

高有效率

葉酸

MTHFRC667TT/T

高有效率

MTHFRA1289CA/A

高有效率

5-FUTYMS1494del6bp+6/-6

高有效率

為什么療效好？藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNP15非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件16非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件17非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件18非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件19非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件20Ruzzo,A.etal.JClinOncol;24:1883-18912006Fig2.Progression-free(PFS)andoverallsurvival(OS)curvesincarriersof0riskgenotypes(61patients),oneriskgenotype(57patients)andtworiskgenotypes(57patients)Ruzzo,A.etal.JClinOncol;21”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.XRCC1-A399G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G64.化療中出現(xiàn)Ⅳ度惡心嘔吐8%（50/76）A/A32.DNAdiffersbetweenindividualsatonebase9GSTP1-A313G不同基因型間的3年復發(fā)率比較藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。polymorphictandemrepeatsconsistingofshortstretchesofnucleotides(usually1-4bases)occurringthroughoutthegenome7MTHFR-C677T不同基因型間的3年復發(fā)率比較Cis/GeminFirst-LineNSCLC:

EfficacybyHistology五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)generegiontranscribedintoRNAbutnottranslatedintoaminoacidsequencedTMPCisplatin75mg/m2Day1精氨酸Arg谷氨酰胺Gln5%44.SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)人源化單克隆抗體貝伐單抗（阿瓦斯汀）用于治療晚期結(jié)直腸癌療效顯著，被認為是自伊馬替尼以來靶向治療的又一重要成果，使腫瘤學研究進入了一個嶄新的階段。2年后腹腔腹膜后淋巴結(jié)復發(fā)精氨酸Arg谷氨酰胺Gln我們近期的回顧性研究MTHFR、GSTP1和XRCC1基因多態(tài)性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療療效的關系”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席Richard22dUMP

CH2FH4

活化為FdUMPTS

dTMP

DNA亞甲基四氫葉酸MTHFR甲基四氫葉酸MTHFR定位于1p36C677TC/CC/TT/T33.3%45.3%21.3%MTHFR酶活性↓熱穩(wěn)定↓

T/T療效最好C677T

Ala222Val

丙氨酸纈氨酸dUMP亞甲基四氫葉酸MTH23GSTP1鉑損傷DNA阻斷復制DNA損傷的修復需要ERCC1錯配修復酶XRCC1X線修復交叉互補蛋白XPD著色性干皮病修復酶基因定位于11q13

SNPA313GIle105Val頻率30%C118TArg194TrpArg399GlnAsp312AsnLys751Gln異亮氨酸(Ile)纈氨酸(Val)精氨酸Arg谷氨酰胺GlnGSTP1鉑損傷DNADNA損傷的修復ERCC1XRCC124基本特征2004年04到2006年10月篩選243名FOLFOX4

6周期

符合條件76例特征例數(shù)（%）年齡＜50歲23（30.3）年齡≥50歲53（69.7）男48(63.2)女28(36.8)Ⅰ0（0）Ⅱ20（26.3）Ⅲ56（73.7）病灶在近端結(jié)腸34（44.7）病灶在遠端結(jié)腸42（54.3）侵犯黏膜2(2.6)侵犯肌層18(23.7)侵犯漿膜42(55.3)漿膜外14(18.4)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20(26.3)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移56(73.7)基本特征2004年04到2006年10月特征例數(shù)（%）年齡25隨訪治療結(jié)束后每6個月到湖南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科門診或病室或接受電話隨訪調(diào)查常規(guī)胸部X線檢查、腹部CT或B超檢查，血清腫瘤標志物檢測，疾病復發(fā)的確定主要依據(jù)于影像學，必要條件下，需依賴于細胞學或組織學檢查。單純癌胚抗原升高不能作為復發(fā)的依據(jù)。隨訪治療結(jié)束后每6個月到湖南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科門診或病室或接受電26與歷史文獻MOSAIC研究比對與歷史文獻MOSAIC研究比對27結(jié)果：MTHFR-C677TMTHFR-C677T位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：C/C47.4%（36/76）T/C40.8%（31/76）T/T11.8%（9/76）結(jié)果：MTHFR-C677TMTHFR-C677T位點存在28SNPs體外試驗改變活性活化為FdUMPTS外顯子的非同義SNPsFinalanalysisat1,190deaths個體藥物代謝基因型檢測additionofamethylgrouptothecytosinebaseofCGdinucleotides(CpGislands).五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)療效相關因素COX模型多因素分析”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.XRCC1-A399G基因多態(tài)性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療后3年無病生存率可能相關，但需擴大樣本的前瞻研究證實。腫瘤個體化綜合檢測技術概述+6/+6+6/-6-6/-6DNA治療“同一種或同一群”腫瘤患者時，其生物學特性（如SNP）仍存在差異。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)人源化單克隆抗體貝伐單抗（阿瓦斯汀）用于治療晚期結(jié)直腸癌療效顯著，被認為是自伊馬替尼以來靶向治療的又一重要成果，使腫瘤學研究進入了一個嶄新的階段。Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化療的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。SNPs改變臨床結(jié)果Usuallyoccursingenepromoterregions,leadingtotranscriptionsilencing外顯子的非同義SNPsUsuallyoccursingenepromoterregions,leadingtotranscriptionsilencing結(jié)果：XRCC1-A399GXRCC1-A399G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G64.5%（49/76）G/A30.3%（23/76）A/A5.9%（4/76）SNPs體外試驗改變活性結(jié)果：XRCC1-A399GXRC29結(jié)果：GSTP1-A313GGSTP1-A313G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G1.3%（1/76）A/G65.8%（50/76）A/A32.9%（25/76）結(jié)果：GSTP1-A313GGSTP1-A313G位點存在30結(jié)果：不同基因型療效對比

