腫瘤的治療方法概述課件

腫瘤治療歷史回顧及現(xiàn)代進(jìn)展

惡性腫瘤治療方法的歷史回顧

腫瘤治療歷史回顧及現(xiàn)代進(jìn)展惡性腫瘤治療方法的歷史回顧?公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了腫瘤存在的證據(jù)。而文獻(xiàn)上最早的記述，可見于公元前1660年的埃及植草文。故可以這樣說，幾乎是在醫(yī)學(xué)史開始的年代，便已有了腫瘤的治療活動(dòng)。

?最早被記載的惡性腫瘤是“乳腺癌”。埃及紙草文認(rèn)為，這種“這種乳腺隆起的腫塊”是無法治愈的。盡管如此，它還是建議可試用砷化物制成的油膏敷之。

?公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了腫瘤存在的證據(jù)。而文?公元前600年，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底把腫瘤分為淺表生長(zhǎng)和隱匿生長(zhǎng)兩大類，并認(rèn)為是由體液中的黑膽汁積聚而成。

?雖其創(chuàng)立了腫瘤發(fā)生的體液學(xué)說，但他對(duì)腫瘤的治療，基本上是沿襲以前的思路，重視在局部上治療惡性腫瘤。直至公元200年開始的蓋倫時(shí)代，才充分發(fā)展了體液學(xué)說。蓋倫認(rèn)為體液在體內(nèi)到處流動(dòng)，癌癥也可以在身體各部分發(fā)生。但最常見的是發(fā)生在女性乳腺上的腫瘤，治療上應(yīng)從糾正“體液失調(diào)”入手。當(dāng)然，蓋倫還認(rèn)為，只要能把腫瘤去除，外科還是有效的。

?公元前600年，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底把腫瘤分為淺表生長(zhǎng)和隱匿?蓋倫之后，體液學(xué)說漸漸盛行，在1000多年的時(shí)間里，腫瘤的治療以內(nèi)科為主，人們想盡辦法來糾正“體液失調(diào)”，應(yīng)用了各種各樣的有機(jī)物和無機(jī)物，也有植物的提取物和人的排泄物。無機(jī)物中以砷制劑、銻（ti）制劑、汞制劑和鉛制劑應(yīng)用最多，這些藥物一般都可引起強(qiáng)烈的消化道反應(yīng)甚至中毒，但當(dāng)時(shí)認(rèn)為只有通過這些反應(yīng)才可以治愈腫瘤。這種以飲食療法和瀉藥為主的治癌法，當(dāng)然是毫無結(jié)果的，所以14世紀(jì)被認(rèn)為是英國外科之父的John便公開宣稱，他絕對(duì)沒有“看到或聽到說一個(gè)人被治愈過”。

?蓋倫之后，體液學(xué)說漸漸盛行，在1000多年的時(shí)間里，腫瘤的?與西方醫(yī)學(xué)相對(duì)應(yīng)，我國醫(yī)學(xué)古籍對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，一般較為強(qiáng)調(diào)內(nèi)因的作用，把腫瘤的病因歸結(jié)為氣滯血瘀、痰結(jié)濕聚、邪毒蘊(yùn)熱、臟腑失調(diào)等原因。在治療上強(qiáng)調(diào)了以藥物為主的扶正祛邪辨證論治。藥物主要包括了清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀及扶正賠本四類。可以看出，中醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤的的認(rèn)識(shí)和治療，經(jīng)歷千多年仍然沒有什么變化，這不能不說是祖國醫(yī)學(xué)的局限所在。

?與西方醫(yī)學(xué)相對(duì)應(yīng)，我國醫(yī)學(xué)古籍對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，一般較為強(qiáng)調(diào)內(nèi)?對(duì)惡性腫瘤的現(xiàn)代治療，始于19世紀(jì)末外科脫胎換骨之后率先對(duì)癌癥發(fā)起的戰(zhàn)斗。之后的放射性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，開辟了對(duì)抗癌的另一戰(zhàn)場(chǎng)?？拱┧幬锏氖褂?，使古老的內(nèi)科療法煥發(fā)出新的潛力。至此，便形成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)付癌癥最主要的三種手段。

?對(duì)惡性腫瘤的現(xiàn)代治療，始于19世紀(jì)末外科脫胎換骨之后率先對(duì)外科是治療癌癥最古老而又最常用的方法

?1809年，美國的MacDowell擇期切除了1個(gè)9.88Kg中的卵巢腫瘤，術(shù)后病人生存30年。首例腹部選擇性手術(shù)，揭開了腫瘤外科治療新的一頁。之后大部分的腫瘤手術(shù)，幾乎都遵循這一原則進(jìn)行的。

?然而，外科的真正發(fā)展，有賴于1846年乙醚麻醉的發(fā)現(xiàn)和1865年Lister倡導(dǎo)的外科消毒法，這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)的臨床應(yīng)用，奠定了外科手術(shù)在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位。

外科是治療癌癥最古老而又最常用的方法?1809年，美國的M?第一個(gè)里程碑：Halsted在1882年首創(chuàng)的乳腺癌根治術(shù)，他根據(jù)既往乳腺外科手術(shù)的缺點(diǎn)以及乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑，提出了乳腺癌的外科治療應(yīng)整塊切除全乳腺，包括一定范圍的乳腺皮膚，乳腺周圍的脂肪組織、胸大小肌及腋窩脂肪淋巴組織。為腫瘤史上的一次破天荒的革命。腫瘤外科治療的原則整塊切除原則，也由此建立，同時(shí)，也使外科手術(shù)至今仍在有效的的腫瘤治療中居主導(dǎo)地位。

?第一個(gè)里程碑：Halsted在1882年首創(chuàng)的乳腺癌根治術(shù)腫瘤外科蓬勃發(fā)展

?1910年Cushing首次進(jìn)行腦瘤手術(shù)。

?1913年FranzToret首例胸段食管癌切除成功

?1933年Gramham成功切除全肺，1935年最復(fù)雜的胰十二指腸切除成功。至此，幾乎人體所有重要臟器的惡性腫瘤都可經(jīng)手術(shù)治療了。

?20世紀(jì)80年代末電視腔鏡手術(shù)的出現(xiàn)，使腫瘤外科向微創(chuàng)方向發(fā)展，也符合重視生存質(zhì)量的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，因此越來越受到醫(yī)生和患者的歡迎。

腫瘤外科蓬勃發(fā)展?1910年Cushing首次進(jìn)行腦瘤手術(shù)放射治療是腫瘤的第二種主要手段

?相對(duì)于外科手術(shù)而言，它還只是一個(gè)較為年輕的學(xué)科。1895年11月，倫琴發(fā)現(xiàn)了神秘之光X線，為放射治療奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。之后僅兩年，F(xiàn)reund和Schiff于1897年便先后發(fā)表了用X線脫毛的治療報(bào)到，揭示了放射治療的序幕。值得提出的是，放射治療在臨床應(yīng)用不久，便有了關(guān)于它的副作用的報(bào)到。1898年莫斯科召開的220次醫(yī)學(xué)會(huì)議上，Oudium等便報(bào)到X線可引起皮膚和內(nèi)臟器官的損害，這樣，臨床醫(yī)生在選擇放射治療時(shí)便需慎重考慮它的適應(yīng)癥。無疑的，這為放射治療的合理應(yīng)用提供了必要的前提。此時(shí)，X線主要用于皮膚癌、白血病和淋巴瘤等。

放射治療是腫瘤的第二種主要手段?相對(duì)于外科手術(shù)而言，它還只?在不斷改進(jìn)技術(shù)和選擇適應(yīng)癥的同時(shí)，放射治療生物學(xué)的研究也同時(shí)起步。21世紀(jì)初便提出癌癥X線治療的三依據(jù)，即細(xì)胞的增值能力越強(qiáng)、細(xì)胞分裂持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)、形態(tài)和功能分化越差的細(xì)胞對(duì)X線越敏感。

?在不斷改進(jìn)技術(shù)和選擇適應(yīng)癥的同時(shí)，放射治療生物學(xué)的研究也同?鐳和放射活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，是腫瘤放射治療的第2個(gè)里程碑。1895年，居里夫婦發(fā)現(xiàn)了鐳。第二年，法國的Becquerel在一次意外事件中把鐳放在衣袋中，數(shù)天后發(fā)現(xiàn)皮膚發(fā)癢并被灼燒，這開辟了鐳在醫(yī)學(xué)上的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。1905年，紐約的Abbe醫(yī)生第一次用鐳插植在腫瘤中進(jìn)行治療，從而誕生了腫瘤放射治療的另一個(gè)方法：組織間插值法。

?鐳和放射活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，是腫瘤放射治療的第2個(gè)里程碑。18?放射治療的黃金時(shí)代始于第一次世界大戰(zhàn)之后，X線與鐳的聯(lián)合使用使腫瘤的治療進(jìn)入一個(gè)全新的階段。首先完善了劑量測(cè)定儀，之后又認(rèn)識(shí)到鐳治療的深部劑量問題。這樣，既可以單獨(dú)使用深部X線照射，又可以聯(lián)合應(yīng)用鐳插值。一些原來束手無策的惡性腫瘤，特別是呼吸道或消化道的癌腫終于有了治療的方法。

