新冠疫苗產業(yè)分析：從應接盡接到理想免疫

新冠疫苗產業(yè)分析：從應接盡接到理想免疫一、新冠疫苗的挑戰(zhàn)免疫逃逸與免疫時長是新冠疫苗面臨的兩大挑戰(zhàn)：1）

全球目前共有

4

類

VOC，三期臨床數(shù)據顯示對疫苗的沖擊

Beta株>Gamma株/Delta株>Alpha株，其中

Delta株因傳染性強（病毒載量高、排毒時間久、突破病例病毒載

量相近）與免疫逃逸已成為全球流行毒株；2）

康復者血清與疫苗接種者血清的中和抗體在前八個月以半衰期約

90

天的速度衰減，其

中老年人衰減更加嚴重，研究顯示

mRNA疫苗保護效力隨時間有下降趨勢。新冠病毒：從大流行轉為局部流行高福院士在《Editorial:

COVID-19:

AYearLongandBeyond?》中表示

2021

年面臨的諸多

不確定性包括新冠病毒的全球大流行可能轉為長期流行或局部流行。近九成科學家認為新冠病毒會從大流行轉為局部流行，免疫逃逸與免疫時長是主要原因?；趯?/p>

HCoV百年流行史的觀察（冠狀病毒在嬰幼兒/老年人中易于引發(fā)季節(jié)性感染、平均

1~3

年再感染、感染通常為輕癥或無癥狀但對于老年人可能致命），Moderna公司認為新冠疫情分為三大階段，且在不同階段疫苗研發(fā)方向略有差別：1）

2020

年全球大流行，疫苗研發(fā)集中于野生毒株；2）

2021~2022

年變異株大流行，疫苗研發(fā)集中于削弱效力的變異毒株；3）

2023

年后局部/季節(jié)流行，疫苗研發(fā)集中于多價并保護高危人群（嬰幼兒/老年人）。新冠疫苗：中和抗體與保護效力的關聯(lián)性基于已上市疫苗的早期臨床數(shù)據與三期保護效力，可以觀察到：1）

疫苗接種者的中和抗體相對于康復者血清的倍數(shù)越高，三期保護效力越高；2）

康復者血清倍數(shù)越低，疫苗保護效力下降得更快，提示三期數(shù)據越差、保護時長越短、

應對變異毒株越差。挑戰(zhàn)之一：變異毒株目前

VOC（重點關切毒株）共有

4

類，其中

Alpha株傳播性強但對疫苗沖擊較小，Beta株、Gamma株、Delta株均體現(xiàn)出高傳播性與疫苗逃逸。Delta株不同于其他毒株（病毒

載量高、病程短、突破感染病例傳染性強、疾病更嚴重），已成為全球流行毒株。早期臨床數(shù)據顯示對疫苗的沖擊：Beta株>Gamma株≈Delta株>Alpha株。1）

疫苗接種者血清對變異毒株的中和抗體水平可作為參考；2）

相對原始毒株，中和抗體越低（下降倍數(shù)越大）、疫苗潛在的保護效力越差；3）

mRNA-1273

對一系列毒株測試結果顯示，Alpha株中和能力幾乎不變（提示疫苗保護

效力不變），Beta株、Gamma株、Delta株中和能力分別下降

7~8

倍、3

倍、2

倍；4）

中國疫苗對變異株的中和數(shù)據與

Moderna類似。三期臨床數(shù)據顯示對疫苗的沖擊：Beta株>Gamma株/Delta株>Alpha株。1）

多國

RCT試驗顯示疫苗對

Alpha株保護效力基本持平，對疫苗威脅不大；2）

Beta株對疫苗的挑戰(zhàn)較大，保護效力從

75~95%下降至

50~70%甚至更低；3）

Gamma株數(shù)據較少，但

Janssen數(shù)據顯示好于

Beta株；4）

Delta株數(shù)據尚不確定，RCT數(shù)據顯示疫苗保護效力依然較高，但真實世界存在顯著的

突破性感染。Delta株：傳染性與毒力增強，疫苗保護效力下降但仍有效Delta株：傳染性與毒力顯著增強。1）

高病毒載量（viralload）：CT值越低表示體內病毒載量越高，Delta株突破感染病例的

CT值（n=47，中值

16.5）低于非

Delta株突破感染病例（n=2，中值

19）。2）

長排毒時間（durationofshedding）：在

CT值≤30

的持續(xù)時長上，Delta株中位數(shù)