圖2.7MTHFR-C677T不同基因型間的3年復發(fā)率比較圖2.8XRCC1-A399G不同基因型間的3年復發(fā)率比較圖2.9GSTP1-A313G不同基因型間的3年復發(fā)率比較結(jié)果：不同基因型療效對比圖2.8XRCC1-A399G31療效相關因素COX模型單因素分析療效相關因素COX模型單因素分析32療效相關因素COX模型多因素分析療效相關因素COX模型多因素分析33此項研究總結(jié)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化療的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。XRCC1-A399G基因多態(tài)性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療后3年無病生存率可能相關，但需擴大樣本的前瞻研究證實。此項研究總結(jié)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化348%（50/76）A/A32.2R/2R3R/3R2R/3R五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)SNPs改變臨床結(jié)果二、FDA（FoodandDrugAdministration）mutationpresentinthepopulationatafrequencyofatleast1%結(jié)果：GSTP1-A313G異亮氨酸(Ile)纈氨酸(Val)均每基因4個外顯子SNPs)MTHFR-C677T位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：Progression-free(PFS)andoverallsurvival(OS)curvesincarriersof0riskgenotypes(61patients),oneriskgenotype(57patients)andtworiskgenotypes(57patients)Non-inferioritydesignSireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.”——RichardLSchilsky,M.病理學示原腫塊所在部位未見癌細胞Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化療的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。C/CC/TT/Tmutationpresentinthepopulationatafrequencyofatleast1%腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療療效的關系

polymorphism

mutationpresentinthepopulationatafrequencyofatleast1%不同的種類及定義SNPsinglenucleotidepolymorphism:DNAdiffersbetweenindividualsatonebaseuntranslatedregion

generegiontranscribedintoRNAbutnottranslatedintoaminoacidsequenceMethylationadditionofamethylgrouptothecytosinebaseofCGdinucleotides(CpGislands).Usuallyoccursingenepromoterregions,leadingtotranscriptionsilencingMicrosatellitepolymorphictandemrepeatsconsistingofshortstretchesofnucleotides(usually1-4bases)occurringthroughoutthegenome8%（50/76）A/A32.p35遺傳變異：單核苷酸多態(tài)性SNPs改變臨床結(jié)果SNPs改變藥物反應SNPs改變藥代動力學SNPs體外試驗改變活性非保守氨基酸改變外顯子的非同義SNPs外顯子SNPs(120,000,平均每基因4個外顯子SNPs)全部SNPs人類基因組中有超過200萬處單核苷酸多態(tài)性存在遺傳變異：單核苷酸多態(tài)性SNPs改變臨床結(jié)果人類基因組中有36年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