?1923年Gilbert、Genf發(fā)表了霍奇金病和宮頸癌的組織插值治療經(jīng)驗(yàn)，人們因此把這一經(jīng)驗(yàn)稱之為“巴黎療法”。這樣，在第二次世界大戰(zhàn)之前，這兩種癌癥便被認(rèn)為不是外科疾病了。1932年Coutard奠定了每日一次連續(xù)分割照射的方法學(xué)基礎(chǔ),至今一直為臨床所使用。

?放射治療的黃金時(shí)代始于第一次世界大戰(zhàn)之后，X線與鐳的聯(lián)合使?人工放射性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)使腫瘤放射治療進(jìn)入一個(gè)新階段。1933年Frederic釙的α射線轟擊鉛靶而發(fā)現(xiàn)了放射性磷。放射性元素由于其半衰期短，對(duì)腫瘤組織較高的的電離作用而在腫瘤學(xué)中得到廣泛應(yīng)用。1948年休斯頓第一次投入臨床應(yīng)用。之后隨著劑量的提高，腫瘤治療僅需幾分鐘便達(dá)到了所需劑量，這也使得60Co成為放射治療所應(yīng)用的主要能源之一。

?人工放射性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)使腫瘤放射治療進(jìn)入一個(gè)新階段。1933?各種加速器的臨床應(yīng)用使腫瘤放療如虎添翼，更奠定了放射治療在腫瘤學(xué)中的主要地位。至此X線、60Co、直線加速器便形成了目前腫瘤放療的基本格局。而計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，使放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)、優(yōu)化、驗(yàn)證、實(shí)施、監(jiān)督均可在計(jì)算機(jī)的控制下進(jìn)行，立體適形調(diào)強(qiáng)放療的出現(xiàn)，可以說是20世紀(jì)腫瘤放射治療學(xué)的里程碑之一，也是21世紀(jì)的發(fā)展方向。

?各種加速器的臨床應(yīng)用使腫瘤放療如虎添翼，更奠定了放射治療在近代化學(xué)療法的最早嘗試是1865年Lissaner應(yīng)用Fowler溶液治療白血病

?之后，腫瘤化療的發(fā)展深受諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者艾利希的影響。美國布法羅的Cloues效法艾利希利用動(dòng)物模型的做法，建立了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤模型以尋找抗腫瘤藥物。1937年Lacassagne應(yīng)用睪丸酮預(yù)防動(dòng)物乳腺癌的發(fā)生；1941年Huggius應(yīng)用雌激素治療前列腺獲得肯定療效，為腫瘤的內(nèi)分泌治療奠定了基礎(chǔ)。Huggius也因此獲得醫(yī)學(xué)的最高榮譽(yù)獎(jiǎng)諾貝爾獎(jiǎng)。

近代化學(xué)療法的最早嘗試是1865年Lissaner應(yīng)用Fow?1940年放線菌素D的抗腫瘤作用為Waksman和Woodruff發(fā)現(xiàn)，為腫瘤化療的進(jìn)一步發(fā)展創(chuàng)造了條件。更有意思的是第二次世界大戰(zhàn)中的秘密氣體戰(zhàn)計(jì)劃使人們認(rèn)識(shí)了一類抗癌藥物烷化劑具有使骨髓和淋巴細(xì)胞減少的功能。1943年耶魯大學(xué)首次應(yīng)用烷化劑治療霍奇金病獲得成功，但這一成果由于其秘密性質(zhì)直到1946年才得以公布并迅速獲得廣泛重視，這可以說是現(xiàn)代腫瘤化學(xué)治療的開端。

?1940年放線菌素D的抗腫瘤作用為Waksman和Wood?之后，一些抗癌新藥陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。特別突出的是1957年合成的環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶，使化學(xué)治療的應(yīng)用更為廣泛，成為腫瘤化學(xué)治療的里程碑之一。之后，一方面是尋找新藥，一方面則在給藥途徑上探索，除了常規(guī)的口服、靜脈注射外，值得一提的是1959年Sullivan創(chuàng)用的動(dòng)脈內(nèi)連續(xù)給藥的方法，開創(chuàng)了化療抗癌的新方法。

?之后，一些抗癌新藥陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。特別突出的是1957年合成的環(huán)?20世紀(jì)60年代早期Skipper的工作，奠定了腫瘤化療的一些基本生物學(xué)原則。他認(rèn)為一定劑量化療按恒定對(duì)數(shù)值殺傷腫瘤細(xì)胞，這一規(guī)律表明把腫瘤細(xì)胞由1010殺傷至108與102殺傷至100所需的化療劑量是一樣的。這一理論形成了腫瘤化療中藥物殺傷動(dòng)力學(xué)的核心。Bruce的工作則把抗癌藥物的作用與細(xì)胞周期聯(lián)系起來。這一研究發(fā)現(xiàn)了不同的抗癌藥物作用于細(xì)胞增殖周期不同階段，這為藥物的分類以及聯(lián)合用藥奠定了基礎(chǔ)。1961年李明秋便報(bào)到了聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤、苯甲酸氮芥和放線菌素D治療睪丸腫瘤獲得成功，這開創(chuàng)了腫瘤聯(lián)合化療的先河。

?20世紀(jì)60年代早期Skipper的工作，奠定了腫瘤化療的?1968年Karnofsky正式提出腫瘤內(nèi)科學(xué)（medicaloncology）的概念，這標(biāo)志著腫瘤化療從過去單一尋找新藥發(fā)展成包括藥物治療、細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用和免疫學(xué)在內(nèi)的一個(gè)新學(xué)科。20世紀(jì)80年代末，Hryniuk等提出了化療的劑量強(qiáng)度概念，指出整個(gè)療程中平均每周所接受的劑量同緩解率和治愈率有關(guān)。根據(jù)“完全殺滅”概念提出的根治性化療，是現(xiàn)代腫瘤化療的理論基礎(chǔ)之一。在劑量強(qiáng)度和根治性化療基礎(chǔ)上發(fā)展起來的造血干細(xì)胞及造血細(xì)胞因子支持下的大劑量和超大劑量化療，更是腫瘤化療史上里程碑式的事件。目前，腫瘤化療在給藥方法和途徑、聯(lián)合化療以及輔助化療所取得明顯發(fā)展，便奠定了其成為現(xiàn)今腫瘤治療的主要手段之一的地位。

?1968年Karnofsky正式提出腫瘤內(nèi)科學(xué)（medic?在惡性腫瘤藥物治療的領(lǐng)域中，異軍突起的是所謂分子靶向治療。2001年分子靶向性藥物STI571（Glivec）正式問世，其非細(xì)胞毒性的抗腫瘤機(jī)制，揭示了完全不同于傳統(tǒng)化療的藥物治療新的一頁，也成了21世紀(jì)初腫瘤藥物治療中最令人激動(dòng)的熱點(diǎn)。

?在惡性腫瘤藥物治療的領(lǐng)域中，異軍突起的是所謂分子靶向治療。?近20年，除了傳統(tǒng)的三大手段之后，崛起了一些新的治療方法，如介入治療、激光、微波、熱療等，值得一提的是腫瘤生物治療的進(jìn)展。1998年Rosenberg指出，在過去的10年中，有三個(gè)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈的改變了人類癌癥免疫治療的思路。第一個(gè)是白介素2的臨床應(yīng)用，顯示了其對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌的良好效果。第二個(gè)是發(fā)現(xiàn)了能夠識(shí)別黑色素瘤抗原、選擇性乳腺癌和卵巢癌抗原的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴瘤（TIL）的抗腫瘤效應(yīng)，為鑒別出有關(guān)抗原的分子本質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。第三個(gè)發(fā)現(xiàn)是鑒別出編碼腫瘤抗原的基因，能制備小分子多肽的腫瘤疫苗，并進(jìn)入了臨床試驗(yàn)研究。目前，以細(xì)胞因子療法、過繼性免疫治療、單克隆抗體療法、腫瘤疫苗為基礎(chǔ)而形成的腫瘤生物治療方法，已被稱為腫瘤治療的的第四種模式，為惡性腫瘤的治療添加了一直生力軍。

?近20年，除了傳統(tǒng)的三大手段之后，崛起了一些新的治療方法，腫瘤治療大事記

?1809年Macdowell選擇性卵巢腫瘤切除術(shù)

?1846年Warnes應(yīng)用乙醚麻醉切除頜下腺

?1850-1880年Billroth首例胃切除、喉切除和食管切除

?1865年Lissauer用亞砷酸治療白血病

?1878年Volkmann直腸癌切除術(shù)

?1880年Kocher甲狀腺外科

?1882年Halsted根治性乳腺癌切除

?1895年

倫琴發(fā)現(xiàn)X線

?1896年Beatson乳腺癌卵巢切除術(shù)

?1897年Freund用X線脫毛治療長(zhǎng)毛痣

?1898年

居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳、Oudium發(fā)現(xiàn)放療的不良反應(yīng)

?1905年Abbe用鐳進(jìn)行腫瘤的插植放療

腫瘤治療大事記?1809年Macdowell選擇性卵?1908年Mils直腸癌經(jīng)腹會(huì)陰切除術(shù)

?1912年Martin的腫瘤疼痛、脊髓前側(cè)柱切除術(shù)

?1910-1930年Cushing發(fā)展了腦腫瘤外科

?1913年Torek胸部食管切除術(shù)