18

天

vs原始毒株

13

天。3）

突破感染病例與未接種疫苗者的病毒載量相似：馬薩諸塞州數(shù)據顯示疫苗接種者的病毒

載量（n=80，CT中值

21.9）與未接種者（n=65，CT中值

21.5）相近。4）

致病嚴重：加拿大數(shù)據顯示

Delta株的癥狀顯著嚴重，住院、ICU、死亡的

aOR分別

為

2.20、3.87、2.37。Delta株：疫苗保護效力下降但仍然有效。相對于原始毒株，BNT162b2

兩針免疫對

Delta株的有癥狀保護效力從

93%下降至

83%~87%。Delta株：接種疫苗顯著減輕癥狀、縮短病程。1）

新加坡國家傳染病研究中心開展接種

mRNA疫苗對于預防

Delta突變株的真實世界突

破性感染隊列研究；2）

減輕癥狀：無癥狀感染接種者

28%顯著高于未接種者

9%，發(fā)展至肺炎接種者

22%顯

著低于未接種者

53%，發(fā)展至吸氧接種者

3%顯著低于未接種者

21%；3）

縮短病程：CT值升至

30

以上，接種者

8~9

天顯著低于未接種者

14~15

天。挑戰(zhàn)之二：保護時長中和抗體在第一年隨時間顯著衰減，老年人衰減嚴重。1）

康復者血清中和抗體在

6~8

個月顯著衰減，半衰期約

90

天，隨后相對平穩(wěn)。2）

疫苗接種者血清中和抗體在成年人群

8

個月衰減至

17%（半衰期約

90

天），老年人衰

減嚴重、8

個月衰減至

8%（半衰期約

60

天），后續(xù)尚無跟蹤數(shù)據。合理推測：隨著時間推移，疫苗保護效力降低，初始效果越差的疫苗保護效力下降得越快。Pfizer-BioNTech疫苗保護效力隨時間有下降趨勢。1）

四期臨床研究顯示，BNT162b2的保護效力從前

2個月的

96%下降至

4~6個月的

84%；2）

以色列衛(wèi)生部數(shù)據顯示，BNT162b2

的保護效力從

2~3

個月的

79%下降至

5~6

個月的

16%，考慮到以色列感染多為

Delta毒株、該

RCT數(shù)據可視為對

Delta毒株的保護效

力，但該數(shù)據尚未發(fā)表至學術期刊、仍須觀察。二、解決路徑：加強免疫中國加強免疫勢在必行：1）

與海外廣泛接種的兩劑法

mRNA疫苗相比，中國廣泛接種的兩劑法滅活疫苗對重癥/死

亡的保護效力相近，但對有癥狀感染的保護效力稍低；2）

以色列、英國、德國等發(fā)達地區(qū)已明確對高危人群接種加強針；3）

變異毒株、抗體衰減、流感季等因素均可能加大防控難度；4）

中國的序貫免疫與加強免疫研究有序開展，我們認為

mRNA、病毒載體、重組亞單位、

滅活等技術路徑均有序貫免疫的潛力。序貫免疫：必要性與可行性中國已上市或應急使用

3

類疫苗（滅活、腺病毒載體、鋁佐劑蛋白），其體液免疫、細胞免疫、不良反應存在差異。不同疫苗優(yōu)勢互補，存在序貫免疫的必要性。原始抗原效應（originalantigenicsin，OAS）是指個體首次感染的病毒株會在免疫系統(tǒng)上

