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卵巢早期發(fā)育研究進(jìn)展ReferencesHumphrey,Hung-ChangYao.(2005).Thepathwaytofemaleness:currentknowledgeonembryonicdevelopmentoftheovary.MolecularandCellularEndocrinology.230,87–93.1.前言2.原始性腺的形成3.性腺的性別特異性分化4.卵巢決定基因與Z基因理論5.雌性生殖細(xì)胞在卵巢發(fā)育中的作用6.小鼠卵巢早期發(fā)育通路7.雌激素的作用8.展望目前,大部分鑒定出來的相關(guān)基因都是參與精巢的形成,因此現(xiàn)在了解較多的是向雄性分化的性別決定分子機制,而有關(guān)向雌性分化的性別決定分子機制則有待于進(jìn)一步的研究。2.原始性腺的形成以小鼠為例性別決定開始之前,兩性胚胎都能形成一個未分化的原始性腺(生殖脊)。這種性腺無性別差異且具備雙性潛能性,它最終是發(fā)育成精巢還是卵巢取決于胚胎的遺傳組成。具有雙性潛能的性腺于妊娠中期(E10)在中腎表面開始出現(xiàn)。性腺形成的初始過程為一些轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控,如Emx2,Wt1(Wilmstumor1),Lhx9,和Sf1(steroidogenicfactor1)。這些轉(zhuǎn)錄因子的任何一個發(fā)生突變都將導(dǎo)致性腺發(fā)育異常。他們是通過協(xié)同或是級聯(lián)作用來調(diào)控雙性潛能性腺的形成。同時研究還表明這些轉(zhuǎn)錄因子是通過作用于體細(xì)胞而不是生殖細(xì)胞來觸發(fā)性腺原基的發(fā)生。由于Sry基因的這種作用,很多人認(rèn)為性別決定的關(guān)鍵在于Sry基因,Sry基因的有無決定是發(fā)育成雄性還是雌性。這種觀點的核心是:Sry基因指導(dǎo)未分化的性腺向精巢發(fā)育,缺少Sry基因則性腺向卵巢發(fā)育,兩者之間的其它差異都是第二位的。因此可以說性別決定問題就是精巢決定問題,卵巢發(fā)育只有在Sry誘導(dǎo)的精巢發(fā)育通路不存在或是失敗時才能啟動。Dax1位于X染色體上并在卵巢中有表達(dá),起初人們以為Dax1可能會是卵巢決定基因。后來通過小鼠基因敲除及轉(zhuǎn)基因研究表明:卵巢的正常發(fā)育并不一定需要Dax1,Dax1無效突變對卵巢形成幾乎沒有什么影響。反而,如果精巢中的發(fā)生無效突變會導(dǎo)致嚴(yán)重的精巢生殖障礙。Z基因假說McElreavey和他的同事提出了Z基因假說,用以解釋XX型個體在缺少Sry基因時也有可能發(fā)育成精巢的情況。他們假設(shè)這些最終發(fā)育成精巢的XX型個體中“Z”基因發(fā)生了突變。這個Z基因在XX性腺中表達(dá)以抑制精巢發(fā)育通路并允許卵巢發(fā)育。在XY性腺中,Z基因被SRY抑制從而啟動精巢發(fā)育。當(dāng)XX性腺中的Z基因失活或是突變時,即使沒有Sry基因也將出現(xiàn)精巢發(fā)育。間性山羊就是一個很好的例子,兩個基因(Pisrti和Foxl2)與山羊的間性癥狀有關(guān),其中轉(zhuǎn)錄因子Foxl2有可能就是假定的Z基因。Foxl2鼠、雞、龜、魚性別決定期的卵巢中都有Foxl2特異表達(dá),表明在脊椎動物卵巢發(fā)育中Foxl2的功能是保守的。但是在人和小鼠中Foxl2無效突變并不會影響卵巢的最初發(fā)育,這也意味著Foxl2也不是設(shè)想中的Z基因。Dax1和Wnt4Dax1和Wnt4也有可能是Z基因。在人類胚胎發(fā)育中,這兩個基因以劑量敏感的方式抑制精巢發(fā)育。但是Dax1和Wnt4無效突變并不引發(fā)由雌性到雄性的性逆轉(zhuǎn),而這種性逆轉(zhuǎn)恬恬是Z基因缺失時性腺所表現(xiàn)出來的最重要的特征。同時也說明Dax1和Wnt4都不是Z基因。在XX型性腺中,Wnt4無效突變還會導(dǎo)致Leydig細(xì)胞出現(xiàn)。進(jìn)一步的研究表明在這種Leydig細(xì)胞異位表達(dá)的性腺中,Leydig細(xì)胞并不能生成類固醇激素。此外在缺少Wnt4時,XX型和XY型性腺中都將出現(xiàn)異位表達(dá)的腎上腺細(xì)胞(早期的腎上腺細(xì)胞和Leydig細(xì)胞都源于腎上腺-性腺原基)。這說明Wnt4很有可能調(diào)控腎上腺細(xì)胞從性腺原基上分離分離的過程,但是也不能抑制處于發(fā)育早期的卵巢中出現(xiàn)Leydig細(xì)胞。