?1923年Gilbert霍奇金病和子宮頸癌的放療

?1927年Divis成功切除肺轉(zhuǎn)移癌

?1933年Graham全肺切除術(shù)、Frederic發(fā)現(xiàn)核素磷

?1935年Whipple胰十二指腸切除術(shù)

?1941-1948年60Co的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用、Huggins用雌激素治療前列腺成功，腎上腺切除

?1943年Rhoads烷化劑治療惡性淋巴瘤

?1957年

人工合成環(huán)磷酰胺和5-FU

?1908年Mils直腸癌經(jīng)腹會(huì)陰切除術(shù)?1912年M?1959年Sullivan創(chuàng)用動(dòng)脈內(nèi)給藥方法

?1961年

李明秋聯(lián)合化療治療睪丸腫瘤

?1966年Skipper用L1210確定癌癥化療的藥物動(dòng)力學(xué)、Bruce抗癌藥物的藥理學(xué)研究、Djerassi大劑量化療方法

?1968年Karnofsly提出腫瘤內(nèi)科學(xué)

?1970年

細(xì)胞動(dòng)力學(xué)

?1976年

發(fā)現(xiàn)了IL-2?1985年Rosenberg倡導(dǎo)過繼性免疫療法

?1991年

首例腫瘤（黑色素瘤）基因治療

?1998年

抗乳腺癌的單克隆抗體Herceptin(曲妥珠單抗)上市

?2001年

分子靶向性藥物STI571問世

?1959年Sullivan創(chuàng)用動(dòng)脈內(nèi)給藥方法?1961腫瘤的化學(xué)治療

?一、化學(xué)治療的發(fā)展史及現(xiàn)狀

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人類與腫瘤的斗爭(zhēng)始于數(shù)千年以前。早在公元前16世紀(jì)，古埃及人就曾以砷化物油膏治療皮膚癌。19世紀(jì)中葉，有人應(yīng)用亞砷酸溶液治療慢性白血病。到20世紀(jì)初期，以磺胺、青霉素為代表的抗菌藥物的問世，激發(fā)了人們尋找抗腫瘤藥物的熱情，惡性腫瘤治療的可能性初現(xiàn)光芒。

腫瘤的化學(xué)治療?一、化學(xué)治療的發(fā)展史及現(xiàn)狀?人?一般認(rèn)為，近代腫瘤的化學(xué)治療始于20世紀(jì)40年代，以1942年氮芥被成功的應(yīng)用于淋巴瘤的治療為起點(diǎn)。這一成就促進(jìn)了烷化劑的合成和應(yīng)用研究。在其后相當(dāng)短的時(shí)間里，陸續(xù)合成了噻替哌、苯丁酸氮芥、馬利蘭、苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺等，臨床應(yīng)用后取得了一定的效果。進(jìn)入20世紀(jì)50年代后，通過以動(dòng)物大規(guī)模篩選化療藥物，先后發(fā)現(xiàn)了葉酸抗代謝劑如甲氨蝶呤、巰基嘌呤、巰鳥嘌呤及5-Fu等以及許多抗菌藥物如博來霉素、絲裂霉素、阿霉素等。到20世紀(jì)60年代末，大部分抗腫瘤藥物都已被發(fā)現(xiàn)，包括長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、阿糖胞苷、順氯氨鉑等，使腫

?一般認(rèn)為，近代腫瘤的化學(xué)治療始于20世紀(jì)40年代，以194?瘤化療可供選擇的藥物越來越多，使腫瘤化療從單一的藥物，發(fā)展到幾種藥物的聯(lián)合治療，使化療成為臨床腫瘤臨床腫瘤學(xué)中不可或缺的重要手段之一。同時(shí)開創(chuàng)了腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和化療藥物動(dòng)力學(xué)的研究，使化療療效大大提高。

?瘤化療可供選擇的藥物越來越多，使腫瘤化療從單一的藥物，發(fā)展?我國腫瘤化療事業(yè)起步稍晚，但是近20年來，許多科研人員與臨床醫(yī)生密切合作，對(duì)惡性腫瘤的化療進(jìn)行了廣泛深入的研究，在不斷介紹引進(jìn)外國化療技術(shù)的同時(shí)，總結(jié)出了許多具有我國特點(diǎn)的成果與經(jīng)驗(yàn)，而且撰寫出版了大量腫瘤化療的專著，為我國近代惡性腫瘤的化療發(fā)展作出了貢獻(xiàn)。中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤是我國近年來的重點(diǎn)研究課題之一，也是我們的特色。

?我國腫瘤化療事業(yè)起步稍晚，但是近20年來，許多科研人員與臨?中醫(yī)防治腫瘤的理論體系，主要強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治等一套獨(dú)特而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹委煼椒ǎ鳛檩o助手段，不但可以減輕化療反應(yīng)，而且可以提高遠(yuǎn)期生存率，特別是胃腸道腫瘤、婦科腫瘤的治療，中西醫(yī)結(jié)合治療其效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。如今中藥作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于腫瘤的治療已為世界矚目。

?中醫(yī)防治腫瘤的理論體系，主要強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治等一套獨(dú)?在腫瘤治療中進(jìn)步最快的化療。目前，化療不僅是一種姑息療法或輔助療法，還已經(jīng)發(fā)展為一種根治性的方法和手段。試驗(yàn)已證明目前有近百種藥物對(duì)不同種類的惡性腫瘤有效，至少有10種腫瘤單用化療有獲得治愈的可能，如絨癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、睪丸精原細(xì)胞瘤、部分惡性淋巴瘤等，有20余種腫瘤可以得到緩解。

?在腫瘤治療中進(jìn)步最快的化療。目前，化療不僅是一種姑息療法或?當(dāng)然，也應(yīng)看到化療也有局限性，隨著化療越來越廣泛地應(yīng)用于臨床腫瘤的研究，抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)與耐藥性也逐漸引起人們的重視。藥物的毒性反應(yīng)，不但限制了藥物應(yīng)用的劑量，而且會(huì)引起機(jī)體免疫功能下降，常常會(huì)使藥物被迫中斷，由此引發(fā)了藥物選擇性的研究，開創(chuàng)了脂質(zhì)體或單克隆抗體作為載體的導(dǎo)向治療、局部血管內(nèi)插管關(guān)注化療、血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的升壓療法等，目的都在于提高藥物對(duì)腫瘤的殺傷而減輕毒副作用。

?當(dāng)然，也應(yīng)看到化療也有局限性，隨著化療越來越廣泛地應(yīng)用于臨?與其他抗生素一樣，化療藥物也有抗藥性，往往會(huì)成為化療失敗的原因之一。為了解決化療藥物的抗藥性，基于腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的理論，在實(shí)踐中逐漸摸索出了適用于不同腫瘤的聯(lián)合化療方案。

?與其他抗生素一樣，化療藥物也有抗藥性，往往會(huì)成為化療失敗的化療的臨床應(yīng)用范圍

?在惡性腫瘤的治療中，化療主要用于以下三種情況：

1、

單純應(yīng)用抗腫瘤藥物治療某些全身性腫瘤和晚期腫瘤患者

2、手術(shù)及放射治療的輔助化療

3、手術(shù)前的新輔助化療

化療的臨床應(yīng)用范圍?在惡性腫瘤的治療中，化療主要用于以下三抗腫瘤藥物的作用機(jī)制

?抗腫瘤藥物的分類

?1、烷化劑:最早問世的細(xì)胞毒藥物，抗瘤譜廣，在體內(nèi)半衰期短，毒性較大，常用于大劑量短程療法或間歇用藥。分5類：

?（1）氮芥類：環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、甲氮咪氨等。

?（2）乙烯亞胺類：噻替哌。

?（3）亞硝基脲類：卡氮芥、嘧啶亞硝脲。

?（4）甲基磺酸酯，又名馬利蘭或白消安

?（5）環(huán)氧化合物類：二溴衛(wèi)矛醇、二溴甘露醇

抗腫瘤藥物的作用機(jī)制?抗腫瘤藥物的分類?1、烷化劑:最早?2、抗代謝藥物：是一種能干擾細(xì)胞代謝過程的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)常與核酸代謝的必須物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，通過特異性對(duì)抗干擾核酸代謝產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。

?（1）葉酸抗代謝物：甲氨蝶呤

?（2）嘌呤抗代謝物：6-巰基嘌呤

?（3）嘧啶抗代謝物：5-Fu、阿糖胞苷

?（4）核苷酸還原酶抑制藥（羥基脲）及其他抗代謝藥

?2、抗代謝藥物：是一種能干擾細(xì)胞代謝過程的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)?3、抗生素類抗腫瘤藥：來源于微生物的抗腫瘤藥，多有放線菌產(chǎn)生，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，基本上可分為醌類、亞硝脲類、糖肽類、色肽類和糖苷類等。近年來研究中的新抗腫瘤抗生素有放線菌D、博來霉素、絲裂霉素等。

?4、抗腫瘤植物藥：主要有生物堿類，包括長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、三尖杉酯堿、美登素等。

?3、抗生素類抗腫瘤藥：來源于微生物的抗腫瘤藥，多有放線菌產(chǎn)?除以上4大類抗腫瘤藥物之外，還有一些抗腫瘤藥物，其生化機(jī)構(gòu)或作用機(jī)制有別于上述藥物：抗癌銻、門冬酰胺酶、乙亞胺、甲基芐肼、斑蝥素等。

?除以上4大類抗腫瘤藥物之外，還有一些抗腫瘤藥物，其生化機(jī)構(gòu)?（二）抗腫瘤藥物的作用機(jī)制

?1、干擾核酸的合成代謝

?