引起藥物反應個體差異的機制器官功能基因型占70%決定因素年齡性別身高、體重環(huán)境因素合并癥病程引起藥物反應個體差37我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val105val(9%)代謝率低療效最好Ile105val(42%)代謝率中等療效居中Ile105Ile(49%)代謝率最高療效最差XRCC1399密碼子Arg399Arg（G/G）反應性強常規(guī)劑量Arg399Gln（G/A）反應性一般建議加大劑量Gln399Gln（A/A）鉑類抵抗建議換藥XRCC1194密碼子Arg194ArgC/C反應性一般建議加大劑量Arg194TrpC/T反應性強常規(guī)劑量Trp194TrpT/T反應性強常規(guī)劑量我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val38我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議XPDAsp312Asp（GG）修復低常規(guī)劑量Asp312Asn（GA）修復中等加大劑量Asn312Asn（GA）修復快換藥UGT1A1*286TA/6TA潛在正常常規(guī)劑量6TA/7TA有毒副作用減量/換藥7TA/7TA毒副作用增高建議換藥我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議XPDAsp3139我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能MTHFRC677TC/C低有效C/T低有效T/T高有效MTHFRA1298CA/A高有效A/C低有效C/C低有效我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能MTHFRC/C低有效C40我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能TYMSD+6/+6低有效+6/-6高有效-6/-6高有效TYMSE2R/2R高有效2R/3C高有效3C/3C高有效2R/3G低有效3G/3C低有效3G/3G低有效我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能TYMSD+6/+6低41我們已開展的業(yè)務TKI類EGFR外顯子突變吉西他濱RRM1SNP我們已開展的業(yè)務TKI類EGFR外42

常規(guī)化療已到瓶頸期非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件43NSCL使用TKI治療的前瞻性研究研究人員#screenedEGFR突變藥物RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3mosSirera2312165厄洛替尼86%12mosMok(IPASS)1217132吉非替尼71%10mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7mosSequist69831吉非替尼55%11.4mos1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007NSCL使用TKI治療的前瞻性研究研究人員#screene44結(jié)果：MTHFR-C677TuntranslatedregionGSTP1Ile105ValG/G高有效率20090705開始服用特羅凱150mg/d引起藥物反應個體差異的機制特異腫瘤分子標志物（靶標）是識別患者個體差異的重要依據(jù)，實現(xiàn)對這些靶標的檢測是實施腫瘤個體化治療的前提和基礎。SNPsinglenucleotidepolymorphism:N=1,725patients,enrollmentcomplete吉西他濱RRM1SNP丙氨酸纈氨酸8%（50/76）A/A32.”——RichardLSchilsky,M.Progression-free(PFS)andoverallsurvival(OS)curvesincarriersof0riskgenotypes(61patients),oneriskgenotype(57patients)andtworiskgenotypes(57patients)活化為FdUMPTSCis/GeminFirst-LineNSCLC:

EfficacybyHistology第五天開始出現(xiàn)顏面皮疹藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNP對晚期NSCLC，一定量的腫瘤組織樣本難以得到六、WHO（WorldHealthOrganization）蘇xx，女，40y，不吸煙特羅凱治療EGFR突變患者

(西班牙研究)2005.4–2007.12西班牙43個中心入組2312例IV期NSCLC取得標本EGFR基因檢測19外顯子：D746-75021外顯子：L858R存在突變者特羅凱150mg/d治療N=2312突變率：13.3%(n=307)可評估療效(n=165)SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.結(jié)果：MTHFR-C677T特羅凱治療EGFR突變患者

(西45總體療效療效結(jié)果N=165(%)CR2013.2RR11173.1PD1610.5基線中吸煙：32.1%；非腺癌：24.8%SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.總體療效療效結(jié)果N=165(%)CR2013.2RR111746典型病例蘇xx，女，40y，不吸煙低分化腺癌ⅢBEGFR19外顯子突變20090705開始服用特羅凱150mg/d第五天開始出現(xiàn)顏面皮疹

典型病例蘇xx，女，40y，不吸煙47治療前

治療1月后治療前48T790M導致耐藥機制T790M導致耐藥機制49MET通路導致耐藥MET通路導致耐藥50BIBW2992BIBW299251成功登記成功登記52Cisplatin75mg/m2Day1Gemzar1,250mg/m2Day1,8Cycle=21days*6CyclesStageIIIB/IVNSCLCPS0-1初治兩組均合并使用葉酸、VB12和地塞米松R培美曲賽