留下永久性痕跡，影響甚至支配后續(xù)感染的同類型病毒株的免疫反應，產生針對原始病毒

株的抗體在任何時候保持最高水平，而針對后續(xù)病毒株的免疫反應減弱的效應。序貫免疫存在先例。序貫治療廣泛應用于疾病治療，包括抗菌藥物、抗病毒藥物、抗腫瘤

藥物等。疫苗領域也存在序貫免疫的先例，如脊灰疫苗、埃博拉疫苗（不同病毒載體）等。海外的臨床探索異源加強：ChAdOx1+

BNT162b2病毒載體初免+mRNA加免：加免后中和抗體提升近

40

倍，變異毒株應對效果更佳1）

接種程序：一劑

ChAdOx1（基礎免疫），一劑

BNT162b2（加強免疫），間隔

8

周；2）

加強免疫：接種第一針疫苗約

5

周后，中和抗體中值

74（范圍

20~552，僅

12/35

人測

出），接種第二針疫苗

2

周后，中和抗體中值大幅提升至

2744（范圍

209~8985）；3）

變異毒株：序貫免疫者血清對

B1.1.7、B.1.351、B.1.617

等變異毒株（VZV假病毒）

的中和活性均優(yōu)于兩劑

mRNA疫苗。Com-COV試驗：病毒載體初免+mRNA加免呈現(xiàn)高中和抗體與強細胞反應。1）

接種程序：ChAdOx1

與

BNT162b2，間隔

4

周；2）

體液免疫：BNT/BNT與

ChAd/BNT相近，優(yōu)于

BNT/ChAd、優(yōu)于

ChAd/ChAd；3）

細胞免疫：ChAd/BNT最優(yōu)。同源加強：mRNA-1273、BNT162b2、ChAdOx1Moderna加強免疫：加強后中和抗體提升

3

倍，應對

beta/gamma顯著增強1）

接種程序：完成兩針

mRNA-1273，間隔

6~8

月加強免疫；2）

檢測方法：假病毒中和抗體；3）

基礎免疫后接種者血清從

1565

下降至

198，對

beta、gamma毒株中和能力降至

27、

30，其中近一半接種者血清檢測不到變異毒株的中和抗體；4）

加強免疫后接種者血清大幅提升至

4588（接近基礎免疫后

3

倍），應對變異毒株能力大

幅增強。5）

公司布局三條加強針路線：i）mRNA-1273（野生毒株）；ii）mRNA-1273.351（南非

beta變異株）；iii）mRNA-1273.211（野生毒株+beta變異株二價混合疫苗）Pfizer-BioNTech加強免疫：加強后中和抗體提升

2~4

倍，應對

beta/delta顯著增強1）

接種程序：完成兩針

BNT162b2，間隔

6

月以上加強免疫；2）

檢測方法：真病毒中和抗體；3）

原始毒株：完成兩針接種后中和抗體持續(xù)下降，8

個月后

18~55

歲人群中和抗體下降約

6

倍、65~85

歲人群下降約

13

倍，以基礎免疫后

1

周作為基數(shù)，加強免疫

1

周后增長

2.4~3.5

倍、1

個月后增長

3.8~4.3

倍；4）

基礎免疫后接種者針對

Beta變異株中和抗體下降

3.3~3.7

倍、針對

Delta變異株中和

抗體下降

1.3~1.6

倍，加強免疫后產生均更強保護力。ChAdOx1

疫苗加強免疫：加強顯著增強抗體水平1）

接種程序：第一劑平均間隔

44

周接種第二劑，再間隔

8~16

周接種第三劑2）

檢測方法：tIgGELISA3）

加強免疫后

S蛋白抗體水平提高

6

倍4）

變異毒株：接種第三劑疫苗后疫苗者血清對

Alpha、Beta、Delta突變株中和活性增強中國的臨床探索異源加強：滅活/rAd5/rRBD小鼠試驗：rAd、rRBD、mRNA具備序貫免疫的潛力1）

體液免疫：序貫接種

rAd、rRBD、mRNA產生更高水平的抗體。2）

細胞免疫：rAd、mRNA相對更強。滅活初免+腺病毒載體加免：Ad5

載體加強效果優(yōu)于滅活1）

接種程序：一劑或兩劑滅活疫苗（基礎免疫），一劑

rAd5（加強免疫），間隔

4

周；2）

檢測方法：ElisaIgG抗體；3）

在兩針滅活疫苗的基礎上，序貫免疫一針

Ad5

載體疫苗的免疫反應優(yōu)于加強免疫一針

滅活；4）

在一針滅活疫苗的基礎上，序貫免疫一針

Ad5

載體疫苗的免疫反應優(yōu)于兩針滅活；5）

序貫免疫后

14

天可見抗體水平可達高峰。腺病毒載體初免+重組亞單位加免：間隔

8

周更優(yōu)，亞單位加強與腺病毒加強效果相當1）

接種程序：一劑

Ad5

載體疫（基礎免疫），一劑亞單位疫苗（加強免疫），間隔

4/8

周；2）

檢測方法：真病毒中和抗體；3）

不良反應：加強免疫后的不良反應發(fā)生率低于首針疫苗免疫；4）

中和抗體應答

D0/D56

免疫程序優(yōu)于

D0/D28

免疫程序；5）

在一針

Ad5

載體疫苗的基礎上，加強一針亞單位疫苗，14

天后可觀察到中和抗體水平

高峰；6）

一針

Ad5

載體疫苗+一針亞單位疫苗，與

D0/D56