抑制脫氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成，如5-Fu等，在體內(nèi)的衍生物可抑制脫氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脫氧尿嘧啶核苷酸的甲基化，從而影響DNA合成。

?

抑制二氫葉酸還原酶：如甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使FH2不能被還原成FH4，導(dǎo)致5，10-二甲基四氫葉酸缺乏，使脫氧尿苷酸不能接受來自其的一碳單位形成脫氧胸甘酸，DNA合成受阻。

?（二）抗腫瘤藥物的作用機(jī)制?1、干擾核酸的合成?

阻止嘌呤核苷酸合成：如6-巰嘌呤進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和及肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）轉(zhuǎn)變?yōu)轼B苷酸和腺苷酸,又可反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和磷酸核糖胺(PRA)，從而影響RNA與DNA的合成。

?抑制DNA聚合酶：阿糖胞苷在細(xì)胞內(nèi)被脫氧胞嘧啶核苷酸激酶催化磷酸化為阿糖胞嘧啶核苷一磷酸，進(jìn)而再變?yōu)榘⑻前奏ず塑杖姿?，后者是DNA多聚酶的強(qiáng)烈抑制藥。

?阻止嘌呤核苷酸合成：如6-巰嘌呤進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性型?2、直接與DNA作用干擾其復(fù)制功能

?

包括氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、馬利蘭、卡氮芥等烷化劑和博來霉素、絲裂霉素等抗生素，這類藥物具有活潑的烷化集團(tuán)，能與核酸、蛋白質(zhì)中的親核集團(tuán)（羧基、氨基、巰基、磷酸根等）發(fā)生烷化反應(yīng)，以烷基取代親核集團(tuán)中的氫原子，引起DNA雙鏈間或同一條鏈G、G間發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，使核酸、酶等生化物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能損害，不能參與正常代謝。

?2、直接與DNA作用干擾其復(fù)制功能?包括氮芥?3、阻止紡錘絲形成，抑制有絲分裂：抗腫瘤植物藥如長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿能與微管蛋白結(jié)合，阻止微管蛋白聚合，使紡錘絲形成障礙，結(jié)果是染色體不能向兩級(jí)移動(dòng)，有絲分裂停留于中期，最終細(xì)胞核結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

?4、抑制蛋白質(zhì)合成：

放線菌D、玫瑰樹堿等能嵌入到DNA雙螺旋鏈間形成共價(jià)結(jié)合，破壞DNA模板功能，阻礙mRNA和蛋白質(zhì)的合成；L-門冬酰胺酶可將門冬酰胺水解，是腫瘤細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的原料L-門冬酰胺缺乏，限制了蛋白質(zhì)的合成；三尖杉酯堿使核蛋白體分解，抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段。

?3、阻止紡錘絲形成，抑制有絲分裂：抗腫瘤植物藥如長(zhǎng)春新堿和?許多學(xué)者致力于開發(fā)不同作用機(jī)制的新藥。取得了可喜成果，相繼提出了一些新的抗癌理論，其中包括：

?

（1）抑制腫瘤血管生長(zhǎng)

?

（2）促使癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)（6-甲基乙二酰胺）

?

（3）抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用（雙二酰胺類，促

?

使腫瘤包膜的形成）

?

（4）作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分，直接破壞細(xì)

?

胞或影響細(xì)胞的生長(zhǎng)分化

?許多學(xué)者致力于開發(fā)不同作用機(jī)制的新藥。取得了可喜成果，相繼?抗腫瘤藥物的療效和毒性和惡性腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。按抗惡性腫瘤藥物對(duì)各細(xì)胞增殖周期的敏感性不同，可將其分為細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物兩大類：

?

（1）細(xì)胞周期非特異藥物：烷化劑和大部分抗腫瘤抗生素，其療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。

?抗腫瘤藥物的療效和毒性和惡性腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。?細(xì)胞周期特異性藥物：主要作用于增殖期細(xì)胞，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感，抗腫瘤植物藥物主要作用于M期，抗代謝藥物作用于S期，這些藥物的特點(diǎn)是呈給藥時(shí)機(jī)依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。

?細(xì)胞周期特異性藥物：主要作用于增殖期細(xì)胞，對(duì)G0期細(xì)胞不敏化學(xué)治療的局限性

?一方面是腫瘤細(xì)胞基因變異而對(duì)化療藥物產(chǎn)生的抗藥性。

?另一方面是由于化療藥物的選擇性不高而對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生的損傷和殺害。

化學(xué)治療的局限性?一方面是腫瘤細(xì)胞基因變異而對(duì)化療藥物產(chǎn)生（一）腫瘤抗藥性產(chǎn)生的原因：

?（1）細(xì)胞動(dòng)力學(xué)因素：腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)是制定化療方案的一個(gè)重要依據(jù)，大多數(shù)腫瘤在早期的增殖細(xì)胞比率高，對(duì)那些主要作用于增殖期細(xì)胞而對(duì)靜止期細(xì)胞不敏感的藥物來說，早期應(yīng)用療效較好。這類藥物常常對(duì)增殖期細(xì)胞比率較低的腫瘤或增值細(xì)胞比率高但化療開始于晚期的腫瘤表現(xiàn)為相對(duì)不敏感或無反應(yīng)性。

（一）腫瘤抗藥性產(chǎn)生的原因：?（1）細(xì)胞動(dòng)力學(xué)因素：腫瘤細(xì)?（2）藥動(dòng)學(xué)因素：抗腫瘤活性物分解過程的增加或加快，藥物作用時(shí)間縮短；某些藥物穿透血腦屏障或血睪屏障，使得收到這種屏障庇護(hù)的腫瘤細(xì)胞逃避了藥物殺傷；瘤組織血供的變化使進(jìn)入體內(nèi)的藥物分布到腫瘤區(qū)域的量減少等。

?（2）藥動(dòng)學(xué)因素：抗腫瘤活性物分解過程的增加或加快，藥物作?（3）用藥方式的因素：惡性腫瘤早期的化療用藥方式是小劑量持續(xù)給藥，這種化療方式完全緩解率低，極易產(chǎn)生抗藥性，近年已被間歇大劑量給藥或聯(lián)合化療代替，周期性化療更是避免抗藥性產(chǎn)生的可行性方法。制定聯(lián)合化療的原則之一就是選擇相互之間無交叉抗藥性、作用于細(xì)胞周期不同時(shí)相的藥物。但具體到每一種藥物時(shí)，情況會(huì)千差萬別，阿糖胞苷所表現(xiàn)出的方案依賴性就是例證。阿糖胞苷特異的作用于細(xì)胞S期抑制DNA的合成，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，間斷給藥較連續(xù)給藥更易產(chǎn)生抗藥性，這種情況宜采用連續(xù)輸注的給藥方式。

?（3）用藥方式的因素：惡性腫瘤早期的化療用藥方式是小劑量持?（4）生物化學(xué)方面的因素：由于腫瘤對(duì)化療藥物的通透性下降，造成瘤細(xì)胞攝取藥物減少；瘤細(xì)胞DNA修復(fù)能力的改變；瘤細(xì)胞酶譜發(fā)生改變。這些因素常常是烷化劑、抗生素、植物類抗腫瘤藥物抗藥性產(chǎn)生的原因。

?（4）生物化學(xué)方面的因素：由于腫瘤對(duì)化療藥物的通透性下降，?目前關(guān)于抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制，認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一，有兩種不同的觀點(diǎn)：1979年Goldie等提出了腫瘤細(xì)胞抗藥性產(chǎn)生的基因變異學(xué)說，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞隨其增殖次數(shù)的增加，以其本身固有的頻率產(chǎn)生基因變異，導(dǎo)致對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性；1986年國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)了多藥抗藥性基因，其產(chǎn)物為P170糖蛋白，是位于細(xì)胞膜中，起跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。P170糖蛋白有兩個(gè)基因，親水集團(tuán)朝向細(xì)胞漿中，疏水集團(tuán)插入細(xì)胞膜中，跨膜區(qū)域形成管道，當(dāng)P170蛋白與ATP結(jié)合，通過ATP釋放的能量，位于胞質(zhì)內(nèi)的親水集團(tuán)被激活而具有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，將細(xì)胞內(nèi)的抗腫瘤藥物通過跨膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。這個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程為鈣依賴性，某些鈣拮抗藥如維拉帕米能與抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，延緩或消除抗藥性的發(fā)展。

?目前關(guān)于抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制，認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一，有兩種不同的觀點(diǎn)：（二）、抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)

?1、特異性器官系統(tǒng)毒性反應(yīng)

?