500mg/m2Day1Cisplatin75mg/m2Day1Cycle=21days*6Cycles主要終點：總體生存期（OS）

Non-inferioritydesign

N=1,725patients,enrollmentcomplete

Finalanalysisat1,190deaths

Pemetrexed

in1stlineNSCLC:StudyJMDB

N=862

N=863Cisplatin75mg/m2Day1Stage53MedianOS,monthsMedianPFS,monthsRR,%Cis/

PemCis/

GemAdj.p-valueHR(95%CI)Cis/

PemCis/

GemAdj.p-valueHR(95%CI)Cis/

PemCis/

GemAdj.p-value腺癌n=84712.610.9p=0.033

0.84(0.71,0.99)5.55.0p=0.125

0.90(0.78,1.03)31.924.50.024大細胞n=15310.46.7p=0.027

0.67(0.48,0.96)4.54.2p=0.499

0.89(0.65,1.24)31.330.90.954其它*n=2528.69.2p=0.586

1.08(0.81,1.45)4.55.6p=0.064

1.28(0.99,1.67)33.024.20.156鱗癌n=4739.410.8p=0.050

1.23(1.00,1.51)4.45.5p=0.002

1.36(1.12,1.65)26.936.70.033Cis/Pemvs.Cis/GeminFirst-LineNSCLC:

EfficacybyHistology*Patientswhosehistologicdiagnosisdidnotclearlyqualifyasadenocarcinoma,largeorsquamouscellcarcinomaCis/Pem,cisplatin/pemetrexed;

Cis/Gem,cisplatin/gemcitabine;OS,overallsurvival;PFS,progressionfreesurvival;RR,responserateMedianOS,monthsMedianPFS,m54非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件55因此,想到用外周血單個核細胞基因型…對晚期NSCLC，一定量的腫瘤組織樣本難以得到腫瘤組織RNA檢測所需標本要求很高，臨床較難實現(xiàn)現(xiàn)實問題因此,想到用外周血單個核細胞基因型…對晚期NSCLC，一定量56非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件57dUMP

CH2FH4

Pemetrexed

TS

dTMP

DNATS基因定位于18p115’utr28bp重復多態(tài)2R/2R3R/3R2R/3R

3RG,3RC3’utr1494bp存在6bp缺失多態(tài)+6/+6+6/-6-6/-67.5%44.3%48.1%

臨床腫瘤學2005，12，6，580－584

不影響TS氨基酸編碼影響TSmRNA穩(wěn)定性TS水平下降dUMPTS基因定位于5’u58國內(nèi)外研究現(xiàn)狀國內(nèi)外研究現(xiàn)狀59總結(jié)治療“同一種或同一群”腫瘤患者時，其生物學特性（如SNP）仍存在差異。藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。多態(tài)性的存在，可能導致許多藥物在治療中出現(xiàn)藥效和不良反應的個體差異?？偨Y(jié)治療“同一種或同一群”腫瘤患者時，其生物學特性（如SNP60總結(jié)藥物基因組學從基因水平來揭示這些差異的遺傳特征，研究藥效的差異，并以藥物效應及安全性為目標，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關系。“個體化”檢測篩選化療或靶向治療的獲益人群，進行優(yōu)化治療，從而能最大限度地提高腫瘤患者的長期生存率總結(jié)藥物基因組學從基因水平來揭示這些差異的遺傳特征，研究藥效61

謝謝!

628%（50/76）A/A32.Cycle=21days*6CyclesDNAdiffersbetweenindividualsatonebase20090705開始服用特羅凱150mg/d3%45.丙氨酸纈氨酸2002年，甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）是第一個特異定位于分子改變的抗癌藥物，對CML有卓越療效。微衛(wèi)星標記,微小衛(wèi)星+6/+6+6/-6-6/-6抗腫瘤藥物藥敏檢測20090705開始服用特羅凱150mg/d”——RichardLSchilsky,M.N=1,725patients,enrollmentcompleteN=1,725patients,enrollmentcompleteCH2FH4病理學示原腫塊所在部位未見癌細胞對晚期NSCLC，一定量的腫瘤組織樣本難以得到FDA的審批時間少于3個月,創(chuàng)下歷史紀錄，被Nature及Science雜志選入2002年十大科技新聞。CNVRs,片斷復制(LCRs)藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNPXRCC1-A399G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G64.

表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR，ERBB1/HER1）是屬于HER家族的一種跨膜蛋白，由胞外的結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及主要由酪氨酸激酶組成的胞內(nèi)區(qū)組成。易瑞沙?——靶向EGFR小分子抑制劑8%（50/76）A/A32.表皮生長因子受體（ep63腫瘤個體化治療綜合檢測的相關依據(jù)一、NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)二、FDA（FoodandDrugAdministration）三、NCI（NationalCancerInstitute）四、CAP(CollegeofAmericanPathologists)五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)六、WHO（WorldHealthOrganization）腫瘤個體化治療標準化指南:腫瘤個體化治療綜合檢測的相關依據(jù)腫瘤個體化治療標準化指南:64典型病例行胃大部切除病理學示原腫塊所在部位未見癌細胞

