PEDF在腫瘤中的研究課件

PEDF在腫瘤中的研究進(jìn)展ResearchProgressofPEDFinTumorsPigmentepithelium－derivedfactor(PEDF)

Pigmentepithelium－derivedfactor(PEDF)isanendogenousnon－inhibitoryserineproteaseinhibitorwhichhascomplexactivitiessuchasneurotrophy，neuroprotectionanti－angiogenesis，anti－vasopermeabilityandpromotionofapoptosis．

RecentresearchesshowthatPEDFcanbeapotentialantitumoragentbycausingbothdirectandindirecttumorsuppression．Thearticlereviewedtheadvanceofresearchesonitsmolecularstructure，functions，anti－angiogenesisandantitumormechanisms．

一、概念色素上皮源性因子(PEDF)是一種內(nèi)源性的非抑制性絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、神經(jīng)保護(hù)、抗血管生成、抗血管滲漏和促進(jìn)凋亡等生物學(xué)活性。研究表明:PEDF可以直接或間接地抑制腫瘤，從而有望成為潛在的抗腫瘤策略?，F(xiàn)就其分子結(jié)構(gòu)，生理功能，抗新生血管及抗腫瘤等機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。二、PEDF的分子結(jié)構(gòu)1、PEDF是絲氨酸蛋白酶抑制因子超基因家族(serpin)的一員，具有高度保守的序列。2、PEDF基因全長(zhǎng)約16kb，定位于染色體17p13．1短臂末端。3、PEDF多肽鏈由418個(gè)氨基酸殘基組成，分子量是46．3kD。4、PEDF蛋白亦有反應(yīng)中心環(huán)(reactivecenterloop，RCL)，其RCL暴露的空間比較大，使其能與調(diào)節(jié)蛋白快速結(jié)合。三、PEDF的生理功能1、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和神經(jīng)保護(hù)的作用2、抗腫瘤3、選擇性抗新生血管生成4、抗血管通透性四、PEDF與腫瘤（一）PEDF與腫瘤發(fā)生PEDF基因定位于染色體17p13．1，而迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的p53基因也位于染色體17p13.1上，這意味著PEDF可能也跟腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系。且在p53家族成員中，與其氨基酸序列和分子結(jié)構(gòu)高度同源的p63和p73能夠誘導(dǎo)PEDF的表達(dá)。在許多腫瘤中PEDF的表達(dá)水平都是下降的，它與腫瘤的發(fā)生有著相關(guān)性。（二）PEDF與腫瘤生長(zhǎng)腫瘤內(nèi)新生血管的形成在腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮非常重要的作用，當(dāng)腫瘤組織生長(zhǎng)超過(guò)2mm時(shí)就會(huì)有新生血管形成。在正常狀態(tài)下，人體內(nèi)的脈管系統(tǒng)是處在血管生長(zhǎng)因子和抑制因子的相互作用下處于平衡狀態(tài)的，病理狀態(tài)下，尤其是發(fā)生惡性腫瘤時(shí)，這種平衡向血管生成的方向發(fā)展。（三）PEDF誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化成熟腫瘤細(xì)胞的分化程度常常是腫瘤分級(jí)指標(biāo)，重要的預(yù)后標(biāo)志，我們常常觀察到低水平的PEDF與臨床差的預(yù)后和轉(zhuǎn)移的發(fā)生有一定的相關(guān)性，這就預(yù)示著PEDF與腫瘤細(xì)胞的分化有一定關(guān)系。PEDF可以誘導(dǎo)惡性腫瘤組織向其相應(yīng)的成熟組織分化，表現(xiàn)為異型性減少及表達(dá)相應(yīng)成熟組織的免疫學(xué)標(biāo)記等。Filleur等發(fā)現(xiàn)PEDF的34部分肽段能在體外實(shí)驗(yàn)中減少前列腺腫瘤細(xì)胞的的增殖。如前所述，PEDF的抗血管生成活性是通過(guò)Fas/FasL通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的，Takenaka等發(fā)現(xiàn)事先在體外黑素瘤(G361)細(xì)胞系中加入FasL抗體，而PEDF同樣能導(dǎo)致顯著的細(xì)胞調(diào)亡。更有趣的是這種直接誘導(dǎo)調(diào)亡功能可能歸功于PEDF蛋白質(zhì)上一個(gè)特殊抗原表位。抑制腫瘤轉(zhuǎn)移PEDF的抑制轉(zhuǎn)移作用不僅是通過(guò)打破給腫瘤細(xì)胞提供逃逸線路的血管網(wǎng)絡(luò)，而且還直接抑制腫瘤細(xì)胞本身的移行與侵襲能力。五、PEDF受體PEDF在神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致兩種相反的效應(yīng)的機(jī)制目前還不清楚，主要有三個(gè)方面的解釋。1、其中c－FLIP作為一個(gè)關(guān)鍵性開(kāi)關(guān)，在上皮細(xì)胞中，PEDF是抑制c－FLIP的轉(zhuǎn)錄，而在神經(jīng)細(xì)胞中是通過(guò)NF－κB激活c－FLIP轉(zhuǎn)錄的。2、另外一個(gè)解釋機(jī)制就是NF－κBp50/p50同二聚體和異二聚體的水平，他們可以激活不同的靶基因。PEDF受體3、第三個(gè)解釋可能的機(jī)制就是不同細(xì)胞對(duì)PEDF反應(yīng)不同，表達(dá)不同的PEDF受體，導(dǎo)致不同的信號(hào)通路。人們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)了PEDF有兩個(gè)肽段34個(gè)氨基酸(Asp24Asn57)和44個(gè)氨基酸(Val58Thr101):其營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和修復(fù)血管功能定位于44個(gè)氨基酸(Val58ThrI101)，這種作用是通過(guò)一個(gè)80kDa的PEDF(PEDF－RN)受體完成的，在小腦和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞中均有證實(shí);而其另一個(gè)肽段［34個(gè)氨基酸(Asp24Asn57)］則是通過(guò)定位于內(nèi)皮細(xì)胞的特殊PEDF受體(PEDF－RA)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，阻止內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移和抑制角膜新生血管形成。在實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)34個(gè)氨基酸(Asp24Asn57)肽段的過(guò)表達(dá)可以明顯減少腫瘤微血管密度和增加瘤細(xì)胞調(diào)亡，而44個(gè)氨基酸(Val58Thr101)則可以誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌功能而缺乏抗血管形成作用。也許正是由于PEDF－RA和PEDF－RN兩個(gè)受體在內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的不同表達(dá)導(dǎo)致了PEDF的不同功能。六、PEDF的治療展望PEDF是一個(gè)生理性、內(nèi)源性、可溶性細(xì)胞因子，組織相容性好，因此可以通過(guò)局部直接注射達(dá)到治療的目的;全身應(yīng)用PEDF也能夠顯著抑制病變的發(fā)展，其全身用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他作用類似的細(xì)胞因子，通過(guò)腺病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒等基因載體，還可以將PEDF轉(zhuǎn)入靶細(xì)