（1）造血系統(tǒng)：骨髓抑制的程度、發(fā)生的早晚和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短一方面取決于藥物的種類，另一方面取決于骨髓造血細(xì)胞生命半衰期的長(zhǎng)短。氮芥、環(huán)磷酰胺在大劑量沖擊治療停藥后3-4d發(fā)生白細(xì)胞下降，持續(xù)數(shù)天開始恢復(fù)，表現(xiàn)為近期毒性反應(yīng)。長(zhǎng)春花堿、甲氨蝶呤、阿糖胞苷表現(xiàn)為中期毒性反應(yīng)，白細(xì)胞下降開始于10-14d，第20天左右開始恢復(fù)。在用藥后第3周才出現(xiàn)白細(xì)胞下降，4-6周后開始回升，稱為延期毒性反應(yīng)。這類藥物有6-巰基嘌呤、馬利蘭、卡氮芥、絲裂霉素等。由于白細(xì)胞壽命短，在骨髓造血細(xì)胞中以白細(xì)胞減少最易發(fā)生，程度最嚴(yán)重。紅細(xì)胞壽命長(zhǎng)，間歇化療使骨髓有一定休息恢復(fù)期，因此從外周紅細(xì)胞計(jì)數(shù)中很難反映出紅細(xì)胞的減少。

（二）、抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)?1、特異性器官系統(tǒng)毒性反應(yīng)?（2）消化系統(tǒng)：以烷化劑引起的消化道反應(yīng)出現(xiàn)較快。藥物引起的嘔吐也可分為早發(fā)性嘔吐和遲發(fā)型嘔吐。

?（3）神經(jīng)系統(tǒng):生物堿類藥物對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)有明顯毒性作用，可以引起肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性的感覺障礙、腱反射減弱、以及腸麻痹等。甲氨蝶呤、阿糖胞苷大劑量鞘內(nèi)注射時(shí)可產(chǎn)生腦組織損傷，表現(xiàn)為腦膜刺激癥狀。

?（2）消化系統(tǒng)：以烷化劑引起的消化道反應(yīng)出現(xiàn)較快。藥物引起?（4）肝膽系統(tǒng)：主要是藥物引起的急性而短暫的肝膽損害，表現(xiàn)為中毒性肝炎和膽汁淤積。甲氨蝶呤引起的肝細(xì)胞損害與藥物劑量無關(guān)，6-巰基嘌呤引起的黃疸與劑量有關(guān)?？鼓[瘤藥物引起的慢性肝損害常伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，這是藥物性肝損害的特特異性表現(xiàn)。

?（4）肝膽系統(tǒng)：主要是藥物引起的急性而短暫的肝膽損害，表現(xiàn)?（5）泌尿系統(tǒng)：順氯氨鉑是最容易引起腎損害的藥物；環(huán)磷酰胺可引起尿頻、尿急、血尿等出血性膀胱炎的癥狀。用藥過程中多補(bǔ)充液體，避免與其他腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用，在一定程度上可以防止腎毒性的發(fā)生。

?（6）免疫系統(tǒng)

?（5）泌尿系統(tǒng)：順氯氨鉑是最容易引起腎損害的藥物；環(huán)磷酰胺?2、化療的遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)

?（1）心臟毒性：阿霉素

?（2）生殖系統(tǒng)：烷化劑

?（3）致畸作用：甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、馬

?

利蘭

?（4）致癌作用：第二原發(fā)腫瘤

?2、化療的遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)?（1）心臟毒性：阿霉素?（2）腫瘤的基因治療

?基因治療是將外源遺傳物質(zhì)導(dǎo)入宿主靶細(xì)胞，以產(chǎn)生治療效應(yīng)的一類方法。

?腫瘤基因治療則是使用基因操作方法干預(yù)宿主靶細(xì)胞的有關(guān)基因，以達(dá)到腫瘤治療目的的一類治療方法。廣義的腫瘤治療概念還包括使用各種基因工程藥物或細(xì)胞因子來治療腫瘤。

腫瘤的基因治療?基因治療是將外源遺傳物質(zhì)導(dǎo)入宿主靶細(xì)胞，以?1991年2月，NCI的外科醫(yī)生Rosenberg進(jìn)行了人類首次腫瘤基因治療嘗試，用整合TNF基因的反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)染的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療黑色素瘤病人。從此，人類基因治療進(jìn)入了一個(gè)快速發(fā)展時(shí)期。

?1991年2月，NCI的外科醫(yī)生Rosenberg進(jìn)行了人?目前使用的各種腫瘤治療法按所修飾基因的不同大致可分為6大類：

?

使用細(xì)胞因子的基因治療

?

使用反義核酸的基因治療

?

使用融合毒素的基因治療

?

分子外科

?

使用腫瘤疫苗的基因治療

?

針對(duì)造血干細(xì)胞的基因治療

?目前使用的各種腫瘤治療法按所修飾基因的不同大致可分為6大類腫瘤治療歷史回顧及現(xiàn)代進(jìn)展

惡性腫瘤治療方法的歷史回顧

腫瘤治療歷史回顧及現(xiàn)代進(jìn)展惡性腫瘤治療方法的歷史回顧?公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了腫瘤存在的證據(jù)。而文獻(xiàn)上最早的記述，可見于公元前1660年的埃及植草文。故可以這樣說，幾乎是在醫(yī)學(xué)史開始的年代，便已有了腫瘤的治療活動(dòng)。

?最早被記載的惡性腫瘤是“乳腺癌”。埃及紙草文認(rèn)為，這種“這種乳腺隆起的腫塊”是無法治愈的。盡管如此，它還是建議可試用砷化物制成的油膏敷之。

?公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了腫瘤存在的證據(jù)。而文?公元前600年，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底把腫瘤分為淺表生長(zhǎng)和隱匿生長(zhǎng)兩大類，并認(rèn)為是由體液中的黑膽汁積聚而成。

?雖其創(chuàng)立了腫瘤發(fā)生的體液學(xué)說，但他對(duì)腫瘤的治療，基本上是沿襲以前的思路，重視在局部上治療惡性腫瘤。直至公元200年開始的蓋倫時(shí)代，才充分發(fā)展了體液學(xué)說。蓋倫認(rèn)為體液在體內(nèi)到處流動(dòng)，癌癥也可以在身體各部分發(fā)生。但最常見的是發(fā)生在女性乳腺上的腫瘤，治療上應(yīng)從糾正“體液失調(diào)”入手。當(dāng)然，蓋倫還認(rèn)為，只要能把腫瘤去除，外科還是有效的。

?公元前600年，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底把腫瘤分為淺表生長(zhǎng)和隱匿?蓋倫之后，體液學(xué)說漸漸盛行，在1000多年的時(shí)間里，腫瘤的治療以內(nèi)科為主，人們想盡辦法來糾正“體液失調(diào)”，應(yīng)用了各種各樣的有機(jī)物和無機(jī)物，也有植物的提取物和人的排泄物。無機(jī)物中以砷制劑、銻（ti）制劑、汞制劑和鉛制劑應(yīng)用最多，這些藥物一般都可引起強(qiáng)烈的消化道反應(yīng)甚至中毒，但當(dāng)時(shí)認(rèn)為只有通過這些反應(yīng)才可以治愈腫瘤。這種以飲食療法和瀉藥為主的治癌法，當(dāng)然是毫無結(jié)果的，所以14世紀(jì)被認(rèn)為是英國外科之父的John便公開宣稱，他絕對(duì)沒有“看到或聽到說一個(gè)人被治愈過”。

?蓋倫之后，體液學(xué)說漸漸盛行，在1000多年的時(shí)間里，腫瘤的?與西方醫(yī)學(xué)相對(duì)應(yīng)，我國醫(yī)學(xué)古籍對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，一般較為強(qiáng)調(diào)內(nèi)因的作用，把腫瘤的病因歸結(jié)為氣滯血瘀、痰結(jié)濕聚、邪毒蘊(yùn)熱、臟腑失調(diào)等原因。在治療上強(qiáng)調(diào)了以藥物為主的扶正祛邪辨證論治。藥物主要包括了清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀及扶正賠本四類?？梢钥闯?，中醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤的的認(rèn)識(shí)和治療，經(jīng)歷千多年仍然沒有什么變化，這不能不說是祖國醫(yī)學(xué)的局限所在。

?與西方醫(yī)學(xué)相對(duì)應(yīng)，我國醫(yī)學(xué)古籍對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，一般較為強(qiáng)調(diào)內(nèi)?對(duì)惡性腫瘤的現(xiàn)代治療，始于19世紀(jì)末外科脫胎換骨之后率先對(duì)癌癥發(fā)起的戰(zhàn)斗。之后的放射性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，開辟了對(duì)抗癌的另一戰(zhàn)場(chǎng)?？拱┧幬锏氖褂?，使古老的內(nèi)科療法煥發(fā)出新的潛力。至此，便形成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)付癌癥最主要的三種手段。

?對(duì)惡性腫瘤的現(xiàn)代治療，始于19世紀(jì)末外科脫胎換骨之后率先對(duì)外科是治療癌癥最古老而又最常用的方法

?1809年，美國的MacDowell擇期切除了1個(gè)9.88Kg中的卵巢腫瘤，術(shù)后病人生存30年。首例腹部選擇性手術(shù)，揭開了腫瘤外科治療新的一頁。之后大部分的腫瘤手術(shù)，幾乎都遵循這一原則進(jìn)行的。

?然而，外科的真正發(fā)展，有賴于1846年乙醚麻醉的發(fā)現(xiàn)和1865年Lister倡導(dǎo)的外科消毒法，這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)的臨床應(yīng)用，奠定了外科手術(shù)在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位。