療效達pCRFOLFOX4輔助化療2周期后因個人原因未繼續(xù)治療典型病例行胃大部切除65復發(fā)PET/CT同一時段的螺旋CT復發(fā)同一時段的66非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件67GSTP1鉑損傷DNA阻斷復制DNA損傷的修復需要ERCC1錯配修復酶XRCC1X線修復交叉互補蛋白XPD著色性干皮病修復酶基因定位于11q13

SNPA313GIle105Val頻率30%C118TArg194TrpArg399GlnAsp312AsnLys751Gln異亮氨酸(Ile)纈氨酸(Val)精氨酸Arg谷氨酰胺GlnGSTP1鉑損傷DNADNA損傷的修復ERCC1XRCC168總體療效療效結(jié)果N=165(%)CR2013.2RR11173.1PD1610.5基線中吸煙：32.1%；非腺癌：24.8%SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.總體療效療效結(jié)果N=165(%)CR2013.2RR111769總結(jié)治療“同一種或同一群”腫瘤患者時，其生物學特性（如SNP）仍存在差異。藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。多態(tài)性的存在，可能導致許多藥物在治療中出現(xiàn)藥效和不良反應的個體差異。總結(jié)治療“同一種或同一群”腫瘤患者時，其生物學特性（如SNP70個體化醫(yī)療系統(tǒng)方案Personalizedmedicine“Wehaveneverbeeninabetterpositiontoadvancecancertreatment…weknowhowtopersonalizetherapytotheuniquegeneticsofthetumorandthepatient.”——RichardLSchilsky,M.D.FormerPresident,ASCO.

“我們正處于一種前所未有的有利位置來推動癌癥治療……我們知道如何根據(jù)患者和腫瘤獨特的遺傳特征將治療方式個體化?！薄绹R床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.特異腫瘤分子標志物（靶標）是識別患者個體差異的重要依據(jù)，實現(xiàn)對這些靶標的檢測是實施腫瘤個體化治療的前提和基礎。個體化醫(yī)療系統(tǒng)方案Personalizedmedicine“71非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變72

表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR，ERBB1/HER1）是屬于HER家族的一種跨膜蛋白，由胞外的結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及主要由酪氨酸激酶組成的胞內(nèi)區(qū)組成。易瑞沙?——靶向EGFR小分子抑制劑表皮生長因子受體（epidermalgrowthf73腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性4.腫瘤化療藥物敏感性和特異性的個體差異5.新型抗腫瘤的分子靶向藥物的研發(fā)與推廣

常用的化療藥物有16種,如何為病人選擇最佳的藥物和用藥劑量?？鼓[瘤藥物藥敏檢測個體藥物代謝基因型檢測強敏感藥:

中度敏感藥:

輕度敏感藥物:

耐藥藥物:1998年10月FDA批準第一種應用于臨床治療實體瘤的單克隆抗體：曲妥珠單抗（赫賽?。?，治療Her-2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2002年，甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）是第一個特異定位于分子改變的抗癌藥物，對CML有卓越療效。FDA的審批時間少于3個月,創(chuàng)下歷史紀錄，被Nature及Science雜志選入2002年十大科技新聞。(C-Kit)

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)人源化單克隆抗體貝伐單抗（阿瓦斯?。┯糜谥委熗砥诮Y(jié)直腸癌療效顯著，被認為是自伊馬替尼以來靶向治療的又一重要成果，使腫瘤學研究進入了一個嶄新的階段。

表皮生長因子受體（EGFR）(K-ras)IgG1單克隆抗體西妥昔單抗（愛必妥）用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線用藥療效顯著。表皮生長因子受體EGFR:易瑞沙非小細胞肺癌腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性4.腫瘤化療藥物敏感性和74腫瘤個體化綜合檢測技術概述形態(tài)學

免疫分型

免疫球蛋白電泳免疫組化

基因定性、定量基因突變檢測

MSIWHO規(guī)范化腫瘤綜合檢測，應用MICM分類標準，結(jié)合了形態(tài)學(M)免疫學(I)細胞遺傳學(C)，分子生物學（M），使分型更加準確。免疫學細胞遺傳學分子生物學

常規(guī)病理

血細胞涂片

核型分析

熒光原位雜交MICM腫瘤個體化綜合檢測技術概述形態(tài)學免疫分型基因定性、定量75單倍體核苷酸改變（DNA水平）

SNPs；插入或缺失

2bp-1,000bp(1kb)