5.雌性生殖細(xì)胞在卵巢發(fā)育中的作用雙性潛能的性腺經(jīng)二相發(fā)育分別產(chǎn)生精巢和卵巢,同時也會產(chǎn)生兩種不同的體細(xì)胞環(huán)境,以支持雌雄配子的成熟。且精巢體環(huán)境的建立要早于卵巢。在這個建立體細(xì)胞環(huán)境的過程中,兩種性腺中顯著地差異是:卵巢中需要生殖細(xì)胞參與,而精巢中不需要。卵巢發(fā)育時沒有生殖細(xì)胞則不能形成濾泡(卵巢的功能單位)。即使在濾泡形成之的失去生殖細(xì)胞,濾泡也會很快退化。由此可見生殖細(xì)胞在卵巢結(jié)構(gòu)的形成和維持過程中起著關(guān)鍵的作用。FigαFigα能調(diào)控卵母細(xì)胞與顆粒性細(xì)胞結(jié)合,從而形成原始濾泡。Figα誘導(dǎo)表達(dá)透明帶蛋白(透明帶蛋白是一類糖蛋白,有三種ZP1,2,和3,為透明帶的重要組分)。透明帶是位于卵母細(xì)胞和顆粒性細(xì)胞之間的一個結(jié)構(gòu),是卵母細(xì)胞與顆粒性細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵。如果缺少Figα不但不能形成原始濾泡,而且卵母細(xì)胞也將在幼體出生后大量損失。Foxl2濾泡形成過程中,Foxl2在非生殖細(xì)胞特別是前顆粒細(xì)胞中大量表達(dá),以調(diào)控顆粒性細(xì)胞正確分化。在Foxl2失效的卵巢中,原始濾泡的顆粒性細(xì)胞不能由扁平狀轉(zhuǎn)變成立方狀從而阻礙濾泡發(fā)育,使初期濾泡數(shù)量減少。同時還會造成卵母細(xì)胞發(fā)育異常及類固醇生成細(xì)胞丟失。這些遺傳學(xué)證據(jù)表明Foxl2突變會影響卵巢中顆粒性細(xì)胞及其他類型細(xì)胞的分化。6.小鼠卵巢早期發(fā)育通路精巢決定通路中有非生殖細(xì)胞(前Sertoli細(xì)胞)參與。原來認(rèn)為雌性非生殖細(xì)胞(前顆粒性細(xì)胞)不參與濾泡發(fā)生開始之前的卵巢發(fā)育過程。然而最近發(fā)現(xiàn),XX型性腺中非生殖細(xì)胞在性別決定期表達(dá)Wnt4和follistatin。Wnt4是誘導(dǎo)follistatin表達(dá)的上游調(diào)控因子。此外,這兩個基因中的任何一個發(fā)生突變在卵巢都會產(chǎn)生類似缺陷,也表明這Wnt4和follistatin屬于同一個級聯(lián)信號通路。在Wnt4或follistatin突變的卵巢表面都將出現(xiàn)精巢特異性的體腔血管,這種體腔血管是精巢早期發(fā)育的形態(tài)學(xué)標(biāo)志,而且將導(dǎo)致雌性生殖細(xì)胞的大量凋亡。卵巢皮質(zhì)中的非生生殖細(xì)胞產(chǎn)生WNT4和卵泡抑素(follistatin)可能是為維持雌性生殖細(xì)胞提供一個合適地體環(huán)境,這也正好能解釋為什么是位于卵巢皮質(zhì)部分的濾泡首先發(fā)育。真哺乳動物亞類出生后,不再受母體影響,此時雌激素便能影響卵巢的發(fā)育了。抑制雌激素合成或是去除雌激素受體,雖然卵巢照樣能發(fā)育成熟,但是性成熟后將會出現(xiàn)精巢組織:成熟濾泡中的顆粒日益增多,并轉(zhuǎn)化成Sertoli細(xì)胞,Sox9等Sertoli細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá),繼而出現(xiàn)細(xì)精管、Leydig細(xì)胞及其他精巢結(jié)構(gòu)。因此,在成熟卵巢中雌激素信號是抑制精巢通路出現(xiàn)及維持卵巢結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵因素。8.展望雖然我們對卵巢發(fā)育機制的了解才剛剛開始,但是許多令人信服的證據(jù),不得不讓我們重新思考傳統(tǒng)的卵巢發(fā)育觀點是否正確(卵巢發(fā)育只有在Sry誘導(dǎo)的精巢發(fā)育通路不存在或是失敗時才能啟動的被動過程)。而且已有充分的證據(jù)表明卵巢的早期發(fā)育是一個主動地過程,這個過程包括特定細(xì)胞的分化以及生殖細(xì)胞和非生殖細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳導(dǎo)。最為重要的事實是,在沒有Sry及其下游因子的XX個體中也

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