外科是治療癌癥最古老而又最常用的方法?1809年，美國的M?第一個(gè)里程碑：Halsted在1882年首創(chuàng)的乳腺癌根治術(shù)，他根據(jù)既往乳腺外科手術(shù)的缺點(diǎn)以及乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑，提出了乳腺癌的外科治療應(yīng)整塊切除全乳腺，包括一定范圍的乳腺皮膚，乳腺周圍的脂肪組織、胸大小肌及腋窩脂肪淋巴組織。為腫瘤史上的一次破天荒的革命。腫瘤外科治療的原則整塊切除原則，也由此建立，同時(shí)，也使外科手術(shù)至今仍在有效的的腫瘤治療中居主導(dǎo)地位。

?第一個(gè)里程碑：Halsted在1882年首創(chuàng)的乳腺癌根治術(shù)腫瘤外科蓬勃發(fā)展

?1910年Cushing首次進(jìn)行腦瘤手術(shù)。

?1913年FranzToret首例胸段食管癌切除成功

?1933年Gramham成功切除全肺，1935年最復(fù)雜的胰十二指腸切除成功。至此，幾乎人體所有重要臟器的惡性腫瘤都可經(jīng)手術(shù)治療了。

?20世紀(jì)80年代末電視腔鏡手術(shù)的出現(xiàn)，使腫瘤外科向微創(chuàng)方向發(fā)展，也符合重視生存質(zhì)量的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，因此越來越受到醫(yī)生和患者的歡迎。

腫瘤外科蓬勃發(fā)展?1910年Cushing首次進(jìn)行腦瘤手術(shù)放射治療是腫瘤的第二種主要手段

?相對(duì)于外科手術(shù)而言，它還只是一個(gè)較為年輕的學(xué)科。1895年11月，倫琴發(fā)現(xiàn)了神秘之光X線，為放射治療奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。之后僅兩年，F(xiàn)reund和Schiff于1897年便先后發(fā)表了用X線脫毛的治療報(bào)到，揭示了放射治療的序幕。值得提出的是，放射治療在臨床應(yīng)用不久，便有了關(guān)于它的副作用的報(bào)到。1898年莫斯科召開的220次醫(yī)學(xué)會(huì)議上，Oudium等便報(bào)到X線可引起皮膚和內(nèi)臟器官的損害，這樣，臨床醫(yī)生在選擇放射治療時(shí)便需慎重考慮它的適應(yīng)癥。無疑的，這為放射治療的合理應(yīng)用提供了必要的前提。此時(shí)，X線主要用于皮膚癌、白血病和淋巴瘤等。

放射治療是腫瘤的第二種主要手段?相對(duì)于外科手術(shù)而言，它還只?在不斷改進(jìn)技術(shù)和選擇適應(yīng)癥的同時(shí)，放射治療生物學(xué)的研究也同時(shí)起步。21世紀(jì)初便提出癌癥X線治療的三依據(jù)，即細(xì)胞的增值能力越強(qiáng)、細(xì)胞分裂持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)、形態(tài)和功能分化越差的細(xì)胞對(duì)X線越敏感。

?在不斷改進(jìn)技術(shù)和選擇適應(yīng)癥的同時(shí)，放射治療生物學(xué)的研究也同?鐳和放射活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，是腫瘤放射治療的第2個(gè)里程碑。1895年，居里夫婦發(fā)現(xiàn)了鐳。第二年，法國的Becquerel在一次意外事件中把鐳放在衣袋中，數(shù)天后發(fā)現(xiàn)皮膚發(fā)癢并被灼燒，這開辟了鐳在醫(yī)學(xué)上的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。1905年，紐約的Abbe醫(yī)生第一次用鐳插植在腫瘤中進(jìn)行治療，從而誕生了腫瘤放射治療的另一個(gè)方法：組織間插值法。

?鐳和放射活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，是腫瘤放射治療的第2個(gè)里程碑。18?放射治療的黃金時(shí)代始于第一次世界大戰(zhàn)之后，X線與鐳的聯(lián)合使用使腫瘤的治療進(jìn)入一個(gè)全新的階段。首先完善了劑量測(cè)定儀，之后又認(rèn)識(shí)到鐳治療的深部劑量問題。這樣，既可以單獨(dú)使用深部X線照射，又可以聯(lián)合應(yīng)用鐳插值。一些原來束手無策的惡性腫瘤，特別是呼吸道或消化道的癌腫終于有了治療的方法。

?1923年Gilbert、Genf發(fā)表了霍奇金病和宮頸癌的組織插值治療經(jīng)驗(yàn)，人們因此把這一經(jīng)驗(yàn)稱之為“巴黎療法”。這樣，在第二次世界大戰(zhàn)之前，這兩種癌癥便被認(rèn)為不是外科疾病了。1932年Coutard奠定了每日一次連續(xù)分割照射的方法學(xué)基礎(chǔ),至今一直為臨床所使用。

?放射治療的黃金時(shí)代始于第一次世界大戰(zhàn)之后，X線與鐳的聯(lián)合使?人工放射性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)使腫瘤放射治療進(jìn)入一個(gè)新階段。1933年Frederic釙的α射線轟擊鉛靶而發(fā)現(xiàn)了放射性磷。放射性元素由于其半衰期短，對(duì)腫瘤組織較高的的電離作用而在腫瘤學(xué)中得到廣泛應(yīng)用。1948年休斯頓第一次投入臨床應(yīng)用。之后隨著劑量的提高，腫瘤治療僅需幾分鐘便達(dá)到了所需劑量，這也使得60Co成為放射治療所應(yīng)用的主要能源之一。

?人工放射性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)使腫瘤放射治療進(jìn)入一個(gè)新階段。1933?各種加速器的臨床應(yīng)用使腫瘤放療如虎添翼，更奠定了放射治療在腫瘤學(xué)中的主要地位。至此X線、60Co、直線加速器便形成了目前腫瘤放療的基本格局。而計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，使放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)、優(yōu)化、驗(yàn)證、實(shí)施、監(jiān)督均可在計(jì)算機(jī)的控制下進(jìn)行，立體適形調(diào)強(qiáng)放療的出現(xiàn)，可以說是20世紀(jì)腫瘤放射治療學(xué)的里程碑之一，也是21世紀(jì)的發(fā)展方向。

?各種加速器的臨床應(yīng)用使腫瘤放療如虎添翼，更奠定了放射治療在近代化學(xué)療法的最早嘗試是1865年Lissaner應(yīng)用Fowler溶液治療白血病

?之后，腫瘤化療的發(fā)展深受諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者艾利希的影響。美國布法羅的Cloues效法艾利希利用動(dòng)物模型的做法，建立了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤模型以尋找抗腫瘤藥物。1937年Lacassagne應(yīng)用睪丸酮預(yù)防動(dòng)物乳腺癌的發(fā)生；1941年Huggius應(yīng)用雌激素治療前列腺獲得肯定療效，為腫瘤的內(nèi)分泌治療奠定了基礎(chǔ)。Huggius也因此獲得醫(yī)學(xué)的最高榮譽(yù)獎(jiǎng)諾貝爾獎(jiǎng)。

近代化學(xué)療法的最早嘗試是1865年Lissaner應(yīng)用Fow?1940年放線菌素D的抗腫瘤作用為Waksman和Woodruff發(fā)現(xiàn)，為腫瘤化療的進(jìn)一步發(fā)展創(chuàng)造了條件。更有意思的是第二次世界大戰(zhàn)中的秘密氣體戰(zhàn)計(jì)劃使人們認(rèn)識(shí)了一類抗癌藥物烷化劑具有使骨髓和淋巴細(xì)胞減少的功能。1943年耶魯大學(xué)首次應(yīng)用烷化劑治療霍奇金病獲得成功，但這一成果由于其秘密性質(zhì)直到1946年才得以公布并迅速獲得廣泛重視，這可以說是現(xiàn)代腫瘤化學(xué)治療的開端。

?1940年放線菌素D的抗腫瘤作用為Waksman和Wood?之后，一些抗癌新藥陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。特別突出的是1957年合成的環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶，使化學(xué)治療的應(yīng)用更為廣泛，成為腫瘤化學(xué)治療的里程碑之一。之后，一方面是尋找新藥，一方面則在給藥途徑上探索，除了常規(guī)的口服、靜脈注射外，值得一提的是1959年Sullivan創(chuàng)用的動(dòng)脈內(nèi)連續(xù)給藥的方法，開創(chuàng)了化療抗癌的新方法。

?之后，一些抗癌新藥陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。特別突出的是1957年合成的環(huán)?20世紀(jì)60年代早期Skipper的工作，奠定了腫瘤化療的一些基本生物學(xué)原則。他認(rèn)為一定劑量化療按恒定對(duì)數(shù)值殺傷腫瘤細(xì)胞，這一規(guī)律表明把腫瘤細(xì)胞由1010殺傷至108與102殺傷至100所需的化療劑量是一樣的。這一理論形成了腫瘤化療中藥物殺傷動(dòng)力學(xué)的核心。Bruce的工作則把抗癌藥物的作用與細(xì)胞周期聯(lián)系起來。這一研究發(fā)現(xiàn)了不同的抗癌藥物作用于細(xì)胞增殖周期不同階段，這為藥物的分類以及聯(lián)合用藥奠定了基礎(chǔ)。1961年李明秋便報(bào)到了聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤、苯甲酸氮芥和放線菌素D治療睪丸腫瘤獲得成功，這開創(chuàng)了腫瘤聯(lián)合化療的先河。