微衛(wèi)星標記,微小衛(wèi)星

>1kbto5MbSubmicroscopic CNVs-拷貝數(shù)目變異

CNVRs,片斷復制(LCRs) inv，染色體易位微觀(染色體水平)>5Mb del,dup,ins,inv,rcp,脆性位置,

整倍性,mar,etc.微觀（蛋白水平）細胞表面標志CD,宏觀（細胞水平）血象骨髓象MICM檢測層次應用分子檢測細胞學檢測FISHKARYOPCRDHPLC,SEQUENEPIGEN形態(tài)學檢測免疫學檢測FCMIHCPATHMOPH單倍體核苷酸改變（DNA水平）MICM檢測層次應用分子檢測細76腫瘤個體化治療綜合檢測的相關依據(jù)一、NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)二、FDA（FoodandDrugAdministration）三、NCI（NationalCancerInstitute）四、CAP(CollegeofAmericanPathologists)五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)六、WHO（WorldHealthOrganization）腫瘤個體化治療標準化指南:腫瘤個體化治療綜合檢測的相關依據(jù)腫瘤個體化治療標準化指南:77SNPs體外試驗改變活性整倍性,mar,etc.dTMP”——RichardLSchilsky,M.微衛(wèi)星標記,微小衛(wèi)星untranslatedregion藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性影響TSmRNA穩(wěn)定性”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.結(jié)果：GSTP1-A313GXRCC1-A399G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G64.藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNP結(jié)果：XRCC1-A399G活化為FdUMPTS3%（1/76）A/G65.3%45.Cycle=21days*6Cycles腫瘤個體化綜合檢測流程新概念SNPs體外試驗改變活性腫瘤個體化綜合檢測流程新概念78典型病例吳XX，女，42y胃癌Ⅳ期低分化腺癌左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

FOLFOX

4化療2周期后腹腔、盆腔淋巴結(jié)左鎖骨上淋巴結(jié)消失典型病例吳XX，女，42y79化療前化療后非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件80典型病例行胃大部切除病理學示原腫塊所在部位未見癌細胞

療效達pCRFOLFOX4輔助化療2周期后因個人原因未繼續(xù)治療典型病例行胃大部切除81典型病例2年后腹腔腹膜后淋巴結(jié)復發(fā)再行FOLFOX4化療4周期再次獲得CR化療中出現(xiàn)Ⅳ度惡心嘔吐典型病例2年后腹腔腹膜后淋巴結(jié)復發(fā)82復發(fā)PET/CT同一時段的螺旋CT復發(fā)同一時段的83復發(fā)螺旋CT化療后螺旋CT復發(fā)化療后84為什么療效好？

藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNP

鉑類

XRCC1Arg194TrpC/T

高有效率

XRCC1Arg399GlnG/G

高有效率

XPDAsp312AsnG/G

高有效率

GSTP1Ile105ValG/G

高有效率

葉酸

MTHFRC667TT/T

高有效率

MTHFRA1289CA/A

高有效率

5-FUTYMS1494del6bp+6/-6

高有效率

為什么療效好？藥物基因組學檢測顯示多個有利的SNP85非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件86非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件87非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件88非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件89非小細胞肺癌Gefitinib靶向治療與EGFR突變表皮生長因子受體課件90Ruzzo,A.etal.JClinOncol;24:1883-18912006Fig2.Progression-free(PFS)andoverallsurvival(OS)curvesincarriersof0riskgenotypes(61patients),oneriskgenotype(57patients)andtworiskgenotypes(57patients)Ruzzo,A.etal.JClinOncol;91”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.XRCC1-A399G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G64.化療中出現(xiàn)Ⅳ度惡心嘔吐8%（50/76）A/A32.DNAdiffersbetweenindividualsatonebase9GSTP1-A313G不同基因型間的3年復發(fā)率比較藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為代謝酶的多態(tài)性、受體的多態(tài)性和靶標的多態(tài)性。polymorphictandemrepeatsconsistingofshortstretchesofnucleotides(usually1-4bases)occurringthroughoutthegenome7MTHFR-C677T不同基因型間的3年復發(fā)率比較Cis/GeminFirst-LineNSCLC:

EfficacybyHistology五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)generegiontranscribedintoRNAbutnottranslatedintoaminoacidsequencedTMPCisplatin75mg/m2Day1精氨酸Arg谷氨酰胺Gln5%44.SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)人源化單克隆抗體貝伐單抗（阿瓦斯?。┯糜谥委熗砥诮Y(jié)直腸癌療效顯著，被認為是自伊馬替尼以來靶向治療的又一重要成果，使腫瘤學研究進入了一個嶄新的階段。2年后腹腔腹膜后淋巴結(jié)復發(fā)精氨酸Arg谷氨酰胺Gln我們近期的回顧性研究MTHFR、GSTP1和XRCC1基因多態(tài)性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療療效的關系”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席Richard92dUMP