兩針

Ad5

載體疫苗中和抗體水平相當。同源加強：Ad5、滅活康希諾加強免疫：1

劑注射+1

劑吸入顯示高水平的體液與細胞免疫1）

接種程序：基礎免疫（1

劑注射）間隔

28

天加強免疫（1

劑吸入）；2）

檢測方法：真病毒中和抗體；3）

以吸入劑間隔

28

天加強免疫，中和抗體相較于基礎免疫增長

4

倍。科興生物加強免疫：間隔

6

個月加強中和抗體增長

3~6

倍1）

接種程序：完成兩針克爾來福（間隔

2

周或

4

周），間隔

1

個月或者

6

個月加強免疫；2）

檢測方法：真病毒中和抗體；3）

中和抗體衰減顯著：完成基礎免疫

180

天后中和抗體從

26~49

下降至

4~7；4）

加強免疫間隔

6

個月顯著優(yōu)于

1

個月：間隔

1

個月加強免疫中和抗體基本持平，間隔

6

個月加強免疫中和抗體相較于基礎免疫增長

3~6

倍。新劑型研發(fā)粘膜免疫存在多種路徑。多種病原體可通過粘膜感染人體，如定植于上皮表面的霍亂弧菌、

大腸桿菌，如感染上皮的輪狀病毒、流感病毒，如局部感染固有層的志賀氏菌、鼠傷寒沙門氏菌，如感染腸道粘膜的

HIV、傷寒沙門氏菌。粘膜免疫路徑包括

1）粘膜漿細胞產生二

聚體

IgA，防止粘膜侵襲；2）粘膜

IgG通過局部有孔毛細血管擴散，中和抗原；3）細胞毒性

T淋巴細胞（CTL）或抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）殺死感染細胞。鼻噴流感疫苗的商業(yè)化表現(xiàn)相對平淡。1）

AstraZeneca旗下

MedImmune研發(fā)鼻噴流感減毒疫苗

FluMist于

2003

年在美國首次

被批準用于

5~49

歲人群，由于價格偏高、無法覆蓋老年人等原因商業(yè)化不成功，

2013~14

年流感季

FluMist顯示無法保護

H1N1

病毒、美國

ACIP取消對其推薦，此后通過更換毒株在

2018~19

年流感季重新進入美國

ACIP推薦名單，2020

年全球銷售額

約

3

億美金、低于注射用的裂解疫苗。2）

BernaBiotech（Unlisted）研發(fā)滅活鼻內流感疫苗于

1997

年在瑞士獲批，上市后發(fā)現(xiàn)

與罕見的貝爾麻痹（暫時性面癱）關聯(lián)，可能與其大腸桿菌不耐熱腸毒素佐劑、鼻腔與

大腦連接等因素相關，后于

2002

年停產。Altimmune鼻噴新冠疫苗：動物數(shù)據優(yōu)秀但人體一期免疫原性較弱，已終止。1）

Altimmune開發(fā)基于

Ad5

載體的單劑鼻噴新冠疫苗

AdCOVID；2）

AdCOVID在臨床前展現(xiàn)優(yōu)異結果，包括高水平的血液中和抗體與粘膜

IgA抗體、肺部

與脾部的細胞免疫、100%的攻毒保護等。3）

AdCOVID一期人體臨床數(shù)據顯示，各組免疫原性均低于預期，盡管部分接種者檢測到

中和抗體、但反應程度與占比顯著低于其他

EUA疫苗，Altimmune決定終止研發(fā)?？迪ＶZ霧化吸入

Ad5

新冠疫苗：兩劑霧化吸入與單劑注射相近，吸入劑序貫接種意義更大。1）

間隔

4

周兩劑吸入效果與單劑注射無顯著差異；2）

吸入劑第一劑不良反應顯著低于注射劑，但吸入劑第二劑不良反應與注射劑無顯著差異。全球非注射劑新冠疫苗已有

15

款進入臨床試驗，技術路徑主要為病毒載體，給藥途徑主要為鼻噴。中國企業(yè)主要是康希諾、萬泰生物。三、中國疫苗企業(yè)的機遇預計中國疫苗企業(yè)

2021~2022

年面臨廣闊市場機遇：1）

中國疫苗接種計劃

3Q21

集中于未成年人與老年人，隨著序貫研究結果出爐，預計

4Q21

前后啟動加強免疫，為

mRNA、病毒載體、重組亞單位、滅活等帶來

150~300

億元的

利潤空間；2）

全球疫苗供應高度不均衡，中印兩國以外中/低收入地區(qū)

38

億人口接種率偏低，中國疫

苗在國內供需均衡后，將依靠價格優(yōu)勢、運輸優(yōu)勢、安全性優(yōu)勢于

2H21

起深度參與全

球市場，假設市占率

25%則面臨

300~600

億元的利潤空間；3）

企業(yè)加速變異毒株疫苗研發(fā)，預計

4Q21

前后陸續(xù)進入臨床，有望參與中國的加強免疫與海外的出口市場。中國市場：政府推行加強免疫中國新冠疫苗接種計劃

3Q21

關注點在于未成年人與老人，4Q21

關注點將從“應接盡接”轉向“理想免疫”，隨著加強免疫試驗結果出爐，4Q21

前后中國或將開展大規(guī)模的加強免疫計劃，mRNA、病毒載體、重組亞單位、滅活等面臨

10

億劑次的市場。更新升級：研發(fā)變異毒株疫苗企業(yè)紛紛利用技術平臺布局

Beta、Gamma、Delta等變異毒株的研發(fā)，預計中國

4Q21

前后將陸續(xù)有變異毒株疫苗推入臨床。全球市場：以性價比供應全球全球疫苗供