?20世紀(jì)60年代早期Skipper的工作，奠定了腫瘤化療的?1968年Karnofsky正式提出腫瘤內(nèi)科學(xué)（medicaloncology）的概念，這標(biāo)志著腫瘤化療從過去單一尋找新藥發(fā)展成包括藥物治療、細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用和免疫學(xué)在內(nèi)的一個(gè)新學(xué)科。20世紀(jì)80年代末，Hryniuk等提出了化療的劑量強(qiáng)度概念，指出整個(gè)療程中平均每周所接受的劑量同緩解率和治愈率有關(guān)。根據(jù)“完全殺滅”概念提出的根治性化療，是現(xiàn)代腫瘤化療的理論基礎(chǔ)之一。在劑量強(qiáng)度和根治性化療基礎(chǔ)上發(fā)展起來的造血干細(xì)胞及造血細(xì)胞因子支持下的大劑量和超大劑量化療，更是腫瘤化療史上里程碑式的事件。目前，腫瘤化療在給藥方法和途徑、聯(lián)合化療以及輔助化療所取得明顯發(fā)展，便奠定了其成為現(xiàn)今腫瘤治療的主要手段之一的地位。

?1968年Karnofsky正式提出腫瘤內(nèi)科學(xué)（medic?在惡性腫瘤藥物治療的領(lǐng)域中，異軍突起的是所謂分子靶向治療。2001年分子靶向性藥物STI571（Glivec）正式問世，其非細(xì)胞毒性的抗腫瘤機(jī)制，揭示了完全不同于傳統(tǒng)化療的藥物治療新的一頁，也成了21世紀(jì)初腫瘤藥物治療中最令人激動(dòng)的熱點(diǎn)。

?在惡性腫瘤藥物治療的領(lǐng)域中，異軍突起的是所謂分子靶向治療。?近20年，除了傳統(tǒng)的三大手段之后，崛起了一些新的治療方法，如介入治療、激光、微波、熱療等，值得一提的是腫瘤生物治療的進(jìn)展。1998年Rosenberg指出，在過去的10年中，有三個(gè)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈的改變了人類癌癥免疫治療的思路。第一個(gè)是白介素2的臨床應(yīng)用，顯示了其對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌的良好效果。第二個(gè)是發(fā)現(xiàn)了能夠識(shí)別黑色素瘤抗原、選擇性乳腺癌和卵巢癌抗原的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴瘤（TIL）的抗腫瘤效應(yīng)，為鑒別出有關(guān)抗原的分子本質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。第三個(gè)發(fā)現(xiàn)是鑒別出編碼腫瘤抗原的基因，能制備小分子多肽的腫瘤疫苗，并進(jìn)入了臨床試驗(yàn)研究。目前，以細(xì)胞因子療法、過繼性免疫治療、單克隆抗體療法、腫瘤疫苗為基礎(chǔ)而形成的腫瘤生物治療方法，已被稱為腫瘤治療的的第四種模式，為惡性腫瘤的治療添加了一直生力軍。

?近20年，除了傳統(tǒng)的三大手段之后，崛起了一些新的治療方法，腫瘤治療大事記

?1809年Macdowell選擇性卵巢腫瘤切除術(shù)

?1846年Warnes應(yīng)用乙醚麻醉切除頜下腺

?1850-1880年Billroth首例胃切除、喉切除和食管切除

?1865年Lissauer用亞砷酸治療白血病

?1878年Volkmann直腸癌切除術(shù)

?1880年Kocher甲狀腺外科

?1882年Halsted根治性乳腺癌切除

?1895年

倫琴發(fā)現(xiàn)X線

?1896年Beatson乳腺癌卵巢切除術(shù)

?1897年Freund用X線脫毛治療長(zhǎng)毛痣

?1898年

居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳、Oudium發(fā)現(xiàn)放療的不良反應(yīng)

?1905年Abbe用鐳進(jìn)行腫瘤的插植放療

腫瘤治療大事記?1809年Macdowell選擇性卵?1908年Mils直腸癌經(jīng)腹會(huì)陰切除術(shù)

?1912年Martin的腫瘤疼痛、脊髓前側(cè)柱切除術(shù)

?1910-1930年Cushing發(fā)展了腦腫瘤外科

?1913年Torek胸部食管切除術(shù)

?1923年Gilbert霍奇金病和子宮頸癌的放療

?1927年Divis成功切除肺轉(zhuǎn)移癌

?1933年Graham全肺切除術(shù)、Frederic發(fā)現(xiàn)核素磷

?1935年Whipple胰十二指腸切除術(shù)

?1941-1948年60Co的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用、Huggins用雌激素治療前列腺成功，腎上腺切除

?1943年Rhoads烷化劑治療惡性淋巴瘤

?1957年

人工合成環(huán)磷酰胺和5-FU

?1908年Mils直腸癌經(jīng)腹會(huì)陰切除術(shù)?1912年M?1959年Sullivan創(chuàng)用動(dòng)脈內(nèi)給藥方法

?1961年

李明秋聯(lián)合化療治療睪丸腫瘤

?1966年Skipper用L1210確定癌癥化療的藥物動(dòng)力學(xué)、Bruce抗癌藥物的藥理學(xué)研究、Djerassi大劑量化療方法

?1968年Karnofsly提出腫瘤內(nèi)科學(xué)

?1970年

細(xì)胞動(dòng)力學(xué)

?1976年

發(fā)現(xiàn)了IL-2?1985年Rosenberg倡導(dǎo)過繼性免疫療法

?1991年

首例腫瘤（黑色素瘤）基因治療

?1998年

抗乳腺癌的單克隆抗體Herceptin(曲妥珠單抗)上市

?2001年

分子靶向性藥物STI571問世

?1959年Sullivan創(chuàng)用動(dòng)脈內(nèi)給藥方法?1961腫瘤的化學(xué)治療

?一、化學(xué)治療的發(fā)展史及現(xiàn)狀

?

人類與腫瘤的斗爭(zhēng)始于數(shù)千年以前。早在公元前16世紀(jì)，古埃及人就曾以砷化物油膏治療皮膚癌。19世紀(jì)中葉，有人應(yīng)用亞砷酸溶液治療慢性白血病。到20世紀(jì)初期，以磺胺、青霉素為代表的抗菌藥物的問世，激發(fā)了人們尋找抗腫瘤藥物的熱情，惡性腫瘤治療的可能性初現(xiàn)光芒。

腫瘤的化學(xué)治療?一、化學(xué)治療的發(fā)展史及現(xiàn)狀?人?一般認(rèn)為，近代腫瘤的化學(xué)治療始于20世紀(jì)40年代，以1942年氮芥被成功的應(yīng)用于淋巴瘤的治療為起點(diǎn)。這一成就促進(jìn)了烷化劑的合成和應(yīng)用研究。在其后相當(dāng)短的時(shí)間里，陸續(xù)合成了噻替哌、苯丁酸氮芥、馬利蘭、苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺等，臨床應(yīng)用后取得了一定的效果。進(jìn)入20世紀(jì)50年代后，通過以動(dòng)物大規(guī)模篩選化療藥物，先后發(fā)現(xiàn)了葉酸抗代謝劑如甲氨蝶呤、巰基嘌呤、巰鳥嘌呤及5-Fu等以及許多抗菌藥物如博來霉素、絲裂霉素、阿霉素等。到20世紀(jì)60年代末，大部分抗腫瘤藥物都已被發(fā)現(xiàn)，包括長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、阿糖胞苷、順氯氨鉑等，使腫

?一般認(rèn)為，近代腫瘤的化學(xué)治療始于20世紀(jì)40年代，以194?瘤化療可供選擇的藥物越來越多，使腫瘤化療從單一的藥物，發(fā)展到幾種藥物的聯(lián)合治療，使化療成為臨床腫瘤臨床腫瘤學(xué)中不可或缺的重要手段之一。同時(shí)開創(chuàng)了腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和化療藥物動(dòng)力學(xué)的研究，使化療療效大大提高。

?瘤化療可供選擇的藥物越來越多，使腫瘤化療從單一的藥物，發(fā)展?我國腫瘤化療事業(yè)起步稍晚，但是近20年來，許多科研人員與臨床醫(yī)生密切合作，對(duì)惡性腫瘤的化療進(jìn)行了廣泛深入的研究，在不斷介紹引進(jìn)外國化療技術(shù)的同時(shí)，總結(jié)出了許多具有我國特點(diǎn)的成果與經(jīng)驗(yàn)，而且撰寫出版了大量腫瘤化療的專著，為我國近代惡性腫瘤的化療發(fā)展作出了貢獻(xiàn)。中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤是我國近年來的重點(diǎn)研究課題之一，也是我們的特色。

?我國腫瘤化療事業(yè)起步稍晚，但是近20年來，許多科研人員與臨?中醫(yī)防治腫瘤的理論體系，主要強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治等一套獨(dú)特而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹委煼椒?，作為輔助手段，不但可以減輕化療反應(yīng)，而且可以提高遠(yuǎn)期生存率，特別是胃腸道腫瘤、婦科腫瘤的治療，中西醫(yī)結(jié)合治療其效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。如今中藥作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于腫瘤的治療已為世界矚目。