CH2FH4

活化為FdUMPTS

dTMP

DNA亞甲基四氫葉酸MTHFR甲基四氫葉酸MTHFR定位于1p36C677TC/CC/TT/T33.3%45.3%21.3%MTHFR酶活性↓熱穩(wěn)定↓

T/T療效最好C677T

Ala222Val

丙氨酸纈氨酸dUMP亞甲基四氫葉酸MTH93GSTP1鉑損傷DNA阻斷復制DNA損傷的修復需要ERCC1錯配修復酶XRCC1X線修復交叉互補蛋白XPD著色性干皮病修復酶基因定位于11q13

SNPA313GIle105Val頻率30%C118TArg194TrpArg399GlnAsp312AsnLys751Gln異亮氨酸(Ile)纈氨酸(Val)精氨酸Arg谷氨酰胺GlnGSTP1鉑損傷DNADNA損傷的修復ERCC1XRCC194基本特征2004年04到2006年10月篩選243名FOLFOX4

6周期

符合條件76例特征例數(shù)（%）年齡＜50歲23（30.3）年齡≥50歲53（69.7）男48(63.2)女28(36.8)Ⅰ0（0）Ⅱ20（26.3）Ⅲ56（73.7）病灶在近端結(jié)腸34（44.7）病灶在遠端結(jié)腸42（54.3）侵犯黏膜2(2.6)侵犯肌層18(23.7)侵犯漿膜42(55.3)漿膜外14(18.4)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20(26.3)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移56(73.7)基本特征2004年04到2006年10月特征例數(shù)（%）年齡95隨訪治療結(jié)束后每6個月到湖南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科門診或病室或接受電話隨訪調(diào)查常規(guī)胸部X線檢查、腹部CT或B超檢查，血清腫瘤標志物檢測，疾病復發(fā)的確定主要依據(jù)于影像學，必要條件下，需依賴于細胞學或組織學檢查。單純癌胚抗原升高不能作為復發(fā)的依據(jù)。隨訪治療結(jié)束后每6個月到湖南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科門診或病室或接受電96與歷史文獻MOSAIC研究比對與歷史文獻MOSAIC研究比對97結(jié)果：MTHFR-C677TMTHFR-C677T位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：C/C47.4%（36/76）T/C40.8%（31/76）T/T11.8%（9/76）結(jié)果：MTHFR-C677TMTHFR-C677T位點存在98SNPs體外試驗改變活性活化為FdUMPTS外顯子的非同義SNPsFinalanalysisat1,190deaths個體藥物代謝基因型檢測additionofamethylgrouptothecytosinebaseofCGdinucleotides(CpGislands).五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)療效相關因素COX模型多因素分析”——美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）前任主席RichardLSchilsky.XRCC1-A399G基因多態(tài)性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療后3年無病生存率可能相關，但需擴大樣本的前瞻研究證實。腫瘤個體化綜合檢測技術概述+6/+6+6/-6-6/-6DNA治療“同一種或同一群”腫瘤患者時，其生物學特性（如SNP）仍存在差異。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)人源化單克隆抗體貝伐單抗（阿瓦斯?。┯糜谥委熗砥诮Y(jié)直腸癌療效顯著，被認為是自伊馬替尼以來靶向治療的又一重要成果，使腫瘤學研究進入了一個嶄新的階段。Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化療的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。SNPs改變臨床結(jié)果Usuallyoccursingenepromoterregions,leadingtotranscriptionsilencing外顯子的非同義SNPsUsuallyoccursingenepromoterregions,leadingtotranscriptionsilencing結(jié)果：XRCC1-A399GXRCC1-A399G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G64.5%（49/76）G/A30.3%（23/76）A/A5.9%（4/76）SNPs體外試驗改變活性結(jié)果：XRCC1-A399GXRC99結(jié)果：GSTP1-A313GGSTP1-A313G位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：G/G1.3%（1/76）A/G65.8%（50/76）A/A32.9%（25/76）結(jié)果：GSTP1-A313GGSTP1-A313G位點存在100結(jié)果：不同基因型療效對比