?中醫(yī)防治腫瘤的理論體系，主要強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治等一套獨(dú)?在腫瘤治療中進(jìn)步最快的化療。目前，化療不僅是一種姑息療法或輔助療法，還已經(jīng)發(fā)展為一種根治性的方法和手段。試驗(yàn)已證明目前有近百種藥物對(duì)不同種類的惡性腫瘤有效，至少有10種腫瘤單用化療有獲得治愈的可能，如絨癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、睪丸精原細(xì)胞瘤、部分惡性淋巴瘤等，有20余種腫瘤可以得到緩解。

?在腫瘤治療中進(jìn)步最快的化療。目前，化療不僅是一種姑息療法或?當(dāng)然，也應(yīng)看到化療也有局限性，隨著化療越來越廣泛地應(yīng)用于臨床腫瘤的研究，抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)與耐藥性也逐漸引起人們的重視。藥物的毒性反應(yīng)，不但限制了藥物應(yīng)用的劑量，而且會(huì)引起機(jī)體免疫功能下降，常常會(huì)使藥物被迫中斷，由此引發(fā)了藥物選擇性的研究，開創(chuàng)了脂質(zhì)體或單克隆抗體作為載體的導(dǎo)向治療、局部血管內(nèi)插管關(guān)注化療、血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的升壓療法等，目的都在于提高藥物對(duì)腫瘤的殺傷而減輕毒副作用。

?當(dāng)然，也應(yīng)看到化療也有局限性，隨著化療越來越廣泛地應(yīng)用于臨?與其他抗生素一樣，化療藥物也有抗藥性，往往會(huì)成為化療失敗的原因之一。為了解決化療藥物的抗藥性，基于腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的理論，在實(shí)踐中逐漸摸索出了適用于不同腫瘤的聯(lián)合化療方案。

?與其他抗生素一樣，化療藥物也有抗藥性，往往會(huì)成為化療失敗的化療的臨床應(yīng)用范圍

?在惡性腫瘤的治療中，化療主要用于以下三種情況：

1、

單純應(yīng)用抗腫瘤藥物治療某些全身性腫瘤和晚期腫瘤患者

2、手術(shù)及放射治療的輔助化療

3、手術(shù)前的新輔助化療

化療的臨床應(yīng)用范圍?在惡性腫瘤的治療中，化療主要用于以下三抗腫瘤藥物的作用機(jī)制

?抗腫瘤藥物的分類

?1、烷化劑:最早問世的細(xì)胞毒藥物，抗瘤譜廣，在體內(nèi)半衰期短，毒性較大，常用于大劑量短程療法或間歇用藥。分5類：

?（1）氮芥類：環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、甲氮咪氨等。

?（2）乙烯亞胺類：噻替哌。

?（3）亞硝基脲類：卡氮芥、嘧啶亞硝脲。

?（4）甲基磺酸酯，又名馬利蘭或白消安

?（5）環(huán)氧化合物類：二溴衛(wèi)矛醇、二溴甘露醇

抗腫瘤藥物的作用機(jī)制?抗腫瘤藥物的分類?1、烷化劑:最早?2、抗代謝藥物：是一種能干擾細(xì)胞代謝過程的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)常與核酸代謝的必須物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，通過特異性對(duì)抗干擾核酸代謝產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。

?（1）葉酸抗代謝物：甲氨蝶呤

?（2）嘌呤抗代謝物：6-巰基嘌呤

?（3）嘧啶抗代謝物：5-Fu、阿糖胞苷

?（4）核苷酸還原酶抑制藥（羥基脲）及其他抗代謝藥

?2、抗代謝藥物：是一種能干擾細(xì)胞代謝過程的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)?3、抗生素類抗腫瘤藥：來源于微生物的抗腫瘤藥，多有放線菌產(chǎn)生，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，基本上可分為醌類、亞硝脲類、糖肽類、色肽類和糖苷類等。近年來研究中的新抗腫瘤抗生素有放線菌D、博來霉素、絲裂霉素等。

?4、抗腫瘤植物藥：主要有生物堿類，包括長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、三尖杉酯堿、美登素等。

?3、抗生素類抗腫瘤藥：來源于微生物的抗腫瘤藥，多有放線菌產(chǎn)?除以上4大類抗腫瘤藥物之外，還有一些抗腫瘤藥物，其生化機(jī)構(gòu)或作用機(jī)制有別于上述藥物：抗癌銻、門冬酰胺酶、乙亞胺、甲基芐肼、斑蝥素等。

?除以上4大類抗腫瘤藥物之外，還有一些抗腫瘤藥物，其生化機(jī)構(gòu)?（二）抗腫瘤藥物的作用機(jī)制

?1、干擾核酸的合成代謝

?

抑制脫氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成，如5-Fu等，在體內(nèi)的衍生物可抑制脫氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脫氧尿嘧啶核苷酸的甲基化，從而影響DNA合成。

?

抑制二氫葉酸還原酶：如甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使FH2不能被還原成FH4，導(dǎo)致5，10-二甲基四氫葉酸缺乏，使脫氧尿苷酸不能接受來自其的一碳單位形成脫氧胸甘酸，DNA合成受阻。

?（二）抗腫瘤藥物的作用機(jī)制?1、干擾核酸的合成?

阻止嘌呤核苷酸合成：如6-巰嘌呤進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和及肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）轉(zhuǎn)變?yōu)轼B苷酸和腺苷酸,又可反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和磷酸核糖胺(PRA)，從而影響RNA與DNA的合成。

?抑制DNA聚合酶：阿糖胞苷在細(xì)胞內(nèi)被脫氧胞嘧啶核苷酸激酶催化磷酸化為阿糖胞嘧啶核苷一磷酸，進(jìn)而再變?yōu)榘⑻前奏ず塑杖姿?，后者是DNA多聚酶的強(qiáng)烈抑制藥。

?阻止嘌呤核苷酸合成：如6-巰嘌呤進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性型?2、直接與DNA作用干擾其復(fù)制功能

?

包括氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、馬利蘭、卡氮芥等烷化劑和博來霉素、絲裂霉素等抗生素，這類藥物具有活潑的烷化集團(tuán)，能與核酸、蛋白質(zhì)中的親核集團(tuán)（羧基、氨基、巰基、磷酸根等）發(fā)生烷化反應(yīng)，以烷基取代親核集團(tuán)中的氫原子，引起DNA雙鏈間或同一條鏈G、G間發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，使核酸、酶等生化物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能損害，不能參與正常代謝。

?2、直接與DNA作用干擾其復(fù)制功能?包括氮芥?3、阻止紡錘絲形成，抑制有絲分裂：抗腫瘤植物藥如長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿能與微管蛋白結(jié)合，阻止微管蛋白聚合，使紡錘絲形成障礙，結(jié)果是染色體不能向兩級(jí)移動(dòng)，有絲分裂停留于中期，最終細(xì)胞核結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

?4、抑制蛋白質(zhì)合成：

放線菌D、玫瑰樹堿等能嵌入到DNA雙螺旋鏈間形成共價(jià)結(jié)合，破壞DNA模板功能，阻礙mRNA和蛋白質(zhì)的合成；L-門冬酰胺酶可將門冬酰胺水解，是腫瘤細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的原料L-門冬酰胺缺乏，限制了蛋白質(zhì)的合成；三尖杉酯堿使核蛋白體分解，抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段。

?3、阻止紡錘絲形成，抑制有絲分裂：抗腫瘤植物藥如長(zhǎng)春新堿和?許多學(xué)者致力于開發(fā)不同作用機(jī)制的新藥。取得了可喜成果，相繼提出了一些新的抗癌理論，其中包括：

?

（1）抑制腫瘤血管生長(zhǎng)

?

（2）促使癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)（6-甲基乙二酰胺）

?

（3）抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用（雙二酰胺類，促

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使腫瘤包膜的形成）

?

（4）作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分，直接破壞細(xì)

?

胞或影響細(xì)胞的生長(zhǎng)分化

?許多學(xué)者致力于開發(fā)不同作用機(jī)制的新藥。取得了可喜成果，相繼?抗腫瘤藥物的療效和毒性和惡性腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。按抗惡性腫瘤藥物對(duì)各細(xì)胞增殖周期的敏感性不同，可將其分為細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物兩大類：

?

（1）細(xì)胞周期非特異藥物：烷化劑和大部分抗腫瘤抗生素，其療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。

?抗腫瘤藥物的療效和毒性和惡性腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。?細(xì)胞周期特異性藥物：主要作用于增殖期細(xì)胞，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感，抗腫瘤植物藥物主要作用于M期，抗代謝藥物作用于S期，這些藥物的特點(diǎn)是呈給藥時(shí)機(jī)依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。

?細(xì)胞周期特異性藥物：主要作用于增殖期細(xì)胞，對(duì)G0期細(xì)胞不敏化學(xué)治療的局限性

?一方面是腫瘤細(xì)胞基因變異而對(duì)化療藥物產(chǎn)生的抗藥性。

?另一方面是由于化療藥物的選擇性不高而對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生的損傷和殺害。

化學(xué)治療的局限性?一方面是腫瘤細(xì)胞基因變異而對(duì)化療藥物產(chǎn)生（一）腫瘤抗藥性