圖2.7MTHFR-C677T不同基因型間的3年復發(fā)率比較圖2.8XRCC1-A399G不同基因型間的3年復發(fā)率比較圖2.9GSTP1-A313G不同基因型間的3年復發(fā)率比較結(jié)果：不同基因型療效對比圖2.8XRCC1-A399G101療效相關因素COX模型單因素分析療效相關因素COX模型單因素分析102療效相關因素COX模型多因素分析療效相關因素COX模型多因素分析103此項研究總結(jié)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化療的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。XRCC1-A399G基因多態(tài)性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療后3年無病生存率可能相關，但需擴大樣本的前瞻研究證實。此項研究總結(jié)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化1048%（50/76）A/A32.2R/2R3R/3R2R/3R五、ASCO(AmericanSocietyofClinicalOncology)SNPs改變臨床結(jié)果二、FDA（FoodandDrugAdministration）mutationpresentinthepopulationatafrequencyofatleast1%結(jié)果：GSTP1-A313G異亮氨酸(Ile)纈氨酸(Val)均每基因4個外顯子SNPs)MTHFR-C677T位點存在3種等位基因型，其基因頻率分別為：Progression-free(PFS)andoverallsurvival(OS)curvesincarriersof0riskgenotypes(61patients),oneriskgenotype(57patients)andtworiskgenotypes(57patients)Non-inferioritydesignSireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.”——RichardLSchilsky,M.病理學示原腫塊所在部位未見癌細胞Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌術后接受6周期FOLFOX4輔助化療的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。C/CC/TT/Tmutationpresentinthepopulationatafrequencyofatleast1%腫瘤個體化治療綜合檢測的迫切性與結(jié)腸癌術后FOLFOX4輔助化療療效的關系

polymorphism

mutationpresentinthepopulationatafrequencyofatleast1%不同的種類及定義SNPsinglenucleotidepolymorphism:DNAdiffersbetweenindividualsatonebaseuntranslatedregion

generegiontranscribedintoRNAbutnottranslatedintoaminoacidsequenceMethylationadditionofamethylgrouptothecytosinebaseofCGdinucleotides(CpGislands).Usuallyoccursingenepromoterregions,leadingtotranscriptionsilencingMicrosatellitepolymorphictandemrepeatsconsistingofshortstretchesofnucleotides(usually1-4bases)occurringthroughoutthegenome8%（50/76）A/A32.p105遺傳變異：單核苷酸多態(tài)性SNPs改變臨床結(jié)果SNPs改變藥物反應SNPs改變藥代動力學SNPs體外試驗改變活性非保守氨基酸改變外顯子的非同義SNPs外顯子SNPs(120,000,平均每基因4個外顯子SNPs)全部SNPs人類基因組中有超過200萬處單核苷酸多態(tài)性存在遺傳變異：單核苷酸多態(tài)性SNPs改變臨床結(jié)果人類基因組中有106年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

引起藥物反應個體差異的機制器官功能基因型占70%決定因素年齡性別身高、體重環(huán)境因素合并癥病程引起藥物反應個體差107我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val105val(9%)代謝率低療效最好Ile105val(42%)代謝率中等療效居中Ile105Ile(49%)代謝率最高療效最差XRCC1399密碼子Arg399Arg（G/G）反應性強常規(guī)劑量Arg399Gln（G/A）反應性一般建議加大劑量Gln399Gln（A/A）鉑類抵抗建議換藥XRCC1194密碼子Arg194ArgC/C反應性一般建議加大劑量Arg194TrpC/T反應性強常規(guī)劑量Trp194TrpT/T反應性強常規(guī)劑量我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val108我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議XPDAsp312Asp（GG）修復低常規(guī)劑量Asp312Asn（GA）修復中等加大劑量Asn312Asn（GA）修復快換藥UGT1A1*286TA/6TA潛在正常常規(guī)劑量6TA/7TA有毒副作用減量/換藥7TA/7TA毒副作用增高建議換藥我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能用藥建議XPDAsp31109我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能MTHFRC677TC/C低有效C/T低有效T/T高有效MTHFRA1298CA/A高有效A/C低有效C/C低有效我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能MTHFRC/C低有效C110我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能TYMSD+6/+6低有效+6/-6高有效-6/-6高有效TYMSE2R/2R高有效2R/3C高有效3C/3C高有效2R/3G低有效3G/3C低有效3G/3G低有效我們已開展的業(yè)務基因突變位點突變功能TYMSD+6/+6低111我們已開展的業(yè)務TKI類EGFR外顯子突變吉西他濱RRM1SNP我們已開展的業(yè)務TKI類EGFR外112

常規(guī)化療已到瓶頸期非小細胞肺癌Gefitinib靶